Narkootikumitaoline inhibiitor näitab, et see on paljutõotav gripi ennetamisel

Praegu saadaolevad gripiravimid toimivad viiruse vastu alles pärast seda, kui see on juba nakkuse tekitanud, aga mis siis, kui ravim suudaks nakkust üldse ära hoida? Nüüd on Scrippsi Instituudi ja Albert Einsteini Meditsiinikolledži teadlased välja töötanud ravimilaadsed molekulid, mis suudavad just seda teha, sekkudes gripiinfektsiooni esimesse staadiumisse.

Need inhibiitorid blokeerivad viiruse sisenemise organismi hingamisteede rakkudesse, sihtides spetsiifiliselt hemaglutiniini, mis on A-tüüpi gripiviiruste pinnal olev valk. Ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences avaldatud tulemused kujutavad endast olulist sammu edasi ravimi väljatöötamisel, mis suudab ennetada gripiinfektsiooni.

„Püüame sihtida gripiviiruse esimest staadiumi, kuna parem oleks nakkust ennetada, kuid neid molekule saaks kasutada ka viiruse leviku pärssimiseks pärast nakatumist,“ ütleb uuringu juhtiv autor Ian Wilson, DPhil, Scrippsi Instituudi struktuuribioloogia professor.

Enne kui inhibiitoreid saab inimestel viirusevastaste ainetena hinnata, vajavad need edasist optimeerimist ja testimist, kuid teadlaste sõnul võivad molekulid lõpuks aidata ennetada ja ravida hooajalisi gripiinfektsioone. Ja erinevalt vaktsiinidest ei pea inhibiitoreid tõenäoliselt igal aastal uuendama.

Teadlased identifitseerisid varem väikese molekuli F0045(S), millel on piiratud võime seonduda H1N1 gripiviirustega ja neid pärssida.

„Alustasime suure läbilaskevõimega hemaglutiniini sidumise testi väljatöötamisega, mis võimaldas meil kiiresti skriinida väikeste molekulide suuri raamatukogusid ja leida selle protsessi abil pliiühendi F0045(S),“ ütles uuringu juhtiv autor Dennis Wolan, PhD, Genentechi vanemteadur ja Scrippsi Instituudi endine dotsent.

Selles uuringus püüdis meeskond optimeerida F0045(S) keemilist struktuuri, et luua molekule, millel on paremad ravimilaadsed omadused ja spetsiifilisem võime viirusega seonduda. Alustuseks kasutas Wolani labor kahekordse Nobeli laureaadi ja kaasautori, PhD K. Barry Sharplessi loodud „SuFEx click-keemiat“, et luua suur kandidaatide kogu, millel on erinevad variatsioonid algse F0045(S) struktuuri suhtes. Selle teeki skaneerides tuvastasid teadlased kaks molekuli – 4(R) ja 6(R) –, millel oli F0045(S)-ga võrreldes parem seondumisafiinsus.

Seejärel lõi Wilsoni labor 4(R) ja 6(R) röntgenkristallstruktuurid, mis olid seotud gripi hemaglutiniini valguga, et teha kindlaks molekulide seondumiskohad, nende parema seondumisvõime mehhanismid ja parendusvaldkonnad.

„Näitasime, et need inhibiitorid seonduvad viiruse hemaglutiniini antigeeniga palju tihedamalt kui algne juhtmolekul,“ ütleb Wilson. „Klõpskeemiat kasutades laiendasime ühendite võimet gripiviirusega suhelda, pannes need sihtima antigeeni pinnal olevaid täiendavaid taskuid.“

Kui teadlased testisid 4(R) ja 6(R) viirusevastaseid omadusi ja ohutust rakukultuuris, leidsid nad, et 6(R) oli mittetoksiline ja selle viirusevastane aktiivsus rakkudes oli võrreldes F0045(S)-ga enam kui 200 korda parem.

Lõpuks kasutasid teadlased sihipärast lähenemisviisi 6(R) edasiseks optimeerimiseks ja ühendi 7 väljatöötamiseks, millel oli veelgi parem viirusevastane toime.

„See on seni välja töötatud kõige tugevam väikemolekuliline hemaglutiniini inhibiitor,“ ütles uuringu juhtiv autor Seiya Kitamura, kes töötas projekti kallal Scrippsi Instituudis järeldoktorina ja on nüüd Albert Einsteini Meditsiinikolledži dotsent.

Edasistes uuringutes plaanib meeskond ühendit 7 veelgi optimeerida ja inhibiitorit gripi loommudelites testida.

„Tugevuse osas on molekuli keeruline parandada, kuid on palju muid omadusi, mida tuleb arvestada ja optimeerida, näiteks farmakokineetika, metabolism ja vees lahustuvus,“ ütleb Kitamura.

Kuna käesolevas uuringus välja töötatud inhibiitorid on suunatud ainult H1N1 gripiviiruse tüvedele, töötavad teadlased ka sarnaste inhibiitorite väljatöötamise nimel teiste gripiviiruse tüvede, näiteks H3N2 ja H5N1, jaoks.