Raseduse katkemise bakteriaalsed põhjused

Lisaks viirusnakkusele mängivad raseduse katkestamisel olulist rolli ka bakteriaalne infektsioon ja bakterite-viiruste seosed.

Viimastel aastatel on avaldatud uuringuid, mis näitavad suguelundite normaalse mikrofloora häirete rolli raseduse enneaegses katkemises. Sporaadilise raseduse katkemise korral on infektsioon peamine kaotuse põhjus, eriti raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Koorioamnioniit on tavaliselt tõusva infektsiooni tagajärg, mis on tüüpilisem raseduse teisele trimestrile. Infektsioon võib otseselt mõjutada loodet ja võimalik, et tsütotoksilise toimega põletikku soodustavate tsütokiinide aktiveerumise tõttu. Raseduse katkemine võib olla seotud hüpertermia, prostaglandiini taseme tõusu ja loote põie enneaegse rebendiga mikroobsete proteaaside tõttu.

Mis puutub harjumuspärasesse raseduse katkemisse, siis infektsiooni roll tekitab palju vastuolulisi küsimusi ja paljud usuvad, et infektsioon harjumuspärase raseduse katkemise puhul ei mängi nii suurt rolli kui juhusliku raseduse katkemise puhul. Viimastel aastatel on aga paljud uuringud näidanud infektsiooni olulist rolli harjumuspärase raseduse katkemise puhul.

Bakteriaalset vaginoosi esineb peaaegu pooltel naistel, kellel on nakkusliku päritoluga harjumuspärane raseduse katkemine.

Paljude teadlaste sõnul esineb klamüüdiainfektsioon vastavalt 57,1%-l ja 51,6%-l raseduse katkemisega naistest. Pakutakse välja rasestumist planeerivate naiste sõeluuringud klamüüdia esinemise suhtes. Mõnede autorite sõnul toimub klamüüdia toime põletikuliste tsütokiinide kaudu. Enamik teadlasi usub aga, et klamüüdiainfektsioon on viljatuse, mitte raseduse katkemise korral sagedasem.

Paljude autorite sõnul seostatakse B-rühma streptokokki sageli loote kasvupeetusega ning seda avastatakse perioodiliselt emakakaela kultuurides 15–40%-l rasedatest. Nakatumine võib põhjustada lootevee enneaegset rebenemist, enneaegset sünnitust, koorioamnioniiti ja bakteriaalset sünnitusjärgset endometriiti. Vastsündinute haigusi esineb 1–2%-l nakatunud emadest. Vastsündinutel, eriti enneaegsetel imikutel, tekivad B-rühma streptokoki põhjustatud haigused – kopsupõletik, meningiit, sepsis, mis on väga rasked.

Enamiku teadlaste sõnul ei iseloomusta raseduse katkemist mitte monoinfektsioon, vaid kombineeritud urogenitaalne infektsioon, mis sageli esineb subkliinilisel kujul, mistõttu on seda raske avastada.

Oportunistlike mikroorganismide rolli selgitamiseks raseduse katkemise tekkes viisime koos mikrobioloogia laboriga läbi laiaulatusliku liikide identifitseerimise vaginaalses mikrotsenoosis, emakakaelas ja endomeetriumis väljaspool rasedust kolmes naisterühmas: selgelt nakkava tekkega harjumuspärase raseduse katkemisega (koorioamnioniit, endometriit, nakatunud loode), mitteareneva rasedusega ilma ilmsete nakkusnähtudeta ja tervetel viljakatel naistel.

Kolme rühma naistel tehtud endomeetriumi teibikraapide mikrobioloogilised uuringud näitasid, et 67,7%-l naistest, kellel oli nakkav raseduse katkemise genees, tuvastati endomeetriumis asümptomaatiline mikroorganismide püsimine, 20%-l naistest, kellel oli anamneesis mittearenevat rasedust, ja kontrollgrupis seda ei tuvastatud. Endomeetriumis tuvastati üle 20 tüüpi oportunistlikke mikroorganisme. Kokku eraldati 129 tüve, sealhulgas obligaatsed anaeroobid, mis moodustasid 61,4% (bakteroidid, eubakterid, peptostreptokokid jne), mikroaerofiilid - 31,8% (domineerisid suguelundite mükoplasmad ja difteroidid) ning fakultatiivsed anaeroobid - 6,8% (D- ja B-rühma streptokokid, epidermaalne stafülokokk). Ainult 7 naisel oli monokultuur, ülejäänutel aga 2-6 tüüpi mikroorganismide ühendused. Mikroorganismide kasvu kvantitatiivne hindamine näitas, et endomeetriumi massiline külv (103–105 ^CFU/ ml) esines ainult 6 - l 50-st naisest, kellel oli endomeetriumi kultuuri positiivne tulemus. Kõigil neil naistel esinesid aeroobsed-anaeroobsed seosed ja mükoplasmad, kus domineerisid koliformsed bakterid või D-grupi streptokokid. Neil patsientidel oli spontaansete raseduse katkemiste arvu poolest kõige koormavam anamnees. Ülejäänud naistel oli endomeetriumi mikrofloora hulk vahemikus 102–5x105 ^CFU/ ml endomeetriumi homogenaati.

Endomeetriumis esinevate mikroorganismide ja endomeetriumi struktuuri morfoloogiliste muutuste vahel tehti selge seos. "Kroonilise endometriidi" diagnoosi histoloogiline kinnitus viidi läbi siis, kui menstruaaltsükli I faasis saadud endomeetriumi stroomas tuvastati infiltraadid, mis koosnesid peamiselt lümfotsüütidest, plasmarakkudest, samuti histotsüütidest ja neutrofiilidest, mis on kooskõlas kirjandusandmetega. Kroonilise põletikulise protsessi histoloogilisi tunnuseid leiti 73,1%-l põhirühma ja 30,8%-l võrdlusrühma uuritud naistest ning kontrollrühma naistel neid ei tuvastatud.

Menstruaaltsükli esimeses faasis saadud endomeetriumi paralleelse histoloogilise ja mikrobioloogilise uuringu tulemuste võrdlemisel leiti, et mikroorganismide eraldamisel endomeetriumist avastati histoloogilisi põletiku tunnuseid 86,7% juhtudest. Samal ajal leiti kroonilise endometriidi histoloogilise diagnoosi korral steriilseid endomeetriumi kultuure 31,6% naistest. Need tulemused näitavad ühelt poolt oportunistlike mikroorganismide juhtivat rolli endomeetriumi põletikulise protsessi püsimisel ja teiselt poolt kroonilise endometriidi tekitajate mittetäielikku avastamist, mis on peamiselt ilmselt tingitud viiruslikust ja klamüüdiaalsest etioloogiast, kuna ligikaudu 1/3 kroonilise endometriidi kontrollitud histoloogilistest diagnoosidest ei leidnud kinnitust patogeeni eraldamine.

Lisaks leiti, et mikroorganismide püsimise korral endomeetriumis esines 70%-l naistest tupe mikrotsenoosis düsbioosi ilminguid. Samal ajal vastas steriilsete endomeetriumi kultuuridega naiste rühmas tupe mikrotsenoosi koostis valdaval enamusel patsientidest (73,3%) normi kriteeriumidele.

Vaginaalse mikrotsenoosi düsbiootilised ilmingud seisnevad laktofloora hulga järsus vähenemises, mikroorganismide nagu gardnerella, bakteroidide, fusobakterite ja vibriooside domineerimises, st selles naisterühmas domineeris vaginaalses mikroflooras obligaatne anaeroobne komponent, samas kui steriilsete endomeetriumi kultuuridega naisterühmas oli vaginaalses mikrotsenoosis juhtivaks komponendiks laktobatsillid.

Mis puutub emakakaela kanali mikrofloorasse, siis steriilseid eritisekultuure esines mõlemas rühmas suhteliselt harva (8% ja 37,8% naistest põhi- ja võrdlusrühmas, kuid statistiliselt oluliselt harvemini naiste põhirühmas). Juhtudel, kui põhirühma naistel tuvastatakse emakakaela limas mikroorganismide kasvu, on mitmete bakteriliikide seosed oluliselt sagedasemad. Selliseid mädaste-põletikuliste protsesside juhtivaid patogeene nagu Escherichia, enterokokid, genitaalide mükoplasmad ja obligaatsed anaeroobid (bakteroidid, peptostreptokokid) leidub emakakaela kanalis 4 korda sagedamini naistel, kellel esines endomeetriumis mikroorganismide püsivust. Gardnerella, Mobiluncus ja Clostridia leiti emakakaela kanalist ainult patsientidel, kellel esines endomeetriumis mikroorganismide püsivust.

Düsbiootiliste protsesside teke alumiste suguelundite mikrotsenoosis on endomeetriumi tõusva infektsiooni mehhanismi juhtiv patogeneetiline lüli, eriti istmia-emakakaela puudulikkusega patsientidel. Arvestades, et tupe mikrotsenoosi koostis on hormonaalselt sõltuv seisund, võib tupe koloniseerimise resistentsuse taseme langus olla seotud hormonaalse puudulikkusega, mis esines enamikul meie patsientidest.

Hiljutised uuringud on näidanud, et kroonilise endometriidi taustal muutub lokaalne immuunsus. Kui tervete naiste endomeetriumis väljaspool rasedust esineb B-, T-, NK-rakke ja makrofaage ebaolulises koguses, siis kroonilise endometriidi korral toimub lokaalsete rakuliste ja humoraalsete põletikuliste reaktsioonide järsk aktiveerumine. See väljendub endomeetriumi leukotsüütide infiltratsiooni suurenemises, T-lümfotsüütide, NK-rakkude ja makrofaagide arvu suurenemises ning IgM, IgA ja IgG tiitrite järsus tõusus. Lokaalsete immuunreaktsioonide aktiveerumine võib viia platsentatsiooni häireni, koorioni invasiooni ja arenguni ning lõpuks raseduse katkemiseni, kui see toimub kroonilise endometriidi taustal.

Pikaajaline viiruslik-bakteriaalne infektsioon võib põhjustada muutusi nakatunud rakkude antigeenistruktuuris, mis on tingitud pinnamembraanide struktuuris sisalduvatest tegelikest nakatunud antigeenidest, ja uute rakuliste antigeenide moodustumist, mille määrab rakugenoom. Sellisel juhul tekib immuunvastus heterogeniseeritud autoantigeenidele, mis viib autoantikehade tekkeni, millel on ühelt poolt hävitav mõju keha enda rakkudele, kuid teiselt poolt on see kaitsev reaktsioon, mille eesmärk on homöostaasi säilitamine. Autoimmuunreaktsioonid ja endomeetriumi viiruslik-bakteriaalne koloniseerimine on ühed levinumad DIC-sündroomi kroonilise vormi arengut põhjustavad etioloogilised tegurid.

Raseduse korral võivad autoimmuunreaktsioonid ja infektsiooni aktiveerumine viia dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooni tekkeni, lokaalse mikrotromboosi tekkeni platsenta kinnitumispiirkonnas koos infarktide tekkega, millele järgneb platsenta irdumine.

Seega krooniline segaviiruslik-bakteriaalne infektsioon patsientidel, kellel on harilik raseduse katkemine, mis püsib kehas pikka aega ja jääb asümptomaatiliseks, viib hemostaasi ja immuunsüsteemi aktiveerumiseni kohalikul tasandil, mis on otseselt seotud munaraku surma ja hülgamise protsessidega.

Kroonilise endometriidi korral rasedusprotsessi ajal võib immuunsüsteem, mis on evolutsiooniliselt määratud võõraste antigeenide äratundmiseks ja kõrvaldamiseks, põhjustada ema keha ebapiisava reageerimise raseduse arengule.

Hiljutised uuringud on näidanud, et enam kui 60%-l naistest, kellel on harjumuspärane raseduse katkemine, toodavad vererakud (lümfokiinid ja monotsüüdid) pärast inkubeerimist trofoblastrakkudega in vitro lahustuvaid faktoreid, millel on toksiline mõju embrüo ja trofoblastide arengu protsessidele. Naistel, kellel on terve reproduktiivfunktsioon ja kellel raseduse katkemine on põhjustatud geneetilistest või anatoomilistest põhjustest, seda nähtust ei tuvastata. Biokeemilised uuringud on näidanud, et embrüotoksilised omadused kuuluvad 1. tüüpi CD4+ rakkude poolt toodetud tsütokiinidele ja eriti interferoonile.

Interferoonsüsteem moodustus fülogeneesis samaaegselt immuunsüsteemiga, kuid erineb viimasest. Kui immuunsüsteemi eesmärk on säilitada keha valgukeskkonna püsivust, selle ülesanne on ära tunda ja hävitada kehasse tunginud võõrkehi, sealhulgas viiruseid ja baktereid, siis interferoon kaitseb keha võõra geneetilise teabe leviku eest ja oma geneetilist materjali hävitavate mõjude eest. Erinevalt immuunsüsteemist ei ole interferoonsüsteemil spetsialiseerunud organeid ja rakke. See eksisteerib igas rakus, kuna iga rakk võib nakatuda ja sellel peab olema süsteem võõra geneetilise teabe, sealhulgas viiruslike nukleiinhapete, äratundmiseks ja kõrvaldamiseks.

Sõltuvalt tootmisallikast jaotatakse interferoonid järgmistesse kategooriatesse:

• I tüüp - mitteimmuunne (see hõlmab nii a-IFN-i kui ka beeta-IFN-i). Seda tüüpi interferooni toodavad kõik tuumarakud, sealhulgas mitteimmunokompetentsed;
• II tüüp - immuunne - y-IFN - selle tootmine on immunokompetentsete rakkude funktsioon ja realiseerub immuunvastuse protsessis.

Igal interferoonitüübil on oma geen. Interferooni geenid lokaliseeruvad kromosoomides 21 ja 5. Tavaliselt on nad represseeritud olekus ja nende aktiveerimiseks on vajalik indutseerimine. Induktsiooni tulemusel sekreteeritav IFN vabaneb rakkude poolt verre või ümbritsevasse rakkudevahelisse vedelikku. Algselt arvati, et interferooni peamine bioloogiline roll on võime luua viirusnakkuse suhtes immuunsusseisund. Nüüdseks on kindlaks tehtud, et interferoonide toime on palju laiem. Nad aktiveerivad rakulist immuunsust, suurendades looduslike tapjarakkude tsütotoksilisust, fagotsütoosi, antigeeni esitlemist ja histosobivusantigeenide ekspressiooni, monotsüütide ja makrofaagide aktiveerimist jne. Interferooni viirusevastane toime on seotud kahe ensüümi - proteiinkinaasi ja 2-5'-oligoadenülaadi süntetaasi - sünteesi indutseerimisega rakus. Need kaks ensüümi vastutavad viirusnakkuse suhtes immuunsusseisundi esilekutsumise ja säilitamise eest.

Kuigi interferoonisüsteem ei takista viirusosakese tungimist organismi, piirab see järsult selle levikut. Samal ajal võivad interferooni antiproliferatiivsed ja immunomoduleerivad toimed oluliselt kaasa aidata interferooni viirusevastase toime avaldumisele. Interferoonisüsteem suudab blokeerida viirusega nakatunud rakkude proliferatsiooni ja samaaegselt konfigureerida peaaegu kõik immuunsüsteemi lülid patogeeni elimineerimiseks. Nii on seotud immuunsüsteemi ja interferoonisüsteemi interaktsioon. Sel juhul on interferoon viiruse vastu esimene kaitseliin ja immuunsüsteem tuleb mängu veidi hiljem. Sõltuvalt interferooni annusest mõjutab see antikehade tootmist B-rakkude poolt. Antikehade moodustumise protsessi reguleerivad T-abistajad. T-abistajad, olenevalt neil ekspresseeritud peamise histosobivuskompleksi antigeenidest, jagunevad kahte alatüüpi: Th1 ja Th2. Tsütokiinid, sealhulgas y-IFN, pärsivad antikehade moodustumist. Kõik interferoonitüübid stimuleerivad praktiliselt kõiki makrofaagide funktsioone ja soodustavad NK-rakkude funktsionaalset aktiivsust, mis teostavad viirusega nakatunud rakkude mittespetsiifilist ja antigeenist sõltuvat lüüsi.

Füsioloogilise raseduse ajal toimub interferoonsüsteemi keeruline ümberkorraldamine, mis sõltub raseduse vanusest. 1. trimestril on mitmed autorid täheldanud interferooni tekke aktiveerumist koos selle järgneva vähenemisega 2. ja 3. trimestril. Raseduse ajal ei tooda interferooni mitte ainult ema vererakud, vaid ka loote päritolu rakud ja koed. Oma füüsikaliste ja bioloogiliste omaduste poolest kuulub trofoblastne interferoon IFN-α hulka ning seda määratakse nii ema kui ka loote veres. 1. trimestril toodab trofoblast 5-6 korda rohkem interferooni kui 3. trimestril. Viiruste mõjul eritab trofoblast interferoonide segu.

Üks interferooni funktsioonidest raseduse ajal on viirusnakkuse transplatsentaarse leviku ennetamine. Viirusnakkuse ajal suureneb interferooni tase nii ema kui ka loote veres.

Teine trofoblastinterferooni viirusevastase toime patogeneetiline mehhanism on seotud selle võimega indutseerida trofoblastidel peamise histosobivuskompleksi I klassi antigeenide ekspressiooni. See viib viirustega interaktsioonis osalevate rakkude (tsütotoksilised T-rakud, makrofaagid, NK-rakud) aktiivsuse suurenemiseni ja seega lokaalsete põletikuliste muutuste aktiveerumiseni, mille abil takistatakse viirusnakkuse levikut emalt lootele. Põletikuliste tsütokiinide, sealhulgas interferoonide liigne aktiveerumine suure infektsioonidoosi poolt võib aga viia patogeeni elimineerimisele suunatud immuunreaktsioonide tekkeni, millega kaasneb samaaegselt trofoblastide ja platsenta normaalse arengu ja funktsiooni häire.

Hiljuti on interferoon-γ-d peetud tsütotoksiliseks faktoriks naistel, kellel on harilik raseduse katkemine. On teada, et normaalset interferooni staatust iseloomustab madal seerumisisaldus (>4 U/ml) ja leukotsüütide ning lümfotsüütide väljendunud võime toota neid valke vastusena indutseerijatele. Normaalsetes tingimustes sünteesitakse kõiki interferooni tüüpe teatud proportsionaalses suhtes. Erinevat tüüpi interferooni tootmise ebaproportsionaalsus võib viia patoloogilise protsessi tekkeni. Ägedad viirusinfektsioonid põhjustavad seerumi interferooni taseme järsu tõusu, samal ajal aktiveeritakse interferoonist sõltuvad rakusisesed viirusevastased mehhanismid. Genitaalherpese primaarses episoodis ei ole viirusevastase kaitse interferoonsüsteemi aktiveerimise kiirus piisavalt kõrge, et aeglustada viiruse levikut. See võib ilmselt olla selle haiguse kroonilisuse üks põhjusi.

Korduvate viirusnakkuste korral täheldatakse interferonogeneesi protsesside pärssimist, mis väljendub seerumi interferooni taustnäitajates koos lümfotsüütide ja leukotsüütide järsult pärssitud võimega toota α-, β- ja γ-interferooni. Seda interferoonisüsteemi seisundit nimetatakse interferoonipuudulikkuseks.

Segatud kroonilise viirusinfektsiooni korral iseloomustab IFN-i staatust leukotsüütide y-IFN-i tootva võime praktiliselt täielik puudumine.

Autoimmuunhaiguste korral iseloomustab immuunsüsteemi ja interferooni seisundit kõige sagedamini pöördvõrdeliste seoste olemasolu: immuunsüsteemi normaalse või isegi kõrgenenud toimimistaseme korral täheldatakse interferooni tekke pärssimist.

Seega iseloomustab nii autoimmuunpatoloogiaid kui ka kroonilisi viirushaigusi interferooni tekke sügav pärssimine – interferoonipuudulikkuse seisund. Nende erinevus seisneb ainult seerumi interferooni vastupidises dünaamikas: autoimmuunhaiguste korral on viimane kõrgenenud, krooniliste segaviirusnakkuste korral jääb see taustväärtuste piiresse.

Interferooni tootmise pärssimise aste näitab kroonilise protsessi raskusastet ja vajadust piisava ravi järele, võttes arvesse IFN-i staatuse parameetrite tuvastatud muutusi.

Nagu eespool mainitud, jagunevad T-abistajarakud kahte tüüpi, olenevalt peamise koesobivuskompleksi ekspresseeritud antigeenidest ja sekreteeritavate tsütokiinide tüübist: Th1 ja Th2. TM-rakud sekreteerivad IL-2, TNF-beetat ja IFN-γ, mis stimuleerivad rakulise immuunsuse protsesse. Th2-rakud sekreteerivad il-4, il-5, il-10, mis pärsivad rakulise immuunsuse reaktsioone ja soodustavad antikehade sünteesi indutseerimist. Normaalselt areneva raseduse ajal, alates varasest staadiumist, domineerivad veres regulatiivsed Th2-tsütokiinid. Neid sekreteerib loote-platsentaarne kompleks kõigil kolmel trimestril ning neid määratakse samaaegselt nii detsiduaalkoes kui ka platsenta rakkudes. Th1-tsütokiine (IFN-γ ja il-2) sünteesitakse ebaolulistes kogustes võrreldes tsütokiinide hulgaga esimesel trimestril ning teisel ja kolmandal trimestril on neid vaevumääratult. Th1- ja Th2-tsütokiinid on antagonistlikes suhetes. See selgitab kõrge Th2 taseme esinemist normaalse raseduse ajal. Arvatakse, et Th2 tsütokiinid blokeerivad rakulisi immuunvastuseid, soodustavad trofoblastide arengut ja invasiooni ning stimuleerivad steoidogeneesi (progesteroon, hCG). Trofoblastide invasiooni piiramiseks on vajalik väikeste koguste γ-IFN samaaegne esinemine.

Kliinilise raseduse katkemise ohu korral muutub tsütokiiniprofiil γ-IFN-i ja il-2 domineerimise suunas, minimaalse H-4 ja il-10 sisaldusega. Enamik harjumuspärase raseduse katkemisega naiste endomeetriumis leiduvatest T-abistajarakkudest kuulub Th1 tüüpi. Selle tsütokiinivastuse variandiga kaasneb il-2 ja γ-IFN-i tootmine ning see reaktsioon ei sõltu vanusest ega varasemate raseduste arvust.

Põletikulised tsütokiinid aktiveerivad NK-rakkude tsütotoksilisi omadusi ja makrofaagide fagotsüütilist aktiivsust, mida leidub suurenenud koguses kroonilise endometriidiga patsientide endomeetriumis ja detsiduaalkoes ning mis võivad avaldada otsest kahjulikku mõju trofoblastidele. Th1-tsütokiinid on teadaolevalt inimese kooriongonadotropiini sünteesi pärssivad. Kokkuvõttes pärsivad ja lõpuks võivad põletikulisi tsütokiine indutseerivad protsessid peatada raseduse arengu selle algstaadiumis, osaledes seeläbi harjumusliku raseduse katkemise patogeneesis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]