Ravimitaoline inhibiitor näitab lubadust gripi ennetamisel

Tänapäeval sihivad saadaolevad gripiravimid viirust alles pärast seda, kui see on juba nakkuse tuvastanud, aga mis siis, kui ravim võiks nakatumist ennetada? Nüüd on Scrippsi instituudi ja Albert Einsteini meditsiinikolledži teadlased välja töötanud ravimitaolised molekulid, mis võivad seda teha, segades gripiinfektsiooni esimest etappi. p>

Need inhibiitorid blokeerivad viiruse sisenemist keha hingamisteede rakkudesse, sihikule spetsiaalselt hemaglutiniini, A-gripiviiruste pinnal oleva valgu. Need leiud, mis avaldati ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences, kujutavad endast olulist sammu edasi gripiinfektsiooni ärahoidva ravimi väljatöötamisel.

"Püüame sihtida gripiinfektsiooni kõige esimest etappi, sest parem oleks nakkust ennetada, kuid need molekulid võivad ka kasutada viiruse leviku pärssimiseks pärast nakatumist,“ ütleb uuringu juhtiv autor Ian Wilson, DPhil, Scrippsi instituudi struktuuribioloogia professor.

Inhibiitorid vajavad täiendavat optimeerimist ja testimist, enne kui neid saab inimestel hinnata viirusevastaste ravimitena, kuid teadlaste sõnul võivad need molekulid lõpuks aidata hooajalisi gripiinfektsioone ennetada ja ravida. Ja erinevalt vaktsiinidest ei pea inhibiitoreid tõenäoliselt igal aastal värskendama.

Teadlased tuvastasid varem väikese molekuli F0045(S), millel on piiratud võime seonduda H1N1 gripiviirustega ja neid inhibeerida.

"Alustasime suure läbilaskevõimega hemaglutiniini sidumistesti väljatöötamisega, mis võimaldas meil kiiresti skriinida suuri väikeste molekulide raamatukogusid ja leidsime selle protsessiga pliiühendi F0045(S), " ütleb uuringu juhtiv autor Dennis Wolan, PhD, vanemteadur. Ettevõte. Genentech ja endine Scrippsi Instituudi dotsent.

Selles uuringus püüdis meeskond optimeerida F0045(S) keemilist struktuuri, et luua molekule, millel on paremad ravimitaolised omadused ja spetsiifilisem võime viirusega seonduda. Alustuseks kasutas Volani labor SuFExi klõpsukeemiat, mille algatas kahekordne Nobeli preemia laureaat ja kaasautor C. Barry Sharpless, PhD, et luua suur raamatukogu kandidaate, millel oli F0045(S) algse struktuuri erinevaid modifikatsioone. Selle raamatukogu skaneerimisel tuvastasid teadlased kaks molekuli – 4(R) ja 6(R) –, millel on võrreldes F0045(S)-ga parem sidumisvõime.

Seejärel genereeris Wilsoni labor 4(R) ja 6(R) röntgenkristallstruktuurid, mis olid seotud gripi hemaglutiniini valguga, et tuvastada molekulide seondumiskohad, nende suurepärase sidumisvõime mehhanismid ja parandatavad valdkonnad.

„Näitasime, et need inhibiitorid seonduvad viiruse hemaglutiniini antigeeniga palju tihedamalt kui algne juhtmolekul,” ütleb Wilson. "Klikkikeemia abil laiendasime ühendite võimet suhelda gripiga, pannes need sihtima antigeeni pinnal täiendavaid taskuid."

Kui teadlased testisid 4(R) ja 6(R) rakukultuuris, et kinnitada nende viirusevastaseid omadusi ja ohutust, leidsid nad, et 6(R) oli mittetoksiline ja selle viirusevastane toime rakkudes paranes enam kui 200 korda. Poolt võrreldes F0045(S).

Lõpuks kasutasid teadlased sihipärast lähenemisviisi 6(R) edasiseks optimeerimiseks ja ühendi 7 väljatöötamiseks, mis näitas veelgi paremat viirusevastast toimet.

„See on seni välja töötatud kõige võimsam väikese molekuliga hemaglutiniini inhibiitor,” ütleb uuringu juhtiv autor Seiya Kitamura, kes töötas projekti kallal Scrippsi instituudi järeldoktorina ja on nüüd Albert Einsteini meditsiinikolledži dotsent..

Tulevastes uuringutes kavatseb meeskond ühendit 7 veelgi optimeerida ja testida inhibiitorit gripi loommudelites.

"Molekuli tõhususe osas on raske parandada, kuid on palju muid omadusi, mida tuleb arvesse võtta ja optimeerida, nagu farmakokineetika, metabolism ja lahustuvus vees," ütleb Kitamura.

Kuna selles uuringus välja töötatud inhibiitorid on suunatud ainult H1N1 gripitüvedele, töötavad teadlased ka teiste gripitüvede (nt H3N2 ja H5N1) jaoks sarnaste inhibiitorite väljatöötamise nimel.