Uimastitest põhjustatud nahalööbe mehhanismi uurimine

Kuigi ravimid aitavad patsientidel sageli paraneda või nende seisundit parandada, kannatavad miljonid inimesed üle maailma igal aastal ravimitele ettearvamatute toksiliste reaktsioonide all. Eelkõige on üsna sagedased ravimilööbed, millega kaasnevad sellised sümptomid nagu punetus, villid ja nahasügelus.

Rasked ravimilööbed võivad muutuda eluohtlikuks ja omada pikaajalisi tagajärgi. Seetõttu on arstiteaduse oluline uurimisvaldkond selle mõistmine, kuidas ja miks ravimilööbed tekivad.

Selleks on varasemad uuringud tuvastanud teatud geenide spetsiifilised variandid kui potentsiaalsed ravimipursete põhjustajad. Teadlased usuvad, et geenid, mis kodeerivad inimese leukotsüütide antigeeni (HLA), valgete vereliblede pinnal ekspresseeritavat valku, millel on oluline roll immuunsüsteemis, on seotud ravimilööbega. Kuid praegused teooriad ei suuda seletada, miks HLA-ga seotud ravimipursked ilmnevad tavaliselt nahal, mitte mitmetes organites kogu kehas.

Selle teadmiste puudujäägi kõrvaldamiseks viis uurimisrühm, kuhu kuulusid õppejõud Shigeki Aoki, Kousei Ito ja Akira Kazaoka Chiba ülikooli meditsiini- ja farmaatsiateaduste kõrgkoolist, põhjaliku uuringu HLA ja ravimipursete vahelise seose kohta. Nende tulemused avaldati PNAS Nexuses.

Teadlased viisid esmalt läbi rea katseid hiire keratinotsüütidega, mis on peamised nahas leiduvad rakud. Neid keratinotsüüte on modifitseeritud ekspresseerima HLA geeni spetsiifilist varianti nimega HLA- B57:01, mis seondub spetsiifiliselt viirusevastase ravimi abakaviiriga. Seejärel kinnitasid nad neid tulemusi geneetiliselt muundatud hiirtel, kes ekspresseerisid HLA- B57:01 ja kes puutusid kokku abakaviiriga.

Teadlased leidsid, et keratinotsüütidel, mis ekspresseerivad HLA-B*57:01 ja eksponeeriti abakaviirile, ilmnesid endoplasmaatilise retikulumi (ER) stressireaktsioonid, nagu kaltsiumi viivitamatu vabanemine tsütosooli ja kuumašoki valgu 70 (HSP70) suurenenud ekspressioon. Nad täheldasid ka suurenenud tsütokiinide tootmist ja immuunrakkude migratsiooni. Kokkupuude abakaviiriga põhjustas ER-s HLA valesti voltimise, mis põhjustas ER stressi.

Lisaks on teadlased leidnud, et ER-stressi saab vähendada 4-fenüülbutüraadi (4-PB) kasutamisega. Selle stressi kõrvaldamisega suutsid nad maha suruda raskete ravimilööbe sümptomite ilmnemise. Need uued teadmised võivad olla aluseks ravimilööbe uuenduslikele ravivõimalustele.

Kuid kuidas vastandub see uus teave HLA kohta juba teadaolevale?

"HLA molekulid on meie immuunsüsteemi lahutamatu osa, mis tavaliselt esitlevad valgetele verelibledele võõraid antigeene, mis hindavad neid antigeene iseseisvatena või mitteomadena. Selles väljakujunenud rollis on HLA-del tavaliselt väike roll," selgitab dr dr dr. Aoki.

"Siiski tõstab meie uuring esile HLA molekuli uue funktsiooni naharakkudes. Leidsime, et spetsiifiline HLA genotüüp keratinotsüütides võib teatud ravimid ära tunda võõrastena, põhjustades endoplasmaatilise retikulumi stressireaktsiooni."

Kokkuvõttes näitavad selle uuringu tulemused HLA valkude uut rolli naharakkude võimalike ohtude tuvastamisel ja neile reageerimisel. Seega võivad nende funktsioonid ulatuda palju kaugemale lihtsast antigeenide esitlemisest immuunsüsteemile. Lisaks, arvestades, et inimese HLA varianti saab määrata geneetilise testimise teel, võib see uuring aidata välja töötada ennetusmeetmeid ja diagnostilisi meetodeid raskete ravimi kõrvaltoimete vastu.

Dr Aoki sõnul on see kooskõlas arstiteaduse praeguste suundade ja suundumustega. "10 aasta pärast loodame siseneda "tervikgenoomi" ajastusse, mil individuaalgenoomidel põhinev personaliseeritud meditsiin muutub tavapraktikaks," kommenteerib ta.

"Selle uuringu tulemuste põhjal usume, et HLA-st sõltuvate ravimite kõrvaltoimete aluseks oleva mehhanismi põhjalik mõistmine võimaldab ohutut tervishoiuteenust, võimaldades samal ajal patsientidel vältida kõrvaltoimete tõttu tarbetuid kannatusi."

Üldiselt võivad tulevased uuringud selles valdkonnas minimeerida ravimilööbe esinemist ja säästa inimesi potentsiaalselt surmaga lõppevatest ravimi kõrvaltoimetest.