Kasvaja "kilbi" muutmine relvaks enda vastu

Peter Insio Wangi sõnul on kasvajarakud "kavalad". Neil on kurjakuulutavad viisid, kuidas vältida inimeste immuunvastuseid, mis võitlevad nende vähkkasvajatega. Kasvajarakud ekspresseerivad programmeeritud surma ligandi 1 (PD-L1) molekule, mis toimivad kaitsekilbina, mis pärsib meie immuunrakke, luues takistuse sihtmärgiks olevale vähi immunoteraapiale. P >

Wang, Alfred E. Manni biomeditsiinitehnika õppetool ning Dwight K. Ja Hildagard E. Baumi biomeditsiinitehnika õppetool, juhib laboratooriumi, mis on pühendatud insenertehniliste immunoteraapiate teedrajavale uurimistööle, mis kasutab inimese immuunsüsteemi tulevase arsenali loomiseks. Võitluses vähiga.

Wangi laboriteadlased on välja töötanud uue lähenemisviisi, mis pöörab kasvajaraku salakavalad kaitsemehhanismid iseenda vastu, muutes need "kilbimolekulid" sihtmärkideks Wangi labori kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakkudele, mis on programmeeritud vähki ründama.

Wangi labori järeldoktor Lingshan Zhu koos Wangi, järeldoktorandi Longwei Liu ja nende kaasautoritega läbiviidud töö avaldati ajakirjas ACS Nano.

CAR T-rakuteraapia on revolutsiooniline vähiravi, mille käigus eemaldatakse patsiendilt T-rakud, teatud tüüpi valged verelibled, mis on varustatud ainulaadse kimäärse antigeeni retseptoriga (CAR). CAR seondub vähirakkudega seotud antigeenidega, suunates T-rakke vähirakke hävitama.

Wangi labori uusim töö on CAR T-rakkude jaoks loodud monokeha, mida meeskond nimetab PDbodyks, mis seondub vähirakul oleva PD-L1 valguga, võimaldades CAR-l kasvajaraku ära tunda ja blokeerida selle kaitsemehhanismid. p>

"Kujutage ette, et CAR on tõeline auto. Teil on mootor ja bensiin. Kuid teil on ka pidur. Põhimõtteliselt suruvad mootor ja bensiin CAR T-d edasi liikumiseks ja kasvaja hävitamiseks. Kuid PD-L1 toimib pidurina, mis ta peatab," ütles Wang.

Selles töös kujundasid Zhu, Liu, Wang ja meeskond T-rakke, et blokeerida see pärssiv pidurdusmehhanism ja muuta PD-L1 molekul tapmise sihtmärgiks.

"See PDbody-CAR kimäärne molekul võib panna meie CAR T kasvajat ründama, ära tundma ja hävitama. Samal ajal blokeerib ja takistab kasvajarakku CAR T rünnakut peatamast. Seega meie CAR T hakkab olla võimsam," ütles Wang.

CAR T-rakuteraapia on kõige tõhusam vedelate vähkide, nagu leukeemia puhul. Teadlaste eesmärk oli arendada arenenud CAR T-rakke, mis suudavad eristada vähirakke tervetest.

Wangi labor uurib võimalusi, kuidas suunata tehnoloogiat kasvajatele, nii et CAR T-rakud aktiveeruksid kasvaja kohas ilma terveid kudesid mõjutamata.

Selles töös keskendus meeskond väga invasiivsele rinnavähi vormile, mis ekspresseerib valku PD-L1. Kuid PD-L1 ekspresseerivad ka teised rakutüübid. Seetõttu uurisid teadlased ainulaadset kasvaja mikrokeskkonda – kasvajat vahetult ümbritsevaid rakke ja maatrikseid – tagamaks, et nende kavandatud PD-keha seostub spetsiifilisemalt vähirakkudega.

"Me teame, et kasvaja mikrokeskkonna pH on suhteliselt madal - see on veidi happeline," ütles Zhu. "Seega tahtsime, et meie PD-kehal oleks parem sidumisvõime happelises mikrokeskkonnas, mis aitab meie PD-kehal eristada kasvajarakke teistest ümbritsevatest rakkudest."

Ravi täpsuse parandamiseks kasutas töörühm patenteeritud geneetilist väravasüsteemi nimega SynNotch, mis tagab, et PD-kehaga CAR T-rakud ründavad ainult vähirakke, mis ekspresseerivad teistsugust valku, mida nimetatakse CD19-ks, vähendades seeläbi tervete rakkude kahjustamise ohtu.

"Lihtsamalt öeldes aktiveeritakse T-rakud kasvaja asukohas tänu sellele SynNotchi väravasüsteemile," ütles Zhu. "PH ei ole mitte ainult happelisem, vaid kasvajaraku pind määrab, kas T-rakk on aktiveeritud, andes meile kontrolli kahel tasemel."

Zhu märkis, et meeskond kasutas hiiremudelit ja tulemused näitasid, et SynNotchi väravasüsteem suunab PD-kehaga CAR T-rakud aktiveeruma ainult kasvaja kohas, tappes kasvajarakud ja jäädes ohutuks looma muudele osadele.

Evolutsioonist inspireeritud protsess PD-keha loomiseks

Tiim kasutas kohandatud PD-kehade loomiseks arvutusmeetodeid ja ammutas evolutsiooniprotsessist inspiratsiooni. Suunatud evolutsioon on biomeditsiinitehnikas kasutatav protsess loodusliku valiku protsessi jäljendamiseks laboritingimustes.

Teadlased lõid suunatud evolutsiooniplatvormi, millel on hiiglaslik nende kavandatud valgu iteratsioonide kogu, et välja selgitada, milline versioon võib olla kõige tõhusam.

"Pidime looma midagi, mis tunneks ära PD-L1 kasvaja pinnal," ütles Wang.

"Juhitud evolutsiooni kasutades valisime välja suure hulga erinevaid monokeha mutatsioone, et valida, milline neist seostuks PD-L1-ga. Valitud versioonil on need omadused, mis ei suuda mitte ainult kasvaja PD-L1 ära tunda, vaid ka blokeerida inhibeeriva mehhanismi., mis tal on, ja seejärel suunata CAR T-rakk kasvaja pinnale, et rünnata ja hävitada kasvajarakke."

"Kujutage ette, kui soovite leida ookeanist väga spetsiifilist kala - see oleks tõesti raske," ütles Liu. "Kuid nüüd meie välja töötatud suunatud evolutsiooniplatvormiga on meil võimalus neid spetsiifilisi valke soovitud funktsiooniga sihtida."

Uurimisrühm uurib nüüd, kuidas optimeerida valke, et luua veelgi täpsemaid ja tõhusamaid CAR T-rakke enne kliinilistesse rakendustesse siirdumist. See hõlmab ka valkude integreerimist Wangi labori läbimurdeliste ultrahelirakendustega, et kaugjuhtida CAR T-rakke, nii et need aktiveeruksid ainult kasvaja kohtades.

"Meil on nüüd kõik need geneetilised tööriistad nende immuunrakkude manipuleerimiseks, kontrollimiseks ja programmeerimiseks, et neil oleks nii palju jõudu ja funktsiooni kui võimalik," ütles Wang. "Loodame luua uusi viise nende funktsioonide suunamiseks eriti raskete tahkete kasvajate raviks."