Talidomiidi derivaadid põhjustavad resistentsete vähirakkude surma

Frankfurdi Goethe Ülikooli läbiviidud uuring viitab võimalusele, et talidomiidi derivaadid sobivad vähktõve raviks. 1950. Aastatel müüdi talidomiidi unerohuna. Hiljem sai see kurikuulsaks, kuna põhjustas lootel raseduse algstaadiumis tõsiseid väärarenguid.

Teadaolevalt märgib see molekul rakus olevaid valke nende hävitamiseks. Praeguse uurimistöö osana lõid teadlased talidomiidi derivaate. Nad suutsid näidata, et need ained mõjutavad vähirakkude ellujäämise eest vastutavate valkude hävitamist.

Võib-olla pole ühelgi teisel molekulil nii tormiline minevik kui talidomiidil. See oli 1950. Aastatel paljudes riikides rahusti-uinutina heaks kiidetud ravimi põhikomponent. Peagi selgus aga, et talidomiidi kasutanud rasedad naised sünnitasid sageli tõsiste deformatsioonidega lapsi.

Kuid viimastel aastakümnetel on meditsiin sellele taas suuri lootusi pannud. Uuringud on muu hulgas näidanud, et see pärsib veresoonte kasvu ja on seetõttu potentsiaalselt sobiv kasvajate toitainekeskkonnast välja lõikamiseks. Seejärel osutus see väga tõhusaks ka hulgimüeloomi ehk luuüdi pahaloomuliste kasvajate ravis.

„Nüüd teame, et talidomiidi võib nimetada „molekulaarseks liimiks”,“ selgitab dr Xinglai Cheng Frankfurdi Goethe ülikooli farmaatsiakeemia instituudist. "See tähendab, et see suudab haarata kaks valku ja ühendada need."

See on eriti huvitav, kuna üks neist valkudest on omamoodi "märgistusmasin": see kinnitab üheselt mõistetava "TRASH" märgise teisele valgule.

Talidomiidi derivaadid C5, C6 ja C7 muudavad CRBN-i, "märgistusmasinat", nii et see saab seostuda BCL-2-ga. Seega on BCL-2 molekul lagunenud – see on võimalik uus vähivastase võitluse strateegia. Autor: dr Xinglai Cheng

Raku jäätmekäitlussüsteem tunneb selle sildi ära: see haarab märgistatud valgumolekuli ja purustab selle. "See on see mehhanism, mis selgitab talidomiidi erinevaid toimeid, " ütleb Cheng. "Sõltuvalt sellest, milline valk on märgistatud, võib see põhjustada embrüo arengu käigus deformatsioone või pahaloomuliste rakkude hävimist."

See mehhanism pakub suurepärast meditsiinilist lubadust, sest vähirakkude ellujäämine sõltub teatud valkudest. Kui neid saaks süstemaatiliselt suunata ja purustada, saaks haigust ravida. Probleem on selles, et molekulaarliim on üsna omapärane.

Üks selle sidumispartneritest on alati rakkude märgistamise masin või teaduslikus kõnepruugis E3 ligaas nimega CRBN. Vaid vähesed paljudest tuhandetest kehas leiduvatest valkudest võivad olla teiseks partneriks – millised neist sõltuvad liimist.

"Nii lõime talidomiidi derivaatide seeria," ütleb Cheng. "Seejärel uurisime, kas neil on kleepuvad omadused ja kui jah, siis milliste valkude vastu nad tõhusad olid." Selleks lisasid teadlased nende derivaadid kõikidele kasvatatud rakuliini valkudele. Seejärel jälgisid nad, milline neist valkudest CRBN-i juuresolekul lagunes.

"Protsessi käigus tuvastasime kolm derivaati, mis võivad märgistada rakulist valku, mis on lagunemiseks väga oluline, BCL-2," selgitab Cheng. "BCL-2 takistab rakkudel enesehävitusprogrammi aktiveerimast, nii et kui see puudub, rakud surevad."

BCL-2 on seetõttu pikka aega olnud vähiuuringute keskmes. Juba on olemas isegi leukeemiavastane ravim venetoklaks, mis vähendab BCL-2 efektiivsust ja põhjustab seega muteerunud rakkude enesehävitamist.

"Kuid paljudes vähirakkudes on BCL-2 ise muteerunud. Selle tulemusena ei inhibeeri venetoklaks enam valku," ütleb Cheng. "Me suutsime näidata, et ka meie derivaadid märgivad seda muteerunud vormi lagunemiseks. Lisaks simuleerisid meie partnerid Max Plancki Biofüüsika Instituudist arvutis talidomiidi derivaatide ja BCL-2 interaktsiooni. See näitas, et derivaadid seonduvad täiesti erinevad leiukohad kui venetoklaks – tulemus, mida saime hiljem ka katseliselt kinnitada."

Lisaks testisid teadlased nende aineid vähirakkudega äädikakärbestel. Sel viisil töödeldud kärbeste elulemus oli oluliselt kõrgem. Cheng hoiatab siiski liigse erutuse eest, kuna need tulemused on endiselt alusuuringud. "Kuigi need näitavad, et modifitseeritud talidomiidimolekulidel on suur terapeutiline potentsiaal, ei saa me veel öelda, kas need end mingil ajahetkel praktikas tõestavad."

Uuringu tulemused avaldati ajakirjas Cell Reports Physical Science.