Väike molekul näitab müeliinkesta parandamise lubadust

Uue valgufunktsiooni inhibiitoriga ESI1 ravimisel näitasid hiired, kes matkisid hulgiskleroosi sümptomeid (MS) ja laboris kasvatatud inimese ajurakke, võimet parandada elutähtsaid ajurakke. Müeliinkestad, mis kaitsevad tervet aksonite funktsiooni.

See läbimurre, mis avaldati ajakirjas Cell, näib olevat ületanud väljakutsed, mis on pikka aega takistanud varasemaid katseid pöörata tagasi teatud närvikahjustuse vorm, mis röövib SM-iga inimestelt motoorse kontrolli. Ja kognitiivne funktsioon langeb paljudel inimestel vananedes järk-järgult.

Praegu puuduvad tõhusad ravimeetodid müeliinikahjustuste parandamiseks laastavate demüeliniseerivate haiguste, nagu MS, korral,“ ütleb uuringu vastav autor Q. Richard Lu, Ph.D., Cincinnati Children'si aju-uuringute ekspert. "Need tulemused on olulised, kuna need viitavad uutele raviviisidele, mis võivad muuta terapeutilist fookust sümptomite juhtimiselt müeliini paranemise ja regenereerimise aktiivsele edendamisele."

Tervendamise stimuleerimine takistuste eemaldamisega

Uute leidudeni viinud kriitiline arusaam oli tähelepanek, et SM-i kahjustatud ajupiirkonnad sisaldavad endiselt müeliinikahjustuse parandamiseks vajalikke rakke, kuid haigus aktiveerib teisi rakutüüpe ja signaale, mis töötavad koos, et pärssida müeliinikahjustust. Parandusfunktsioon.

Need kasulikud ajurakud, mida nimetatakse oligodendrotsüütideks, vastutavad müeliinkestade tootmise eest, mis ümbritsevad närvirakkude aksoneid nagu plastisolatsioon juhtme ümber. Kui kaitsemüeliin on kahjustatud, olgu see siis haiguse või vanusega kaasneva kulumise tõttu, on närvisignaalide edastamine häiritud. Olenevalt sellest, kuhu kahjustatud närvid viivad, võivad need häired mõjutada liikumist, nägemist, mõtlemist jne.

Põhimõtteliselt on uurimisrühm leidnud viisi, kuidas mahasurutud parandusprotsessi blokeeringud vabastada, vabastades oligodendrotsüüdid (OL-id) oma tööd tegema.

Paranemise mahasurumise protsessiga seotud geneetiliste muutuste ja signaalide tuvastamine ning väikese molekuliga ühendi leidmine, mis suudab supressiooni tagasi pöörata, on olnud keeruline ülesanne. Rohkem kui viis aastat kestnud projektis osales neli kaasautorit ja 29 kaasautorit Cincinnati Children's'ist, Cincinnati ülikoolist ja 14 muust institutsioonist, sealhulgas Austraalia, Hiina, Saksamaa, India, Singapuri ja Ühendkuningriigi ülikoolidest.

Meeskonna peamised järeldused:

Selles müeliini tootmist takistava mehhanismi tuvastamine

Säilinud lahkamiskudede analüüs näitas, et MS-i kahjustuste OL-del puudub aktiveeriv histoonimärk nimega H3K27ac, samas kui need ekspresseerivad kõrgel tasemel kahte teist repressiivset histoonimärki, H3K27me3 ja H3K9me3, mis on seotud geneetilise aktiivsuse pärssimisega.

Ühendi leidmine, mis suudab mahasurumise ümber pöörata

Uurimisrühm uuris sadade väikeste molekulidega ühendite raamatukogu, mis teadaolevalt sihivad ensüüme, mis võivad muuta geeniekspressiooni ja mõjutada allasurutud OL-e. Töörühm tegi kindlaks, et ühend ESI1 (epigeneetiline pärssimise inhibiitor-1) oli peaaegu viis korda tugevam kui ükski teine uuritud ühend.

Ühend kolmekordistas soovitava histoonimärgi H3K27ac taseme OL-ides, vähendades samal ajal dramaatiliselt kahe repressiivse histooni märgi taset. Lisaks näitas uuring uut viisi, kuidas ESI1 soodustab spetsiaalsete membraanivabade regulatoorsete sõlmede ehk biomolekulaarsete kondensaatidena teket raku tuumas, mis kontrollivad rasva ja kolesterooli taset.

Need sõlmed toimivad fookuspunktidena, et suurendada oluliste rasvade ja kolesterooli tootmist, mis on vajalik närvikiudude olulise komponendi müeliini loomiseks.

Hiirte ja laboris kasvatatud inimkudede kasulikkuse demonstreerimine

Nii vananevatel kui ka MS-i jäljendavatel hiirtel stimuleeris ESI1-ravi müeliini ümbrise tootmist ja parandas kadunud neuroloogilist funktsiooni. Testimine hõlmas geenide aktiveerimise jälgimist, aksoneid ümbritsevate mikroskoopiliste uute müeliinikatete mõõtmist ja jälgimist, et ravitud hiired sooritasid veelabürinti kiiremini.

Seejärel katsetas töörühm ravimit laboris kasvatatud inimese ajurakkudega. Meeskond kasutas teatud tüüpi aju organoidi, müeliini organoide, mis on täisajuga võrreldes oluliselt lihtsustatud, kuid toodavad siiski keerulisi müeliniseerivaid rakke. Kui organoidid puutusid kokku ESI1-ga, pikendas ravi müeliniseerivate rakkude müeliinikest, teatas uuring.

Tagajärjed ja järgmised sammud

MS on paljudest peamistest neurodegeneratiivsetest haigustest tuntuim. Uued leiud võivad inspireerida uut lähenemisviisi nende seisundite degeneratiivsete mõjude peatamiseks, ütleb Lu.

Müeliini regenereerimise ravi võib olla kasulik ka inimestele, kes taastuvad aju- ja seljaaju vigastustest.

Kuid uuringu kõige kaugeleulatuvam mõju on võimalus kasutada ESI1 või sarnaseid ühendeid, et aidata aeglustada või isegi pöörata tagasi vanusega sageli esinevat kognitiivset kaotust. Paljud uuringud on näidanud, et müeliini kadu mängib rolli vanusega seotud kognitiivse kaotuse korral, ütleb Lu.

Siiski on vaja rohkem uuringuid, et teha kindlaks, kas ESI1 kliinilisi uuringuid saab potentsiaalse ravina alustada. Näiteks võib ESI1 mõju vajada muutmist, kohandades annust ja ravi kestust või kasutades "pulseerivat ravi" teatud ajavahemike jooksul. Samuti on vaja rohkem uuringuid, et teha kindlaks, kas on võimalik välja töötada veelgi tõhusamaid ühendeid kui ESI1.

"See uuring on alles algus," ütleb Lu. "Enne ESI1 avastamist uskus enamik teadlasi, et SM-i remüeliniseerumise ebaõnnestumine oli tingitud eellasrakkude arengu peatamisest. Nüüd näitame tõestust, et kahjustatud ajus olevate OL-ide aktiivsuse tagasipööramine võib võimaldada müeliini taastumist." p>