Teadlased loovad ravimresistentse ajuvähi raviks kameeleoni ühendi

Uus Yale'i ülikooli teadlaste juhitud uuring kirjeldab, kuidas uus keemiline ühend ründab ravimiresistentseid ajukasvajaid, kahjustamata ümbritsevat tervet kude.

See uurimus, mis avaldati American Chemical Society ajakirjas, on oluline samm niinimetatud "kameeleoniühendite" väljatöötamisel, mida saaks kasutada võidelda mitmete ohtlike vähitüüpidega.

Glioomid arenevad igal aastal ligikaudu 6,6 inimesel 100 000 inimese kohta ja 2,94 inimesel 100 000 alla 14-aastasest inimesest.  Välja arvatud metastaasid teistest vähkkasvajatest, mis jõuavad kesknärvisüsteemi, moodustavad glioomid 26% juhtudest. Kõik ajukasvajad (primaarsed ajukasvajad) ja 81% kõigist pahaloomulistest ajukasvajatest.

Aastakümneid on glioblastoomiga patsiente ravitud ravimiga, mida nimetatakse temosolomiidiks. Enamikul patsientidest tekib temosolomiidi suhtes resistentsus siiski aasta jooksul. Glioblastoomiga patsientide viieaastane elulemus on alla 5%. 

2022. Aastal töötasid Yale'i ülikooli keemik Seth Herzon ja kiirgusonkoloog dr Ranjit Bindra välja uue strateegia glioblastoomide tõhusamaks raviks. Nad lõid vähivastaste molekulide klassi, mida nimetatakse kameeleoniühenditeks ja mis kasutavad ära DNA parandusvalgu defekti, mida tuntakse O6-metüülguaniini DNA metüültransferaasi (MGMT) nime all.

Paljudel vähirakkudel, sealhulgas glioblastoomidel, puudub MGMT valk. Uued kameeleoniühendid on loodud kahjustama DNA-d kasvajarakkudes, milles puudub MGMT.

Kameeleoniühendid põhjustavad DNA kahjustusi, ladestades DNA-le primaarsed kahjustused, mis aja jooksul arenevad väga toksilisteks sekundaarseteks kahjustusteks, mida tuntakse ahelatevaheliste ristsidemetena. MGMT kaitseb tervete kudede DNA-d, parandades esmase kahjustuse enne, kui see võib areneda surmavateks ahelatevahelisteks ristsidemeteks.

Uue uuringu jaoks keskendusid kaasautorid Herzon ja Bindra oma lipulaevale kameeleonile KL-50.

"Me kasutasime sünteetilise keemia ja molekulaarbioloogia uuringute kombinatsiooni, et selgitada välja meie varasemate tähelepanekute molekulaarne alus, samuti keemiline kineetika, mis tagab nende ühendite ainulaadse selektiivsuse," ütles Milton Harrise keemiaprofessor Herzon. Yale'i ülikoolis. "Näitame, et KL-50 on ainulaadne selle poolest, et see moodustab DNA ahelatevahelisi ristsidemeid ainult DNA parandamise defektiga kasvajates. See säästab terveid kudesid."

Allikas: Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

See on oluline erinevus, rõhutasid teadlased. On välja töötatud mitmeid teisi vähivastaseid ühendeid, mis käivitavad ahelatevaheliste ristsidemete, kuid need ei ole kasvajarakkude suhtes selektiivsed, mis piirab nende kasulikkust.

Teadlased märkisid, et KL-50 edu saladus peitub selle toime kestuses. KL-50 moodustab ahelatevahelisi ristsidemeid aeglasemalt kui teised ristsidujad. See viivitus annab tervetele rakkudele piisavalt aega MGMT kasutamiseks, et vältida ristsidemete moodustumist.

"See ainulaadne profiil demonstreerib selle potentsiaali ravida ravimiresistentset glioblastoomi, mis on suure kliinilise vajadusega piirkond," ütles Bindra, Harvey ja Kate Cushingi terapeutilise radioloogia professor Yale'i meditsiinikoolist. Bindra on ka Smilo haigla Chenevert Family Brain Tumor Centeri teadusdirektor.

Herzon ja Bindra ütlesid, et nende uuring rõhutab DNA keemilise modifitseerimise ja biokeemilise DNA parandamise määrade arvestamise tähtsust. Nad usuvad, et saavad seda strateegiat kasutada, et töötada välja ravimeetodeid muude vähivormide jaoks, mis sisaldavad spetsiifilisi kasvajaga seotud DNA parandamise defekte.