Teadlased on leidnud Puerto Rico elanike haruldase autoimmuunhaiguse põhjuse ja võimaliku ravi

Haruldane autoimmuunhaigus, millel on raskesti hääldatav nimi, võib äsja avastatud geneetilise raja kaudu mõjutada Puerto Rico päritolu inimesi, väidavad avastusega seotud teadlased. Nende arvates võiks see leid tulevikus aidata geneetilise nõustamise ja haiguse ravi osas.

Haigust nimetatakse autoimmuunseks polüendokrinopaatiaks-kandidoosiks-ektodermaalseks düstroofiaks, kuid arstid kasutavad sageli akronüümi APECED. Selle haigusega inimesed kogevad endokriinsete näärmete vastu raskeid autoimmuunseid rünnakuid, kuid häire jätab harva ühtegi kude või organit puutumata. Patsiendid on eriti vastuvõtlikud infektsioonidele, mida põhjustavad mitmesugused Candida liigid, mis on maailmas kõige levinum seenpatogeen.

APECED-i peetakse mitte ainult haruldaseks, vaid ka potentsiaalselt surmavaks haiguseks, mille tavaliselt põhjustavad nn bialleelsed mutatsioonid. See tähendab, et mutatsioonid esinevad AIRE geeni mõlemas koopias, millest üks pärineb mõlemalt vanemalt.

Kuid Marylandi osariigis Bethesdas asuva Riikliku Allergia- ja Nakkushaiguste Instituudi (NIAID) kliinilise immunoloogia ja mikrobioloogia labori teadlaste 104 patsiendi uuringus tuvastati väike 17 patsiendi alamhulk, kellel esines haigust põhjustav seni tundmatu geneetiline variant. Neist 17 patsiendist 15 olid Puerto Rico päritolu.

Uue geneetilise mehhanismi avastamine

„APECED on eluohtlik monogeenne autoimmuunhaigus,“ ütles dr Sebastian Ochoa, ajakirjas Science Translational Medicine avaldatud uuringu juhtiv autor. AIRE geen (autoimmuunregulaatorist) on peamine haiguse eest vastutav geneetiline tegur. Kuid NIAIDi meeskond avastas uue mutatsiooni, mis seda seisundit põhjustab.

AIRE geeni mutatsioonid käivitavad negatiivsete sündmuste kaskaadi, millest kõige salakavalam on hüperaktiivsete T-rakkude vohamine. Need immuunrakud, mis tavaliselt moodustuvad tüümuses, tekivad sealt valmis hävitavaks tegevuseks, rünnates kudesid, näärmeid ja organeid.

APECEDi sümptomiteks on nahalööve, juuste väljalangemine, vahelduv kõhulahtisus ja kõhukinnisus, neeruprobleemid, Addisoni tõbi (neerupealiste kahjustus), hambaemaili kahjustus ja kõrge vererõhk. Samuti on levinud silmade kuivus ja keratiit, mis ravimata jätmise korral võivad viia pimedaksjäämiseni.

Hilisemates staadiumides võib APECED põhjustada neerupuudulikkust, sepsist ning suu ja söögitoru lamerakk-kartsinoomi. See häire on üsna haruldane, esinedes ühel inimesel 100 000–500 000 kohta. Soomlaste, sardiinlaste ja Iraani juutide seas on risk aga oluliselt suurem, 1 inimesel 9000–25 000 kohta.

---

Puerto Rico ühendus ja uus mehhanism

Puerto Rico patsientide seas leidis meeskond AIRE geeni mittekodeerivas RNA-s ainulaadse geneetilise variandi, mis on tõenäoliselt seotud Hispaania Cadizi provintsist saarele toodud "fundamentaalse variandiga".

"Meie uuringud on näidanud, et see variant on peamine mutatsioonivariant, mis põhjustab APECEDi Puerto Rico populatsioonis," kirjutas dr Ochoa.

Teadlased avastasid AIRE geeni ühes mittekodeerivas intronis krüptilise splaissingu saidi. See sait viis pseudoeksoni lisamiseni – ebanormaalse järjestuse, mis häiris messenger-RNA (mRNA) normaalset moodustumist ja viis mittefunktsionaalse valgu tekkeni.

Võimalik ravi

Antisenss-oligonukleotiidi abil suutsid teadlased taastada normaalse splaissingu ja mRNA tootmise. Kuigi vaja on rohkem uuringuid, loob see avastus aluse terapeutilise lähenemisviisi väljatöötamiseks.

Kokkuvõte

Ochoa meeskonna uuringud pakuvad uusi teadmisi APECEDi geneetika kohta, eriti Puerto Rico elanike seas. Need leiud võivad parandada selle haruldase, kuid laastava haiguse geneetilist nõustamist, diagnoosimist ja ravi.