Mõru maitse retseptorid (TAS2R): uued sihtmärgid astma, enneaegse sünnituse ja vähi raviks

Mõru maitse retseptorid ei ole ainult keelel ja „oi, ei maitse“. Selgub, et need sensorid (TAS2R perekond) asuvad kogu kehas – alates sooltest ja hingamisteedest kuni veresoonte silelihasteni – ning osalevad immuunvastuste, ainevahetuse ja isegi rakkude jagunemise regulatsioonis. Seetõttu peetakse neid tänapäeval tõsiselt uuteks sihtmärkideks neurodegeneratiivsete haiguste, astma, onkoloogia ja muu ravis. See on ajakirjas Theranostics avaldatud ulatusliku ülevaate järeldus.

Miks see oluline on?

Sama molekulaarne „ohuandur“ on sisse põimitud peamistesse barjääriorganitesse. See tähendab, et seda saab farmakoloogiliselt manipuleerida – nii otseste TAS2R agonistide kui ka nende retseptorite sihtimiseks mõeldud „nutikate“ ravimikandjate abil. See lähenemisviis avab samaaegselt uusi põletikuvastaseid, bronhodilataatoreid, tokolüütilisi ja kasvajavastaseid strateegiaid – millel on võimalus olla sihipärane ja madala süsteemse toksilisusega.

Mis need retseptorid on ja kust neid otsida?

TAS2R on GPCR-klassi retseptorid (seitse transmembraanset heeliksi); inimestel on kirjeldatud umbes 25 selle perekonna geeni. Mõned neist on "polügaamsed" ja tunnevad ära kümneid kibedaid molekule, teised on väga selektiivsed. Ja mis kõige tähtsam, neid ekspresseeritakse maitsepungadest palju kaugemal: sooleepiteelis, hingamisteedes, igemetes jne.

Limaskestad sisaldavad spetsiaalseid kemosensitiivseid rakke (SCC-sid) ja „tutt-rakke“, mis kannavad maitsesignaalvalke: nad tunnevad ära allergeene ja mikroobe, vallandavad kaasasündinud immuunvastuse ning aitavad reguleerida mikrobioomi ja II tüüpi immuunvastust soolestikus. Lihtsamalt öeldes on need keha barjääridesse kinnistunud „mustuse ja ohu“ andurid.

Mis oli juba teada?

• Hingamisteedes põhjustab TAS2R aktivatsioon silelihastel kiiret Ca²⁺ signaaliülekannet, K⁺ kanalite avanemist ja bronhide lõdvestumist ning ripsepiteelil suurenenud ripsmekliirensit ja antimikroobset toimet.
• Soole ja hingamisteede limaskestas vallandavad maitsesignaale kasutavad tuttrakud/kemosensoorsed rakud kaasasündinud immuunvastuse ja reguleerivad interaktsioone mikrobiootaga.
• Emaka silelihastes blokeerib üksikute TAS2R-ide aktiveerimine Ca²⁺ sisenemise ja pärsib kokkutõmbeid.
• Mitmete kasvajate puhul on teatud TAS2R-ide kõrge ekspressioon seotud parema ellujäämisega ning nende stimuleerimine raku-/loommudelites käivitab apoptoosi ja vähendab migratsiooni, invasiooni, tüvirakulist arengut (CSC tunnused) ja ravimiresistentsust.
• Polümorfismid (nt TAS2R38) on seotud ülemiste hingamisteede kaasasündinud immuunsuse ja infektsioonidele vastuvõtlikkuse varieeruvusega, mis viitab isikupärastusele.

Mis jäi selgusetuks?

Pilt oli endiselt killustatud: erinevad TAS2R alatüübid, erinevad koed ja mudelid näitasid heterogeenset mõju. Vaja oli ülevaadet, mis:

1. seob mehhanisme (ühised signaalikaskaadid, ristside MAPK/ERK-ga, Akt, mitokondriaalsed apoptootilised rajad, NO/cGMP),
2. võrrelda koespetsiifilisi funktsioone (bronhospasm, tokolüüs, immunomodulatsioon, barjääriefektid),
3. koondab ühte kohta prekliinilised terapeutilised valdkonnad (astma/KOK, enneaegne sünnitus, onkoloogia, neurodegeneratsioon) ja sihipärased manustamistehnoloogiad (TAS2R alatüüpide nano-sihtimine).

Miks kliinik seda vajab: mitu suunda

Neurodegeneratsioon. Kesknärvisüsteemis soodustavad krooniline põletik ja oksüdatiivne stress neuronite surma Alzheimeri ja Parkinsoni tõve korral. Ülevaade viitab sellele, et TAS2R aktivatsioon võib neid signaaliülekandeteid häirida; kaalutakse ka strateegiaid ravimite sihipäraseks manustamiseks "TAS2R kaudu". See on alles uurimiskava, kuid see on hoogu kogumas.

Enneaegne sünnitus. Väga ebatavaline nähtus: kibedate retseptorite aktiveerimine müomeetriumis (emakalihases) lõdvestab järsult juba kokkutõmbunud emakat, blokeerides kaltsiumisignaale – hiirtega tehtud katsetes oli efekt tugevam kui praegustel tokolüütikumidel. Idee on luua uus ravimite klass enneaegse sünnituse ennetamiseks, mis on suunatud TAS2R-ile.

Onkoloogia.

• Pea- ja kaelapiirkonna lamerakk-kartsinoomi korral suurendavad TAS2R kaudu toimivad kibeda valgu agonistid rakusisest kaltsiumi, mis viib mitokondriaalse depolarisatsiooni, kaspaasi aktivatsiooni ja apoptoosini. Kõrgem TAS2R ekspressioon korreleerus parema elulemusega – see on potentsiaalne prognostiline marker ja terapeutiline sihtmärk.
• Pankrease adenokartsinoomi korral „magustab TAS2R10 keemiaravi tablette“: kofeiin (selle ligand) suurendas rakkude tundlikkust gemtsitabiini ja 5-FU suhtes; mehaaniliselt Akt fosforüülimise ja ABCG2 ravimiresistentsuspumba ekspressiooni pärssimise kaudu. Samuti on olemas sihipärase manustamise prototüüp: liposoom, mis on täpsemalt suunatud TAS2R9-le, akumuleerub kasvajas ja inhibeerib selle kasvu hiirtel.
• Neuroblastoomi korral vähendas TAS2R8/10 üleekspressioon tüviraku struktuuri (CSC tunnused), migratsiooni ja invasiooni ning HIF-1α ja selle metastaatiliste sihtmärkide vähenemist.
• Ägeda müeloidleukeemia korral pärssis TAS2R aktivatsioon proliferatsiooni (G0/G1 peatus), lülitas sisse kaspaasid ja vähendas migratsiooni – need on täiendavad vihjed ravimistrateegiate väljatöötamiseks.
• Rinnavähi korral pärssis TAS2R4/14 stimulatsioon migratsiooni ja proliferatsiooni MAPK/ERK ja G-valgu kaskaadide kaudu, mis on madala toksilisusega sihtmärgid.

Miks see paljulubav on?

Idee on lihtne: kuna TAS2R-id „oskavad“, kuidas reguleerida põletikku, ainevahetust, silelihaste toonust ja rakkude ellujäämisprogramme, saab neid kontrollida kibedate ligandide või ravimikandjate abil, mis on suunatud spetsiifilistele retseptori alatüüpidele. See avab tee põletikuvastastele/bronhodilatatoorsetele strateegiatele, kasvajavastastele strateegiatele ja sihipärasele manustamisele.

Ettevaatlik optimism

Enamik andmeid pärineb rakulistest ja prekliinilistest mudelitest; kliinilisi uuringuid on veel vähe. Kuid TAS2R-i "asukoha" ja funktsioonide ulatus muudab selle haruldaseks näiteks sensoorsest süsteemist, millest võiks saada täieõiguslik farmakoloogiline tööriist, alates sünnitusabist kuni onkoloogiani. Seda tasub jälgida.