Osteoporoosi luuhõrenemise ennetamiseks tuvastatud võtmevalk

Osteoporoos, haigusseisund, mida iseloomustavad poorsed ja rabedad luud, kujutab endast olulist ohtu luustiku tervisele. Luud, mis on inimkeha peamine struktuurne tugi, pakuvad elutähtsat tuge. Kui luumass väheneb, ei kahjusta see mitte ainult seda tuge, vaid kahjustab ka üldist funktsiooni, mis viib elukvaliteedi languseni.

Kuna vananevas elanikkonnas suureneb osteoporoosi esinemissagedus, suureneb koormus tervishoiuressurssidele pikaajalise hoolduse jaoks. Seetõttu on vaja mõista osteoporoosi arengut soodustavaid mehhanisme ja välja töötada tõhusad sihipärased ravimeetodid, et minimeerida selle pikaajalist mõju.

Osteoblastid ja osteoklastid on kahte tüüpi rakud, mis mängivad luukoe säilitamisel ja ümberkujundamisel võtmerolli. Kui osteoblastid on luud moodustavad rakud ja vastutavad uue luukoe sünteesi ja ladestumise eest, siis osteoklastid on luud lagundavad rakud, mis osalevad vana või kahjustatud luukoe lagunemises ja eemaldamises.

Osteoklastide osakaalu suurenemine põhjustab luuhõrenemist selliste seisundite korral nagu osteoporoos, reumatoidartriit (liigesepõletik) ja luumetastaasid (luudesse levinud vähk). Osteoklastid tekivad makrofaagide või monotsüütide, mis on immuunrakkude tüübid, diferentseerumisest.

Osteoklastide diferentseerumise pärssimine võib seega olla terapeutiline strateegia luuhõrenemise ennetamiseks. Täpsed molekulaarsed mehhanismid, mis reguleerivad luude remodelleerumise keerulist protsessi, jäävad aga ebaselgeks.

Uues uuringus süvenesid professor Tadayoshi Hayata, hr Takuto Konno ja pr Hitomi Murachi Tokyo teadusülikoolist koos kolleegidega osteoklastide diferentseerumise molekulaarsesse regulatsiooni. Stimuleerimine retseptori tuumafaktori kappa B aktivaatorligandiga (RANKL) kutsub esile makrofaagide diferentseerumise osteoklastideks.

Lisaks on RANKL-i vahendatud osteoklastide diferentseerumise reguleerimisse kaasatud luu morfogeneetiline valk (BMP) ja transformeeriva kasvufaktori (TGF)-β signaaliülekanderajad. Käesolevas uuringus püüdsid teadlased uurida Ctdnep1, fosfataasi (fosfaatrühmi eemaldava ensüümi) rolli, mis väidetavalt pärsib BMP ja TGF-β signaaliülekande radu.

Uuring avaldati ajakirjas Biochemical and Biophysical Research Communications.

Professor Hayata nendib: "RANKL toimib osteoklastide diferentseerumise kiirendajana. Autoga sõitmine ei nõua mitte ainult gaasipedaali, vaid ka pidureid. Siin leidsime, et Ctdnep1 toimib osteoklastide diferentseerumisel "pidurina". P>

Teadlased uurisid esmalt Ctdnep1 ekspressiooni RANKL-iga ravitud hiirte makrofaagides ja kontrollrakkudes ilma ravita. Nad märkisid, et Ctdnep1 ekspressioon ei muutunud vastuseks RANKL-i stimulatsioonile. Kuid see lokaliseeriti tsütoplasmas granuleeritud kujul makrofaagides ja diferentseerus osteoklastideks, mis erineb selle normaalsest perinukleaarsest lokaliseerimisest teistes rakutüüpides, mis viitab selle tsütoplasmaatilisele funktsioonile osteoklastide diferentseerumisel.

Lisaks põhjustas Ctdnep1 knockout (geeni allareguleerimine) tartraadiresistentse happelise fosfataasi (TRAP) suhtes positiivsete osteoklastide arvu suurenemise, kus TRAP on diferentseerunud osteoklastide marker.

Ctdnep1 väljatõrjumine suurendas peamiste diferentseerumismarkerite, sealhulgas "Nfatc1" ekspressiooni, mis on RANKL-i poolt osteoklastide diferentseerumiseks indutseeritud peamine transkriptsioonifaktor. Need tulemused toetavad Ctdnep1 "inhibeerivat funktsiooni", mistõttu see reguleerib negatiivselt osteoklastide diferentseerumist. Lisaks suurendas Ctdnep1 väljatõrjumine ka kaltsiumfosfaadi imendumist, mis viitab Ctdnep1 inhibeerivale rollile luu resorptsioonis.

Lõpuks, kuigi Ctdnep1 väljatõrjumine ei muutnud BMP ja TGF-β signaaliülekande radu, näitasid Ctdnep1-puudulikud rakud fosforüülitud (aktiveeritud) valkude, mis on RANKL-i signaaliraja tooted, suurenenud taset. Need tulemused viitavad sellele, et Ctdnep1 supresseeriv toime osteoklastide diferentseerumisele ei pruugi olla vahendatud BMP ja TGF-β signaaliradade kaudu, vaid RANKL-i signaaliraja ja Nfatc1 valgu taseme negatiivse regulatsiooni kaudu.

Üldiselt annavad need tulemused uut teavet osteoklastide diferentseerumisprotsessi kohta ja tuvastavad potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid, mida saab kasutada osteoklastide üliaktiivsusest tingitud luukadu vähendamiseks mõeldud ravi väljatöötamiseks. Lisaks haigustele, mida iseloomustab luuhõrenemine, on Ctdnep1 tuvastatud ka lapseea ajukasvaja medulloblastoomi põhjusliku tegurina. Autorid on optimistlikud, et nende uurimistööd saab laiendada ka teistele inimese haigustele peale luu ainevahetuse.

Professor Hayata järeldab: "Meie tulemused näitavad, et Ctdnep1 on vajalik liigse osteoklastogeneesi vältimiseks. Need tulemused võivad veelgi laiendada teadmisi selle kohta, kuidas fosforüülimise-defosforüülimise võrgustik kontrollib osteoklastide diferentseerumist ja võib pakkuda uusi ravistrateegiaid luuhaiguste raviks, mis on seotud luuhaigustega. Liigne osteoklastide aktiivsus."