Serotoniini 5-HT1A retseptori molekulaarsed mehhanismid paljastatud: samm uute antidepressantide suunas

Mount Sinai ülikooli Icahni meditsiinikooli teadlased on astunud olulise sammu järgmise põlvkonna antidepressantide ja antipsühhootikumide suunas, avastades ühe aju peamise retseptori, 5-HT1A serotoniini retseptori molekulaarsed mehhanismid.

Ajakirjas Science Advances avaldatud artiklis kirjeldas meeskond 5-HT1A retseptori struktuurilisi iseärasusi ja selle interaktsioone G-valgu signaaliülekande valkudega, mis määravad, milliseid rakusiseseid aktivatsiooniteid eelistatakse erinevate ravimitega seondumisel. See retseptor vastutab meeleolu, emotsioonide ja kognitiivsete protsesside reguleerimise eest ning on ka traditsiooniliste antidepressantide ja uute psühhedeeliliste ravimeetodite sihtmärgiks.

„5-HT1A retseptor on nagu juhtpaneel, mis reguleerib ajurakkude reaktsiooni serotoniinile, mis on peamine meeleolu neurotransmitter,“ selgitab uuringu juhtiv autor dr Daniel Wacker. „Meie tulemused näitavad täpselt, kuidas see juhtpaneel töötab: millised lülitid see sisse lülitatakse, kuidas see signaale häälestab ja kus on selle piirid. See võib aidata meil luua ravimeid, mis on sihipärasemad ja millel on vähem kõrvaltoimeid.“

Uuringu ainulaadsus seisneb selles, et meeskond on esmakordselt näidanud, et retseptor kipub vaikimisi aktiveerima teatud rakulisi signaaliülekandeteid olenemata ravimist. Samal ajal võivad erinevad ravimid nende radade aktiveerimist suurendada või nõrgendada. Näiteks antipsühhootikum asenapiin (Saphris) näitas selektiivset toimet kindlale rajale retseptori nõrga aktiivsuse tõttu.

Kasutades täiustatud tehnikaid, sealhulgas kõrglahutusega krüoelektronmikroskoopiat, visualiseerisid teadlased, kuidas retseptor seondub G-valkudega ja kuidas erinevad ravimid seda protsessi mõjutavad. Üks üllatavamaid avastusi oli fosfolipiidi roll – see on rakumembraanis olev rasvamolekul, mis toimib retseptori aktiivsust suunava „varjatud kaaspiloodina“. See on esimene kord, kui selline roll on selle retseptorite klassi jaoks kindlaks tehtud.

5-HT1A mehhanismi mõistmine võib selgitada, miks traditsiooniliste antidepressantide mõju avaldumine võtab nädalaid. See uus arusaam retseptorist avab võimaluse luua kiiremaid ja tõhusamaid ravimeid, mis võiksid olla kasulikud mitte ainult depressiooni, vaid ka psühhoosi ja kroonilise valu korral.

„Oleme alles teekonna alguses, kuid need tulemused annavad juba selge arusaama sellest, kuidas luua järgmise põlvkonna ravimeid, millel on kõrge spetsiifilisus ja vähem kõrvaltoimeid,“ lõpetab dr Wacker.

Edaspidi plaanib meeskond fosfolipiidide rolli edasi uurida, oma tulemusi keerukamates mudelites testida ja hakata nende molekulaarsete andmete põhjal uusi ravimeid välja töötama, sealhulgas paljulubavaid kandidaate psühhedeeliarühmast.