Gripp ja COVID-19 võivad kopsudes uinunud rinnavähirakke "äratada"

Ajakirjas Nature avaldatud artikkel seob nakkushaigused ja onkoloogia otsese niidiga: tavalised hingamisteede viirused – gripp ja SARS-CoV-2 – suudavad pärast edukat ravi aastaid kopsudes uinunud olekus dissemineerunud rinnavähirakke „äratada“. Hiiremudelite abil näitasid autorid, et vaid paar päeva pärast nakatumist kaotavad sellised rakud oma „uinunud“ fenotüübi, hakkavad jagunema ja kahe nädala jooksul tekivad metastaatilised kolded. Selle muutuse võti on põletikumediaator interleukiin-6 (IL-6). Ühendkuningriigi biopanga ja Flatiron Healthi andmebaasi analüüs lisas inimese konteksti: vähist „ellujäänutel“, kellel oli COVID-19, oli peaaegu kaks korda suurem risk vähki surra ning rinnavähiga patsientidel oli suurem risk metastaaside hilisemaks avastamiseks kopsudes.

Mida nad täpselt tegid?

• Modelleerisime kopsudes rinnavähi „uinunud“ dissemineerunud rakke (DCC) MMTV-Her2 liinil: üksikud HER2⁺ rakud säilitavad aastaid „vaikse“ mesenhümaalse fenotüübi ja peaaegu ei jagune. Seejärel nakatasime hiiri A-gripiviiruse või hiirega kohandatud SARS-CoV-2 MA10-ga ja jälgisime nende rakkude saatust aja jooksul.
• „Ärkamist“ mõõdeti HER2⁺ rakkude arvu suurenemise, jagunemismarkeri Ki-67 ilmumise ja mesenhümaalsete tunnuste (vimentin) nihkumise abil epiteliaalsemate tunnuste (EpCAM) suunas.
• Kordasime katset Il6-väljalülitusega hiirtel, et testida IL-6 põhjuslikku rolli, ja analüüsisime kopsude immuunsüsteemi „tausta” – mida CD4⁺ ja CD8⁺ T-rakud pärast nakatumist teevad.
• „Inimestega seotud osas“ uuriti kahte andmebaasi: UK Biobank (erinevate vähivormide üleelanud) ja Flatiron Health (36 845 rinnavähiga patsienti), et mõista, kuidas COVID-19 ajalugu korreleerub surma ja kopsumetastaaside riskiga.

Peamised tulemused ja arvud

• Hiirtel: "ärkamine" päevadega. Pärast grippi ja SARS-CoV-2 suureneb HER2⁺ rakkude arv kopsudes järk-järgult 3. ja 9. päevaks ning tugevalt 28. päevaks; Ki-67⁺ (jagunevate) rakkude osakaal suureneb; fenotüüp nihkub "vaiksest" mesenhümaalse rakkude proliferatiivseks. Kõik need üleminekud sõltuvad IL-6-st: Il6-KO hiirtel "tõusu" peaaegu ei toimu, kuigi viirus ise paljuneb kopsudes sarnasel määral.
• Immuunsüsteemi „arhitektuur” on meie vastu. Viirusjärgsel perioodil toetavad CD4⁺ T-rakud paradoksaalsel kombel metastaaside koormust, pärssides CD8⁺ rakkude aktivatsiooni ja tsütotoksilisust; DCC-d ise segavad samuti T-rakkude täielikku aktivatsiooni kopsude mikrokeskkonnas.
• Inimestel: riskisignaal pärast COVID-19. Ühendkuningriigi biopangas seostati kauges minevikus (≥5 aastat enne pandeemiat) diagnoositud vähihaigetel positiivset SARS-CoV-2 PCR-i suurenenud suremusega:
  - kõikidest põhjustest: OR 4,50 (95% CI 3,49–5,81);
  - mitte-COVID-i suremus: OR 2,56 (1,86–3,51);
  - vähi suremus: OR 1,85 (1,14–3,02).
  Mõju oli maksimaalne esimestel kuudel pärast nakatumist (lühikese vaatlusperioodi jooksul hüppas vähi suremuse OR 8,24-ni), seejärel nõrgenes oluliselt. Flatiron Healthi uuringus seostati rinnavähiga naiste seas COVID-19 anamneesi suurenenud riskiga hilisemaks kopsumetastaaside diagnoosimiseks: HR 1,44 (1,01–2,05).

Miks see oluline on?

• Uus retsidiivi mehhanism. Töö näitab, et viirustest tingitud „normaalne” kopsupõletik võib olla just see päästiku, mis lülitab üksikute kasvajarakkude puhkeoleku programmi välja ja seob need kasvuks vabaks. See selgitab osaliselt pandeemia esimeste aastate liigset vähi suremust, mis ei piirdu ainult sõeluuringute ja ravi viivitustega.
• Täpne sihtmärk ja ajaaken. IL-6/STAT3 signaaliülekanne näib olevat kriitilise tähtsusega just nakatumise järgses varajases faasis, mis viitab sellele, et potentsiaalsed ennetavad sekkumised peaksid olema ajatundlikud ja sihipärased.

Mida see praktikas tähendada võib

• Vähist paranenute jaoks
  • Hingamisteede infektsioonide ennetamine (gripi ja COVID-19 vastane vaktsineerimine vastavalt soovitustele, hooajaline ettevaatus, õigeaegne ravi) omandab täiendava tähenduse – see ei kaitse mitte ainult raske haiguse kulgu eest, vaid ka vähiriski võimalik vähenemine haigusjärgsetel kuudel.
  • Varasema nakkuse korral on lühikese „nakatumisjärgse“ akna jooksul mõistlik onkovalvsust suurendada (näiteks ärge lükake edasi järelkontrolle/uuringuid, kui need on plaani järgi juba näidustatud).
• Arstidele ja tervishoiusüsteemidele:
  • On põhjust kaaluda riskide stratifitseerimist vähihaigetel, kellel on hiljuti olnud viirusinfektsioon, ning testida kliinilistes uuringutes sihipärast põletikuvastast profülaktikat (sh IL-6 blokaadiga), võttes arvesse riske ja vastunäidustusi.
  • Oluline on mitte üldistada tulemusi kõigile ja kõigele: me räägime riskirühmadest ja selgest ajavahemikust, mitte kroonilisest põletiku pärssimisest.

Kuidas see varasemate andmetega võrreldes on?

Varem on väidetud, et põletik on metastaaside „tõuge“; pandeemia on pakkunud sellele hüpoteesile ainulaadse „loomuliku“ testi. Uus artikkel seob põhjusliku hiirekatse reaalsete kohortidega ja osutab IL-6-le kui kesksele sõlmele. Looduse enda populaarne ümberjutustus ja erialameedia rõhutavad sama seost mehhanismi ja epidemioloogia vahel.

Piirangud

• Hiiremudelid ei ole inimestega samaväärsed: viiruse annuseid, ajastust ja mõju ulatust ei saa otseselt üle kanda.
• UK Biobank ja Flatiron on vaatluslikud: esinevad võimalikud segavad jääfaktorid (arvestamata infektsioonid „negatiivsete” tulemuste korral, erinevused ravi kättesaadavuses, testimises, vaktsineerimises).
• Tähelepanu keskmes on rinnavähk ja kopsumetastaasid; teised kasvajad/organid vajavad eraldi testimist. Signaalide järjepidevus suurendab aga üldise mudeli usaldusväärsust.

Mis edasi saab?

• Ajatundlike strateegiate kliinilised uuringud hingamisteede infektsioonidest paranenud vähihaigetel: IL-6 blokaatoritest kuni „täiustatud jälgimise“ protokollideni esimestel kuudel.
• Ärkamise biomarkerite (IL-6, DCC transkriptsioonilised signatuurid, kopsude immuunprofiilid) täpsustamine ja riskiakende kaardistamine aja järgi pärast nakatumist.
• Testimine, kas mehhanism laieneb ka teistele kasvajatele ja teistele kopsupõletiku vallandajatele.

Allikas: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. jt. Hingamisteede viirusnakkused äratavad kopsudes metastaatilisi rinnavähirakke. Nature (2025). (Veebis 30. juulil 2025). Peamised mehhanistlikud ja epidemioloogilised leiud, sh IL-6 roll, UK Biobank ja Flatiron Healthi riskihinnangud, on esitatud originaalartiklis ja neid käsitletakse lähemalt Nature'i juhtkirjas .https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0