Teadlased leiavad viisi Alzheimeri tõve aju muutuste tagasipööramiseks vähiravimite abil

UC San Francisco ja Gladstone'i instituutide teadlased on tuvastanud vähivastased ravimid, mis võivad Alzheimeri tõve ajus toimuvaid muutusi tagasi pöörata, potentsiaalselt selle sümptomeid aeglustades või isegi tagasi pöörates.

Ajakirjas Cell avaldatud uuringus võrdlesid teadlased Alzheimeri tõve geeniekspressiooni signatuuri 1300 heakskiidetud ravimi põhjustatud muutustega ning leidsid kahe vähiravimi kombinatsiooni, mis suudab ravida kõige levinumat dementsuse vormi.

Uuringus analüüsiti esmalt, kuidas Alzheimeri tõbi muudab geeniekspressiooni inimese aju üksikutes rakkudes. Seejärel otsisid teadlased olemasolevaid ravimeid, mis on juba Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt heaks kiidetud ja mis põhjustavad geeniekspressioonis vastupidiseid muutusi.

Nad otsisid spetsiaalselt ravimeid, mis võiksid pöörata tagasi geeniekspressiooni muutused neuronites ja muud tüüpi ajurakkudes, mida nimetatakse gliaks ja mis on Alzheimeri tõve korral kahjustatud või muutunud.

Seejärel analüüsisid teadlased miljoneid elektroonilisi meditsiinilisi andmeid ja näitasid, et patsientidel, kes võtsid mõnda neist ravimitest osana oma teiste haiguste ravist, oli Alzheimeri tõve tekke tõenäosus väiksem.

Kui nad testisid kahe parima ravimi - mõlemad vähivastased ained - kombinatsiooni Alzheimeri tõve hiiremudelis, vähendas see hiirte aju degeneratsiooni ja taastas isegi nende mäluvõime.

„Alzheimeri tõbi hõlmab keerulisi muutusi ajus, mis on muutnud selle uurimise ja ravimise keeruliseks, kuid meie arvutusvahendid on avanud ukse selle keerukuse otseseks käsitlemiseks,“ ütles Marina Sirota, PhD, UCSF-i Bacharachi arvutuslike terviseteaduste instituudi tegevdirektor, pediaatriaprofessor ja artikli kaasautor.
„Oleme põnevil, et meie arvutuslik lähenemine on viinud meid Alzheimeri tõve potentsiaalse kombinatsioonravini, mis põhineb olemasolevatel FDA poolt heaks kiidetud ravimitel.“

Patsientide ja rakkude suured andmed viitavad uuele Alzheimeri tõve ravile

Alzheimeri tõbi mõjutab USA-s 7 miljonit inimest ja põhjustab kognitiivsete funktsioonide, õppimisvõime ja mälu pidevat langust. Ometi on aastakümneid kestnud uuringud andnud tulemuseks vaid kaks FDA poolt heaks kiidetud ravimit, millest kumbki ei suuda langust oluliselt aeglustada.

„Alzheimeri tõbi on tõenäoliselt paljude geenide ja valkude mitmete muutuste tagajärg, mis koos aju tervist häirivad,“ ütles Yadong Huang, MD, PhD, Gladstone'i translatsiooniuuringute keskuse vanemteadur ja direktor, UCSF-i neuroloogia ja patoloogia professor ning artikli kaasautor.
„See muudab ravimite väljatöötamise äärmiselt keeruliseks, kuna traditsiooniliselt on ravimid loodud sihtima ühte haigust põhjustavat geeni või valku.“

Meeskond kasutas avalikult kättesaadavaid andmeid kolmest Alzheimeri tõvega seotud aju-uuringust, milles mõõdeti geeniekspressiooni surnud doonorite üksikute ajurakkudes Alzheimeri tõvega ja ilma selleta. Nad kasutasid neid andmeid Alzheimeri tõve geeniekspressiooni signatuuride loomiseks neuronites ja gliarakkudes.

Seejärel võrdlesid teadlased neid signatuure Connectivity Mapi andmebaasi tulemustega, mis sisaldab andmeid tuhandete ravimite mõju kohta geeniekspressioonile inimese rakkudes.

1300 ravimist:

• 86 pööras Alzheimeri tõve geeniekspressiooni signatuuri ühes rakutüübis ümber.
• 25 pööras selle mitut tüüpi ajurakkudes tagasi.
• FDA on juba heaks kiitnud vaid 10 neist inimestele kasutamiseks.

Analüüsides UC Health Data Warehouse'i andmeid (anonüümne teave 1,4 miljoni üle 65-aastase inimese kohta), leidis meeskond, et mitmed neist ravimitest näisid aja jooksul vähendavat Alzheimeri tõve tekkeriski.

„Kõigi nende olemasolevate andmeallikate abil kitsendasime nimekirja 1300 ravimilt 86-le, seejärel 10-le ja lõpuks viiele,“ ütles Yaqiao Li, PhD, endine Sirota labori magistrant UCSF-is, nüüd Huangi labori järeldoktor Gladstone'is ja artikli juhtiv autor. „
Kõikide UC meditsiinikeskuste kogutud eriti rikkalikud andmed juhatasid meid kohe kõige lootustandvamate ravimite juurde. See on omamoodi nagu simuleeritud kliiniline uuring.“

Kombineeritud ravi on järgmise sammu jaoks valmis

Li, Huang ja Sirota valisid laborikatseteks viie parima kandidaadi hulgast kaks vähivastast ravimit. Nad püstitasid hüpoteesi, et üks ravim, letrosool, võib aidata neuroneid ja teine, irinotekaan, gliarakke. Letrosooli kasutatakse tavaliselt rinnavähi raviks ja irinotekaani kasutatakse käärsoole- ja kopsuvähi raviks.

Meeskond kasutas agressiivse Alzheimeri tõve hiiremudelit, millel oli mitu haigusega seotud mutatsiooni. Vananedes tekkisid hiirtel Alzheimeri tõve sarnased sümptomid ja neid raviti ühe või mõlema ravimiga.

Kahe vähivastase ravimi kombinatsioon pööras selles loommudelis Alzheimeri tõve mitmed aspektid tagasi. See kõrvaldas neuronites ja gliarakkudes geeniekspressiooni signatuurid, mis tekkisid haiguse progresseerumisel. See vähendas toksiliste valgukogumite teket ja aju degeneratsiooni. Ja mis kõige tähtsam, see taastas mälu.

„On põnev näha arvutusandmete kinnitust laialdaselt kasutatavas Alzheimeri tõve hiiremudelis,“ ütles Huang. Ta loodab, et uuring liigub peagi kliinilisele uuringule, et kombinatsioonravi patsientidel otse testida.

„Kui täiesti sõltumatud andmeallikad, nagu üksikute rakkude geeniekspressiooni andmed ja meditsiinilised andmed, osutavad meile samadele radadele ja samadele ravimitele ning need ravimid on Alzheimeri tõve geneetilises mudelis tõhusad, siis oleme ehk tõesti õigel teel,“ ütles Sirota.
„Loodame, et see saab kiiresti miljonitele Alzheimeri tõvega patsientidele reaalseks lahenduseks muuta.“