Uued väljaanded
Teadlased avastasid uue immunosupressiivse mehhanismi ajuvähi puhul
Viimati vaadatud: 02.07.2025
Kõik iLive'i sisu vaadatakse meditsiiniliselt läbi või seda kontrollitakse, et tagada võimalikult suur faktiline täpsus.
Meil on ranged allhanke juhised ja link ainult mainekate meediakanalite, akadeemiliste teadusasutuste ja võimaluse korral meditsiiniliselt vastastikuste eksperthinnangutega. Pange tähele, et sulgudes ([1], [2] jne) olevad numbrid on nende uuringute linkideks.
Kui tunnete, et mõni meie sisu on ebatäpne, aegunud või muul viisil küsitav, valige see ja vajutage Ctrl + Enter.
Wistari Instituudi dotsent Filippo Veglia ja tema meeskond on avastanud peamise mehhanismi, mille abil glioblastoom – tõsine ja sageli surmaga lõppev ajukasvaja – pärsib immuunsüsteemi, nii et kasvaja saab kasvada organismi kaitsemehhanismide poolt takistamatult.
Nende avastus avaldati ajakirjas Immunity artiklis "Glükoosist sõltuv histooni laktüülimine soodustab monotsüütidest pärinevate makrofaagide immunosupressiivset aktiivsust glioblastoomas".
„Meie uuring näitab, et kui vähi enesesäilitamise mehhanisme piisavalt mõista, saab neid haiguse vastu väga tõhusalt rakendada,“ ütles dr Veglia.
"Ootan põnevusega tulevasi uuringuid glioblastoomi ainevahetuse vahendatud immunosupressiooni mehhanismide kohta ja loodan, et saame jätkuvalt rohkem teada selle vähi paremaks mõistmiseks ja selle vastu võitlemiseks."
Seni on vähe uuritud, kuidas monotsüütidest pärinevad makrofaagid ja mikroglia loovad glioblastoomas immunosupressiivse kasvaja mikrokeskkonna.
Veglia labor uuris glioblastoomi immunosupressiooni rakulisi mehhanisme ja leidis, et glioblastoomi progresseerumisel hakkavad monotsüütidest pärinevad makrofaagid mikrogliaid ületama, mis viitab sellele, et monotsüütidest pärinevate makrofaagide domineerimine kasvaja mikrokeskkonnas on vähile kasulik immuunsuse vältimise seisukohast.
Tõepoolest, monotsüütidest pärinevad makrofaagid, kuid mitte mikroglia, blokeerisid T-rakkude (kasvajarakke hävitavate immuunrakkude) aktiivsust nii prekliinilistes mudelites kui ka patsientidel. Meeskond kinnitas seda, hinnates prekliinilisi glioblastoomi mudeleid, milles oli kunstlikult vähendatud monotsüütidest pärinevate makrofaagide arv.
Nagu oodatud, näitasid kasvaja mikrokeskkonnas vähem pahaloomulisi makrofaage sisaldavad mudelid paremaid tulemusi võrreldes standardsete glioblastoomimudelitega.
Glioblastoom moodustab veidi üle poole kõigist ajus tekkivatest pahaloomulistest kasvajatest ning selle haigusega diagnoositud patsientide prognoos on äärmiselt halb: vaid 25% patsientidest elab esimese aasta pärast diagnoosi. Glioblastoom on ohtlik mitte ainult oma asukoha tõttu ajus, vaid ka immunosupressiivse kasvaja mikrokeskkonna tõttu, mis muudab glioblastoomi resistentseks paljulubavate immunoteraapiate suhtes.
Programmeerides teatud immuunrakke, näiteks makrofaage (monotsüütidest pärinevad makrofaagid ja mikrogliia), töötama kasvaja heaks, mitte selle vastu, loob glioblastoom endale kasvaja mikrokeskkonna, mis võimaldab vähil agressiivselt kasvada, vältides samal ajal vähivastaseid immuunvastuseid.
Mehhanismi selgitamine
Olles kinnitanud monotsüütidest pärinevate makrofaagide rolli, püüdis Weglia labor seejärel täpselt mõista, kuidas need vähiga seotud immuunrakud immuunsüsteemi vastu toimivad.
Nad sekveneerisid makrofaagid, et teha kindlaks, kas rakkudel esines ebanormaalseid geeniekspressiooni mustreid, mis võivad viidata geenidele, mis mängivad rolli immunosupressioonis, ning uurisid ka makrofaagide ainevahetusmustreid, et näha, kas ebanormaalne geeniekspressioon oli seotud ainevahetusega.
Geeni- ja ainevahetusanalüüs viis nad glükoosi metabolismi uurimiseni. Testide seeria näitas, et monotsüütidest pärinevad makrofaagid, millel oli suurenenud glükoosi metabolism ja glükoosi peamise transporteri GLUT1 ekspressioon, blokeerisid T-rakkude funktsiooni, vabastades interleukiin-10 (IL-10).
Meeskond näitas, et glioblastoom häirib nendes makrofaagides glükoosi ainevahetust, põhjustades nende immunosupressiivset aktiivsust.
Histooni laktüülimine ja selle roll
Teadlased leidsid, et monotsüütidest pärinevate makrofaagide glükoosi ainevahetusega seotud immunosupressiivse aktiivsuse võti peitub protsessis, mida nimetatakse "histooni laktüülimiseks". Histoonid on genoomi struktuurvalgud, millel on teatud kontekstides võtmeroll selliste geenide nagu IL-10 ekspressioonis.
Glükoosi kiire metaboliseerimise teel toodavad monotsüütidest pärinevad makrofaagid laktaati, mis on glükoosi metabolismi kõrvalprodukt. Histonid võivad "laktüüluda" (st laktaat integreerub histoonidesse) selliselt, et histoonide organisatsioon soodustab IL-10 ekspressiooni, mida monotsüütidest pärinevad makrofaagid toodavad vähirakkude kasvu toetamiseks.
Probleemi lahendus
Aga kuidas saab peatada monotsüütidest pärinevate makrofaagide immunosupressiivset aktiivsust, mis on seotud glükoosi metabolismiga? Dr Veglia ja tema meeskond leidsid võimaliku lahenduse: PERK, ensüüm, mille nad identifitseerisid glükoosi metabolismi ja GLUT1 ekspressiooni regulaatorina makrofaagides.
Glioblastoomi prekliinilistes mudelites, mis on suunatud PERK-i kahjustustele histooni laktüülimisel ja makrofaagide immunosupressiivsel aktiivsusel ning kombineerituna immunoteraapiaga, blokeeris glioblastoomi progresseerumise ja indutseeris pikaajalise immuunsuse, mis kaitses aju kasvaja taaskasvu eest, mis viitab sellele, et PERK-histooni laktüülimise telje sihtimine võib olla elujõuline strateegia selle surmava ajukasvaja vastu võitlemiseks.