"Üks molekul kahe asemel": Tongkat Ali toodab kahetoimelise podagraravimi prototüübi

Teadlased on leiutanud podagra raviks haruldase asja: ühe molekuli, mis nii vähendab kusihappe taset kui ka summutab liigesepõletikku. Teadlased ei alustanud nullist – lähtekohaks oli Eurycoma longifolia taime (tuntud ka kui „tongkat ali“) looduslik komponent. Pärast fenotüübilist sõeluuringut ja mitmekordset struktuuri optimeerimist sünteesis meeskond 64 derivaati ja tuletas kandidaadi number 32, mis näitas prekliinilistes mudelites parimate ravimite tasemel efektiivsust, kuid soodsama ohutusprofiiliga. Artikkel avaldati ajakirjas Nature Communications 12. augustil 2025.

Uuringu taust

Hinnanguliselt mõjutas podagra 2020. aastal ~56 miljonit inimest kogu maailmas; levimus ja esinemissagedus on viimastel aastakümnetel suurenenud. Haigus on sagedasem meestel ja eakatel ning on tihedalt seotud metaboolsete kaasuvate haigustega.

• Põhibioloogia: NLRP3 → IL-1β. Rünnaku vallandavad liigeses olevad naatriumuraadi kristallid: need aktiveerivad NLRP3 inflammasoomi, mis viib IL-1β vabanemiseni ja tugeva neutrofiilse põletikuni. Seetõttu on NLRP3 podagra puhul üks peamisi põletikuvastaseid sihtmärke.
• Tänapäeval on kaks raviskeemi. (1) Kusihappe pikaajaline vähendamine: ksantiinioksüdaasi inhibiitorid (allopurinool, febuksostaat) ja urikosuurilised ravimid (URAT1 inhibiitorid jne). (2) Hoogude leevendamine: MSPVA-d, kolhitsiin, GCS; ACR-2020 soovitab „ravi sihtmärgini“ <6 mg/dl. Kuid sageli on vaja korraga mitut ravimit.
• Miks on urikosuuria oluline? Pärast glomerulaarfiltratsiooni imendub suurem osa uraatidest tagasi proksimaalses tuubulis – peamiselt URAT1 ja GLUT9 transporterite kaudu; samuti on kaasatud OAT4, ABCG2 jne. Nende radade blokeerimine suurendab uraatide eritumist.
• Olemasolevate ravimite piirangud. Urikosuurilisel lesinuraadil esinesid annusest sõltuvad neerudega seotud kõrvaltoimed; ravim eemaldati lõpuks USA (2019) ja ELi (2020) turult. Febuksostaadi puhul ei näidanud uuem FAST-uuring pärast vanemates uuringutes täheldatud hoiatavaid märke üldise suremuse suurenemist võrreldes allopurinooliga - arutelu ohutusprofiili üle jätkub.
• „Kaks sihtmärki ühes molekulis“ loogika. Ideaal on aine, mis samaaegselt alandab uraati (URAT1/GLUT9/OAT4 kaudu) ja summutab põletikku (NLRP3 kaudu). See võiks vähendada polüfarmakoloogiat ja ravimite koostoimeid. Seni on sellised „polüfarmakoloogilised“ kandidaadid olnud haruldased.
• Miks just Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? See taim on tuntud oma mitmekülgse farmakoloogilise aktiivsuse poolest; podagra puhul on seda kirjeldatud kui loomadel uraattaset langetavat toimet ja üksikute komponentide abil uraattranspordi (URAT1) pärssimist – hea "looduslike skelettide" allikas disaini jaoks.
• Mida käesolev töö lisab. Ajakirjas Nature Communications (12. august 2025) avaldatud autorid võtsid E. longifolia β-karboliin-1-propioonhappe ja lõid fenotüübilise sõeluuringu/struktuurilise optimeerimise abil 64 derivaati. Põhikandidaat, ühend 32, näitas hiirtel kusihappe vähenemist (sarnaselt febuksostaadiga, parem kui lesinuraad/bensbromaroon) ja NLRP3-sõltuva põletiku pärssimist ägeda artriidi mudelis – see tähendab täpselt soovitud „kahekordset mehhanismi“.

Mida nad tegid?

Autorid võtsid E. longifolia'st pärineva β-karboliin-1-propioonhappe ja kavandasid rea derivaate, millel on „kahekordne“ farmakofoor: need toimivad samaaegselt neerudes kusihappe transporteritele (kiirendades selle eritumist) ja NLRP3 inflammasoomile (podagra põletiku peamine käivitaja). Selle tulemusena sai ühendist 32 juhtiv ühend: see pärsib uraadi reabsorptsiooni URAT1, GLUT9 ja OAT4 kaudu (st toimib võimsa urikosuurikumina) ja samaaegselt pärsib NLRP3 aktivatsiooni, vähendades IL-1β vabanemist, mis on valuhoo peamise „mediaator“.

Tulemused mudelites

• Hüperurikeemia hiiremudelites vähendas kandidaat kusihappe taset võrreldaval määral kui febuksostaat ning oluliselt paremini kui lesinuraad ja bensbromaroon; individuaalsete sihtmärkide testides oli URAT1 IC₅₀ „32” puhul aga pool lesinuraadi omast (3,81 vs 6,88 μM).
• Ägeda podagra artriidi rotimudelis vähendas ravim NLRP3-vahendatud põletikku.
• Ohutus: negatiivsed hERG kardiotoksilisuse testid, suukaudne biosaadavus rottidel ~53%, hiirtel taluvus üle 1000 mg/kg annuste suhtes ja pikaajalisel suurte annuste manustamisel ei esinenud elundikahjustusi. See on parem kui kontrollravimitel, millel on teadaolevalt problemaatiline profiil.

Miks see oluline on?

Tänapäeva podagra ravi jaguneb tavaliselt kahte suunda:

1. Kusihappe pikaajaline vähendamine (ksantiinioksüdaasi inhibiitorid, näiteks allopurinool või febuksostaat, ja urikosuurilised ravimid, näiteks URAT1 inhibiitorid).
2. Rünnakute leevendamine (MSPVA-d, kolhitsiin, steroidid).

Kuid klassikalistel ravimitel on ka oma varjuküljed: febuksostaadil ja allopurinoolil on kõrvaltoimed ja need on ägedate hoogude korral nõrgad; lesinuraadil olid hoiatused nefrotoksilisuse kohta, mistõttu see lõpuks mõnedelt turgudelt eemaldati. Seega on üks molekul, mis samaaegselt eemaldab uraate ja blokeerib NLRP3 põletikulise kaskaadi, potentsiaalne viis polüfarmatsia, ravimite koostoimete ja toksilisuse vähendamiseks.

Natuke konteksti: mis need eesmärgid on?

• URAT1/GLUT9/OAT4 on peamised transportvalgud, mis vastutavad kusihappe reabsorptsiooni eest neerudes; nende blokeerimine suurendab uraadi eritumist.
• NLRP3 inflammasoom on rakusisene „signaalisõlm“, mis naatriumuraadi kristallidega kokkupuutel käivitab põletikulise kaskaadi ja IL-1β vabanemise; see muudabki podagrahoo nii ägedaks.

Piirangud ja mis edasi saab

Oluline on rõhutada, et kõik tulemused on endiselt prekliinilised (hiired ja rotid). Talutavust ja efektiivsust inimestel tuleb veel I–III faasi kliinilistes uuringutes testida, sealhulgas hinnata mõju neerudele ja kardiovaskulaarsetele riskidele patsientidel, kellel esineb kaasuvaid haigusi, mis on podagra puhul tavalised. Sellest hoolimata seab töö uue strateegia – ratsionaalselt kavandatud polüfarmakoloogia, mis põhineb looduslikel skelettidel – ja lisab „portfooliosse“ paljulubava kandidaadi edasiseks arendamiseks.

Allikas: Nature Communications, 12. august 2025: Mitme sihtmärgiga podagravastaste ainete avastamine Eurycoma longifolia Jackilt fenotüübilise sõeluuringu ja struktuurilise optimeerimise abil.