Vana ravim, uus immuuntrikk: benstropiin "õpetab" makrofaage tuberkuloosi purustama

Teadlased on avastanud ootamatu antibakteriaalse toime benstropiinis, mis on Parkinsoni tõve sümptomite raviks kaua kasutatud ravim. See ei tapa tuberkuloosibaktereid otse, vaid muudab peremeesorganismi makrofaage histamiini H1 retseptori kaudu, muutes bakterid rakkude sees ellujäämisvõimet vähem võimeliseks. Aerosoliseeritud tuberkuloosiga hiirtel vähendas suukaudne benstropiin kopsude bakterite hulka kuni 70%; Salmonella nahaabstsesside mudelis vähendas lokaalne süstimine kahjustuse suurust 71% ja bakterite arvu umbes logaritmi võrra. Töö avaldati ajakirjas npj Antimicrobials and Resistance.

Taust

2023. aastal registreeris WHO umbes 8,2 miljonit uut diagnoosi ja umbes 1,25 miljonit surmajuhtumit – tuberkuloos on taas peamine nakkushaigustest tingitud surmapõhjus. Eriline probleem on ravimiresistentsed vormid (MDR/RR-TB), mille ravi on pikk, toksiline ja sageli kättesaamatu. See sunnib otsima strateegiaid, mis tugevdavad peremeesorganismi immuunsust, selle asemel et rünnata ainult mükobaktereid.

• Mis on tuberkuloosi peremeesorganismile suunatud ravi (HDT)? Need on standardse raviskeemi täiendused, mis on suunatud peremeesrakkudele: need võimendavad makrofaagide bakteritsiidseid mehhanisme, vallandavad autofaagia/fagosoomide happelisemaks muutumise, pärsivad destruktiivset põletikku ja aitavad parandada kopsukude. Nende eeliseks on väiksem resistentsuse risk ja mõju mitmele rajale korraga. Kandidaatide hulka kuuluvad metformiin, statiinid, imatiniib, D-vitamiin, MSPVA-d; mõned on juba jõudnud varajaste kliiniliste uuringuteni.
• Makrofaag kui "lahinguväli". M. tuberculosis elab makrofaagide sees, blokeerides fagosoomide hapestumist, ROS-vastust ja lüsosoomidega fusiooni. On tõendeid, et bakter kasutab peremeesorganismi histamiinirada: H1 retseptori (HRH1) aktiveerimine makrofaagidel pärsib NOX2-sõltuvat ROS-i ja aeglustab hapestumist, hõlbustades Mtb ellujäämist (GRK2–p38MAPK signaalimine). See tähendab, et HRH1 blokeerimine on loogiline HDT sihtmärk.
• Miks benstropiin oli huvitav? See on vana Parkinsoni tõve vastane ravim, millel on antimuskariinne ja antihistamiinne toime; selle profiil võimaldab tal HRH1 pärssida ja samal ajal on seda juba uuritud ohutuse/farmakokineetika osas – st see on repositsioneerimise kandidaat. (Neid omadusi on kirjeldatud farmakoloogiaalastes viidetes.)
• Kas tuberkuloosi ravis on eduka HDT pretsedente? Signaale on, kuid pilt on kirju. Näiteks randomiseeritud kontrollitud uuringus (RCT) ei kiirendanud metformiin röga steriliseerimist, kuid see vähendas liigset põletikku ja parandas röntgendünaamikat – see tähendab, et see mõjutas taastumise „kvaliteeti“. Statiinide kohta on veenvaid prekliinilisi tõendeid (autofagia AMPK-mTOR-TFEB kaudu), kuid kliinilisi tõendeid on seni vähe. See seab realistlikud ootused: HDT ei asenda antibiootikume, vaid on adjuvant, millel on võimalus tulemusi parandada.
• Mis HDT-s endiselt lahendamata on? Vastuseid on vaja annuse ja manustamise (kas alveolaarsetes makrofaagides on piisav kontsentratsioon), ohutuse kohta pikkade ravikuuride korral, ravimite koostoimete kohta tuberkuloosivastaste ravimitega ja õigete tulemusnäitajate kohta (mitte ainult CFU, vaid ka kopsufunktsiooni taastumine ja tuberkuloosijärgse kahjustuse vähenemine).
• Kuidas see uus töö valdkonda panustab? See lisab mehhanistliku ja in vivo argumendi HRH1-suunalise HDT kasuks: see näitab, et H1 farmakoloogiline pärssimine makrofaagides suurendab fagosoomide happelisust ja piirab Mtb kasvu, samas kui suukaudne ravim vähendab bakterite hulka hiire kopsudes. See avab tee: (1) adjuvandi benstropiini/selle HRH1-selektiivsete analoogide väikestele kliinilistele uuringutele, (2) vastuse biomarkerite otsingule (HRH1-telje aktiivsus monotsüütides, fagosoomide happelisus), (3) kõrvaltoimete profiili hoolikale hindamisele, võttes arvesse antikolinergilist toimet.

Mida nad täpselt tegid?

• COVID Boxi (MMV) teeki suure läbilaskevõimega skriining viidi läbi Mycobacterium tuberculosis'ega (Mtb) nakatatud makrofaagidel. „Sihtmärki tabanud“ ravimite hulgas oli mitu tuntud ravimit – ja benstropiin paistis silma, kuna see toimis rakkude sees, kuid ei toiminud puljongis Mtb vastu (kuni 100 μM), st see on peremeesorganismile suunatud teraapia (HDT), mis on suunatud peremeesorganismi mehhanismidele.
• Benstropiini aktiivsus inimese ja hiire makrofaagides kinnitust leides; IC₅₀ oli ~15 μM (THP-1) ja 4 μM (RAW264.7). Rakkude sees toimuva dünaamika osas toimis ravim bakteriostaatiliselt – see küll piiras Mtb paljunemist, kuid ei "hävitanud" seda koheselt.
• Hiire tuberkuloosimudelis (madala annusega aerosoolinfektsioon) vähendas kahe nädala pikkune benstropiini kuur (10–20 mg/kg suukaudselt) kopsude CFU-d; annus 20 mg/kg andis ≈70% vähenemise – võrreldav rifampiiniga annuses 10 mg/kg (≈80%). Maksale/põrnale olulist mõju ei täheldatud; sünergiat rifampiiniga ei täheldatud ka selles mudelis.
• Salmonella Typhimurium'i abstsessi mudelis vähendas benstropiini ühekordne lokaalne süst (5 mg/kg) kahjustuse läbimõõtu 71% ja bakterite hulka ligikaudu 1 log; samuti vähenesid haiguse kliinilised tunnused.

Kuidas see toimib

Peamine on see, et benstropiin blokeerib makrofaagidel histamiini H1 retseptori (HRH1). Tuberkuloosi korral nõrgestavad histamiin ja HRH1 autorite andmete ja varasemate uuringute kohaselt raku kaitsemehhanisme. Kui HRH1 inhibeeritakse (benstropiini või klassikalise antihistamiinpürilamiiniga või HRH1 CRISPR/siRNA geen lülitatakse välja), siis Mtb-d sisaldavad fagosoomid happelisemaks muutuvad ja mükobakter elab halvemini. Seega vähendab benstropiin kaudselt Mtb rakusisest kasvu – peremeesorganismi kaudu, mitte mikroobi otsese rünnaku teel.

Miks see oluline on?

• Uus sihtmärkide klass. HDT (peremeesorganismi sihtmärgiks olevad) lähenemisviisid võivad tekitada vähem resistentsust kui otsesed antibiootikumid ja võivad täiustada standardseid raviskeeme, eriti multiresistentse tuberkuloosi korral.
• Ümberpositsioneerimine kiirendab teed kliinikusse. Benztropiin on tuntud juba 1950. aastatest: sellel on farmakokineetilised ja ohutusandmed. Hiirtel toimis suukaudne manustamine testitud annustes ilma nähtava toksilisuseta – see on argument edasiste uuringute „kasuks“. (Hinnanguline inimese ekvivalent võib olla suurem kui tavalised „Parkinsoni tõve“ annused – seda tuleb veel testida.)
• Mitte ainult tuberkuloos. Mõju salmonella vastu abstsessis viitab sellele, et HRH1 modulatsioon võib aidata ka teiste rakusiseste bakteriaalsete infektsioonide korral.

Olulised üksikasjad ja piirangud

• Mtb puljongikultuuris on benstropiin peaaegu inaktiivne (kuni 100 μM) – see tähendab, et see ei asenda antibiootikume, vaid on lisamise kandidaat (või erilistes kliinilistes olukordades), nimelt HDT-na.
• Hiiremudelis ei täheldatud sünergiat rifampitsiiniga, mis võib olla tingitud annusest, ajastusest või organspetsiifilisusest. See ei välista kombinatsioonide kasulikkust teistes raviskeemides, kuid nõuab eraldi uuringu ülesehitust.
• Tee patsiendini kulgeb läbi HRH1 farmakoloogia: vaja on selgitada annusest sõltuvust, läbilaskvust kopsukoesse, kõrvaltoimete profiili ja tõenäoliselt välja töötada HRH1-selektiivsed benstropiini analoogid, millel on väiksem tungimine kesknärvisüsteemi (antikolinergiliste/dopamiiniefektide vähendamiseks). Autorid on juba kirjeldanud esimesi arenguid struktuuri ja aktiivsuse osas.

Mis edasi saab?

• I/IIa faas: ohutus ja farmakodünaamika (makrofaagide aktivatsiooni biomarkerid, fagosoomide happesus) tuberkuloosihaigetel, valikud - adjuvantravi standardravile.
• Vastuse biomarkerid: HRH1 ekspressioon/funktsioon monotsüütides/makrofaagides, rakusisese bakterite hulga dünaamika transkripti sõrmejälgede põhjal.
• Keemia: HRH1-selektiivsete benstropiini derivaatide genereerimine autorite SAR-küsimuste põhjal.

Allikas: Sahile HA jt. Parkinsoni tõve ravim benstropiin omab histamiiniretseptorist 1 sõltuvat peremeesorganismi suunatud antimikroobset toimet Mycobacterium tuberculosis'e vastu. npj Antimicrobials and Resistance, 4. august 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x