Nina annab märku enne mälu: lõhnakaotus Alzheimeri tõve korral algab norepinefriini kiudude lagunemisest

Lõhnataju on üks tundlikumaid Alzheimeri tõve alguse näitajaid. Uus artikkel ajakirjas Nature Communications näitab, et varajase lõhnataju kadumise võti ei peitu mitte ajukoores ega amüloidnaastudes, vaid haistmissüsteemi "sissepääsus": amüloidpatoloogiaga hiired kaotavad osa norepinefriini aksonitest haistmissibula locus coeruleus'est (LC) juba ammu enne naastude ilmumist ja just see häirib lõhnade tajumist. Mehhanism on ebameeldivalt lihtne: mikroglia tunneb ära nendel aksonitel "kõrvaldamismärgi" ja fagotsüteerib neid. Selle "söömise" geneetiline nõrgenemine säilitab aksonid – ja lõhnataju. Prodromaalse staadiumiga inimestel leiavad autorid sarnase pildi mikroglia PET-biomarkeri ja surmajärgse histoloogia põhjal.

Taust

Varajane lõhnakaotus on üks järjekindlamaid neurodegeneratsiooni eelkäijaid. See on hästi teada Parkinsoni tõvest, kuid Alzheimeri tõve (AT) korral ilmneb hüposmia sageli enne märgatavaid mälukaotusi. Seni on selgituste peamine fookus olnud "kortikaalsel amüloidil": arvati, et lõhna halvenemine on Aβ/tau akumuleerumise ja ajukoore talitlushäirete kõrvalmõju. Lõhnasüsteem ei pärine aga mitte ajukoorest, vaid lõhnasibulast (OB) ja selle tööd reguleerivad tõusvad moduleerivad süsteemid, peamiselt noradrenergiline projektsioon locus coeruleus'est (LC).

LC on esimene Alzheimeri tõvega seotud aju "sõlm": surmajärgsete andmete ja neurokuvamise kohaselt on selle haavatavus registreeritud juba prodromaalsetes staadiumides. LC-st pärinev norepinefriin suurendab signaali-müra suhet ja "õppimise" plastilisust ajukoores; see tähendab, et LC sisendi kadumine võib otseselt rikkuda lõhnade kodeerimise juba enne kortikaalseid muutusi. Paralleelselt on sünapsis mikroglia, aju immuunrakud. Tavaliselt "kärpivad" nad sünapse ja eemaldavad kahjustatud võrguelemente, tundes ära membraanidel "jäätmekäitlusmärgid" (näiteks välise fosfatidüülseriini). Kroonilise stressi ja valgupuudulikkuse korral võib selline "sanitaarhooldus" muutuda liigseks fagotsütoosiks, jättes võrgustiku ilma töötavate juhtidest.

Kokkuvõttes moodustab see alternatiivse hüpoteesi Alzheimeri tõve varajase hüposmia kohta: mitte naastud iseenesest, vaid LC→OB raja selektiivne haavatavus koos mikrogliia aksonite „puhastumisega“. See idee on bioloogiliselt usaldusväärne, kuid kuni viimase ajani puudusid otsesed tõendid oluliste punktide kohta:

1. Kas lagunemine algab LC-aksonitest (mitte LC-neuronite endi surmast),
2. kas see juhtub sünnitusabis väga varakult ja lokaalselt,
3. Kas mikrogliia fagotsütoos mängib juhtivat rolli ja
4. kas inimese korrelaadid on nähtavad - haistmistestide, PET-mikrogliia markerite ja histoloogia põhjal.

Seega on käesoleva uuringu eesmärgid eraldada struktuurse ahela kadu LC „nõrgast aktivatsioonist“, eraldada amüloidi ja immuunsüsteemi kliirensi panused, näidata põhjuslikku seost fagotsütoosi geneetilise inhibeerimise abil ning korreleerida hiirte leide inimeste varajase Alzheimeri tõvega. Kui „nõrk lüli“ asub tõepoolest LC→OB rajal, avab see kolm praktilist suunda: prodroomvõrgustiku biomarkerid (lihtsad haistmistestid + sihipärane bulbaarne neurokuvamine), uued sekkumispunktid (mikroglia „söö-mind“ signaali äratundmise moduleerimine) ja paradigma muutus varajases diagnoosimises „kõikjal esinevalt amüloidist“ spetsiifiliste närvivõrkude haavatavuse suunas.

Mida nad täpselt leidsid?

• Varaseim hoop on haistmissibulas. App NL-GF mudelis ilmnevad esimesed LC-aksonite kadu märgid 1-2 kuu vahel ja 6 kuuks ulatub kiudude tiheduse kadu ~33%ni; hipokampuses ja ajukoores algab lagunemine hiljem (6-12 kuu pärast). Selles etapis LC-neuronite endi arv ei muutu - kannatavad aksonid.
• Mitte "kõik modaalsused üldiselt", vaid valikuliselt LC→OB. Haistmissibula kolinergilised ja serotonergilised projektsioonid ei hõrene algstaadiumis, mis viitab norepinefriinisüsteemi kahjustuse spetsiifilisusele.
• Käitumine kinnitab mehhanismi. Hiired on 3 kuu vanuselt peidetud toidu leidmisel vähem edukad ja vähem valmis uurima lõhna (vanill) – see on selles mudelis kirjeldatud varaseim käitumuslik ilming.
• Mitte basaalne NA, vaid "faasireaktsioon". Fluorestsentssensori GRAB_{NE} abil näidati, et haigete hiirte lõhn põhjustab pirnis erinevate lõhnaainete puhul norepinefriini vabanemise.
• Mikroglia "sööb" LC-aksoneid. Peamine päästik on fosfatidüülseriini väline kokkupuude aksonimembraanidega; mikroglia tunneb selle "märgise" ära ja fagotsüteerib kiude. Fagotsütoosi geneetiline vähendamine säilitab LC-aksonid ja osaliselt ka haistmismeele.

Oluline detail: LC-kiudude varajane kadu haistmissibulas ei ole samaaegselt seotud rakuvälise Aβ hulgaga. See nihutab fookuse "naastudelt" spetsiifilise võrgustiku haavatavusele ja immuunpuhastusele. Ja katse ülejäänud LC-aksonite mahtu kemogeneetiliselt "suurendada" ei taastanud käitumist – seega pole tegemist ainult nõrga aktivatsiooniga, vaid juhtmete struktuurilise kaoga.

Mis inimestes ilmnes

• Mikrogliia PET-signatuur haistmispiirkonnas. Prodromaalse Alzheimeri tõvega (SCD/MCI) patsientidel on haistmispirnis suurenenud TSPO-PET-signaal – sarnaselt varajases staadiumis haigestunud hiirtele. Hiire/inimese võrdluse põhjal otsustades peegeldab see mikrogliia suuremat tihedust, mitte ainult nende "aktiveerumist".
• Histoloogiline uuring kinnitab LC-kiudude kadu. Lõhnalambist võetud postmortem-proovides on varajase Alzheimeri tõvega patsientidel (Braak I-II) madalam NET+ (LC aksoni marker) tihedus kui tervetel eakaaslastel. Hilisemates staadiumides see enam ei vähene – varajane "haavatavuse aken" on juba sulgunud.
• Lõhnatestid "küpsevad" koos protsessiga. Prodroomis on nähtav kalduvus hüposmiale, mille diagnoos on ilmne - lõhna tuvastamise usaldusväärne halvenemine.

Miks see oluline on?

• Varajane diagnostika aken: Lihtsate haistmistestide kombineerimine sihipärase neurokuvamisega (nt haistmissibula TSPO-PET-uuringuga) võimaldab tuvastada võrgustikuspetsiifilisi muutusi enne kognitiivsete kaebuste tekkimist.
• Uus rakenduspunkt teraapias. Kui Alzheimeri tõve hüposmia vallandub mikrogliia LC-aksonite fagotsütoosist, siis sihtmärkideks on signaaliülekandeteed fosfatidüülseriini äratundmiseks ja aksonite "söömiseks". Selle protsessi peatamine varases staadiumis tähendab potentsiaalselt võrgu funktsiooni säilitamist.
• Paradigma muutus. Mitte kõik varajased sümptomid ei ole tingitud amüloidist: spetsiifiliste närvivõrkude (LC→OB) ja immuunsüsteemi „hügieeniliste“ protsesside haavatavus võib aja jooksul olla primaarsem.

Natuke füsioloogiat punktide ühendamiseks

• Koeruleus on eesaju peamine norepinefriini allikas; see reguleerib ärkvelolekut, tähelepanu, mälu ja sensoorset filtreerimist, sealhulgas haistmismeelt. Selle terviklikkus on kognitiivse languse varajane ennustaja.
• Haistmissibul on esimene lõhnade "võrdleja"; LC-st pärinev norepinefriin peenhäälestab selle tööd, sealhulgas lõhnade õppimist. Sisendi kadu → halvem signaali-müra suhe → hüposmia.
• Mikroglia on aju "immuunsed aednikud": tavaliselt kärbivad nad sünapse ja eemaldavad jääkaineid. Aga kui aksonile ilmub fosfatidüülseriin (tavaliselt membraani sees peidus), on see nagu "kõrvalda" silt – ja võrguharu kaob.

Mida see praktikas tähendab - tänapäeval

• Riskirühma kuuluvatel inimestel (perekonna ajalugu, kaebused "puuduvate lõhnade" kohta) ja kerge kognitiivse kahjustuse korral kaaluge haistmissõeluuringut – see on odav ja informatiivne.
• Uurimisprotokollid peaksid hõlmama haistmistesti ja haistmissibula TSPO-PET-i kui võrgu haavatavuse varajasi markereid.
• Varajases farmakoloogia staadiumis tuleb uurida mitte ainult amüloidi/tau valke, vaid ka LC↔mikroglia↔haistmissibula telge – fosfatidüülseriini äratundmisretseptoritest kuni fagotsütoosi regulaatoriteni.

Piirangud

• Hiir ≠ inimene. Mudelis on näidatud aluseks olevad mehhanismid; inimestel on toetavad tõendid (TSPO-PET, lahkamisjärgsed lõiked), kuid põhjuslikku ahelat tuleb kliinilistes uuringutes tõestada.
• Väikesed inimkohordid. TSPO-PET viidi läbi väikeses rühmas; bulbaarse signaali taseme ja haistmisdünaamika seos vajab veel selgitamist.
• Mikrogliia sihtimise raskus. Fagotsütoosi täielikult "välja lülitada" on võimatu – aju vajab seda. Küsimus on peenhäälestuses ja haiguse õiges faasis.

Kokkuvõte

Alzheimeri tõve korral võib "puuduv lõhn" olla otsene tagajärg mikrogliia poolt juhitavale LC-norepinefriini kiudude varajasele kadumisele haistmissibulas; see avab ukse biomarkerite võrgustikule ja varajasele sekkumisele enne olulise mälukaotuse tekkimist.

Allikas: Meyer C. jt. Varajane Locus Coeruleus'e noradrenergilise aksoni kadu põhjustab Alzheimeri tõve korral haistmishäireid. Nature Communications, 8. august 2025. Avatud juurdepääs. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8