Ravimite nahalööbe mehhanismi uurimine

Kuigi ravimid aitavad patsientidel sageli oma seisundit ravida või leevendada, kannatavad miljonid inimesed kogu maailmas igal aastal ettearvamatute ravimite toksiliste reaktsioonide all. Eelkõige on üsna levinud ravimlööve, mille sümptomiteks on punetus, villid ja naha sügelus.

Tõsised ravimireaktsioonid võivad olla eluohtlikud ja neil võivad olla pikaajalised tagajärjed. Seetõttu on ravimireaktsioonide tekkimise viisi ja põhjuste mõistmine meditsiiniteaduse oluline uurimisvaldkond.

Sel eesmärgil on varasemad uuringud tuvastanud teatud geenide spetsiifilisi variante kui ravimlööbe potentsiaalseid põhjustajaid. Teadlased usuvad, et ravimlööbe tekkes osalevad geenid, mis kodeerivad inimese leukotsüütide antigeeni (HLA), valgete vereliblede pinnal ekspresseeritavat valku, millel on oluline roll immuunsüsteemis. Praegused teooriad ei suuda aga selgitada, miks HLA-ga seotud ravimlööbed tekivad tavaliselt nahal, mitte mitmes organis üle kogu keha.

Selle teadmiste lünga täitmiseks viis Chiba ülikooli meditsiini- ja farmaatsiateaduste magistrikooli õppejõudude Shigeki Aoki, Kousei Ito ja Akira Kazaoka uurimisrühm läbi põhjaliku uuringu HLA ja ravimlööbe vahelise seose kohta. Nende tulemused avaldati ajakirjas PNAS Nexus.

Esmalt viisid teadlased läbi rea katseid hiire keratinotsüütidega, mis on nahas leiduvad peamised rakutüübid. Neid keratinotsüüte modifitseeriti nii, et need ekspresseeriksid HLA geeni spetsiifilist varianti nimega HLA-B57:01, mis seondub spetsiifiliselt viirusevastase ravimi abakaviiriga. Seejärel kinnitasid nad neid tulemusi geneetiliselt muundatud hiirtel, kes ekspresseerisid HLA-B 57:01 ja keda töödeldi abakaviiriga.

Teadlased leidsid, et HLA-B*57:01 ekspresseerivad ja abakaviiriga kokku puutunud keratinotsüüdid näitasid endoplasmaatilise retiikulumi (ER) stressireaktsioone, nagu kaltsiumi kohene vabanemine tsütosooli ja kuumašoki valgu 70 (HSP70) suurenenud ekspressioon. Samuti täheldasid nad tsütokiinide tootmise ja immuunrakkude migratsiooni suurenemist. Abakaviiriga kokkupuude põhjustas HLA valestivoldumise ER-is, mis viis ER-stressi tekkeni.

Lisaks leidsid teadlased, et ER-stressi saab vähendada 4-fenüülbutüraadi (4-PB) abil. Selle stressi kõrvaldamisega suutsid nad pärssida raskete ravimlööbe sümptomite esinemist. See uus teadmine võib olla aluseks ravimlööbe uuenduslikele ravivõimalustele.

Aga kuidas see uus teave on vastuolus sellega, mida HLA kohta juba teati?

„HLA molekulid on meie immuunsüsteemi lahutamatu osa, esitledes tavaliselt võõraid antigeene valgelibledele, kes hindavad neid antigeene enda või mitte-enda antigeenideks. Selles väljakujunenud rollis mängib HLA tavaliselt teisejärgulist rolli,“ selgitab dr Aoki.

"Meie uuring toob aga esile HLA molekuli uue funktsiooni naharakkudes. Leidsime, et spetsiifiline HLA genotüüp keratinotsüütides suudab teatud ravimeid võõrastena ära tunda, käivitades endoplasmaatilise retiikulumi stressireaktsiooni."

Kokkuvõttes näitavad selle uuringu tulemused HLA-valkude uut rolli naharakkudes esinevate potentsiaalsete ohtude tuvastamisel ja neile reageerimisel. Seega võivad nende funktsioonid ulatuda palju kaugemale pelgast antigeenide esitlemisest immuunsüsteemile. Lisaks, arvestades, et inimese HLA-varianti saab määrata geneetilise testimise abil, võib see uuring aidata välja töötada ennetavaid meetmeid ja diagnostilisi meetodeid raskete ravimikõrvaltoimete vastu.

Dr Aoki sõnul on see kooskõlas meditsiiniteaduse praeguste suundumuste ja suundumustega. „10 aasta pärast eeldame sisenemist „tervikliku genoomi” ajastusse, kus individuaalsetel genoomidel põhinev personaalmeditsiin saab standardpraktikaks,“ kommenteerib ta.

"Selle uuringu tulemuste põhjal usume, et HLA-sõltuvate kõrvaltoimete aluseks oleva mehhanismi põhjalik mõistmine võimaldab ohutut arstiabi, mis võimaldab patsientidel vältida kõrvaltoimetest tingitud tarbetuid kannatusi."

Üldiselt võivad edasised uuringud selles valdkonnas minimeerida ravimilööbe esinemist ja säästa inimesi potentsiaalselt surmaga lõppevate ravimite kõrvaltoimete eest.