Platsenta moodustumine ja areng

Platsenta on loote hingamise, toitumise ja eritumise organ. See toodab hormoone, mis tagavad ema normaalse elutegevuse ja kaitsevad loodet ema immunoloogilise agressiooni eest, ennetades selle äratõukereaktsiooni, sealhulgas takistades ema G-klassi immunoglobuliinide (IgG) läbipääsu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Platsenta areng

Pärast implanteerimist hakkab trofoblast kiiresti kasvama. Implantatsiooni täielikkus ja sügavus sõltuvad trofoblasti lüütilisest ja invasiivsest võimekusest. Lisaks hakkab trofoblast juba nendes raseduse etappides eritama hCG-d, PP1 valku ja kasvufaktoreid. Primaarsest trofoblastist eraldatakse kahte tüüpi rakke: tsütotrofoblast - sisemine kiht ja süntsütiotrofoblast - välimine kiht sümplasti kujul ning seda kihti nimetatakse "primitiivseteks" või "previlloosseteks vormideks". Mõnede teadlaste sõnul ilmneb nende rakkude funktsionaalne spetsialiseerumine juba previlloossel perioodil. Kui süntsütiotrofoblastile on iseloomulik sissetung endomeetriumi sügavustesse koos ema kapillaaride ja venoossete sinusoidide seina kahjustusega, siis primitiivsele tsütotrofoblastile on iseloomulik proteolüütiline aktiivsus koos õõnsuste moodustumisega endomeetriumis, kuhu sisenevad hävinud kapillaaridest pärit ema erütrotsüüdid.

Seega ilmuvad sel perioodil süvenenud blastotsüsti ümber arvukalt õõnsusi, mis on täidetud ema erütrotsüütide ja hävinud emaka näärmete eritisega - see vastab platsenta varajase arengu previlloossele ehk lakunaarsele staadiumile. Sel ajal toimub endodermi rakkudes aktiivne ümberstruktureerimine ning embrüo enda ja ekstraembrüonaalsete moodustiste moodustumine, algab amnioni- ja munakollase vesiikulite moodustumine. Primitiivsete tsütotrofoblastrakkude proliferatsioon moodustab rakulisi kolonne ehk primaarseid villi, mis on kaetud süntsütiotrofoblasti kihiga. Primaarsete villide ilmumine langeb ajastatult kokku esimese puuduva menstruatsiooniga.

12.-13. arengupäeval hakkavad primaarsed villid muutuma sekundaarseteks. 3. arengunädalal algab villide vaskularisatsiooniprotsess, mille tulemusel sekundaarsed villid muutuvad tertsiaarseteks. Villid on kaetud pideva süntsütiotrofoblastide kihiga, neil on mesenhümaalsed rakud ja stroomas kapillaarid. See protsess toimub piki kogu embrüokoti ümbermõõtu (ultraheli andmetel rõngakujuline koorion), kuid suuremal määral seal, kus villid puutuvad kokku implantatsioonikohaga. Sel ajal viib ajutiste organite kiht kogu embrüokoti paisumiseni emaka luumenisse. Seega on esimese raseduskuu lõpuks tekkinud embrüovere ringlus, mis langeb kokku embrüonaalse südamelöögi algusega. Embrüos toimuvad olulised muutused, ilmneb kesknärvisüsteemi rudiment, algab vereringe - on moodustunud ühtne hemodünaamiline süsteem, mille moodustumine lõpeb 5. rasedusnädalaks.

5. kuni 6. rasedusnädalani moodustub platsenta äärmiselt intensiivselt, kuna see on vajalik embrüo kasvu ja arengu tagamiseks ning selleks on kõigepealt vaja luua platsenta. Seetõttu ületab platsenta arengukiirus sel perioodil embrüo arengukiirust. Sel ajal jõuab arenev süntsütiotrofoblast müomeetriumi spiraalarteritesse. Uteroplatsentaalse ja platsenta-embrüonaalse verevoolu teke on intensiivse embrüogeneesi hemodünaamiline alus.

Platsenta edasist arengut määrab villidevahelise ruumi moodustumine. Prolifereeruv süntsütiotrofoblast tsütotrofoblast vooderdab spiraalartereid ja need muutuvad tüüpilisteks uteroplatsentaarseteks arteriteks. Üleminek platsenta vereringesse toimub 7.-10. rasedusnädalaks ja lõpeb 14.-16. nädalaks.

Seega on raseduse esimene trimester trofoblastide aktiivse diferentseerumise, koorioni moodustumise ja vaskularisatsiooni, platsenta moodustumise ning embrüo ja ema organismi vahelise seose periood.

Platsenta on täielikult moodustunud 70. päevaks alates ovulatsiooni hetkest. Raseduse lõpuks on platsenta mass V lapse kehamassist. Verevoolu kiirus platsentas on ligikaudu 600 ml/min. Raseduse ajal platsenta "vananeb", millega kaasneb kaltsiumi ladestumine villidesse ja fibriini ladestumine nende pinnale. Liigse fibriini ladestumist võib täheldada suhkurtõve ja reesuskonflikti korral, mille tagajärjel halveneb loote toitumine.

Platsenta on loote ajutine organ. Arengu algstaadiumis diferentseeruvad selle koed kiiremini kui embrüo enda koed. Sellist asünkroonset arengut tuleks pidada otstarbekaks protsessiks. Lõppude lõpuks peab platsenta tagama ema ja loote verevoolu eraldamise, looma immunoloogilise immuunsuse, tagama steroidide sünteesi ja muud areneva loote ainevahetusvajadused; raseduse edasine kulg sõltub selle etapi usaldusväärsusest. Kui trofoblastide invasioon platsenta moodustumise ajal on ebapiisav, moodustub mittetäielik platsenta - toimub raseduse katkemine või loote arengu hilinemine; platsenta mittetäieliku ehituse korral tekib raseduse teise poole toksikoos; liiga sügava invasiooni korral on võimalik platsenta kogunemine jne. Platsentatsiooni ja organogeneesi periood on raseduse arengus kõige olulisem. Nende korrektsuse ja usaldusväärsuse tagavad ema kehas toimuvate muutuste kogum.

Raseduse kolmanda ja neljanda kuu lõpus, koos implantatsioonipiirkonnas asuvate villide intensiivse kasvuga, algab ka väljaspool seda asuvate villide degeneratsioon. Kuna nad ei saa piisavalt toitu, satuvad nad kasvava lootekoti surve alla, kaotavad epiteeli ja muutuvad sklerootilisteks, mis on sileda koorioni moodustumise etapp. Platsenta moodustumise morfoloogiliseks tunnuseks sel perioodil on tumeda villuse tsütotrofoblasti ilmumine. Tumedatel tsütotrofoblastidel on kõrge funktsionaalne aktiivsus. Villide strooma teine struktuuriline tunnus on kapillaaride lähenemine epiteelikattele, mis võimaldab epiteeli ja kapillaari vahelise kauguse vähenemise tõttu ainevahetust kiirendada. 16. rasedusnädalal platsenta ja loote mass võrdsustub. Seejärel ületab loode kiiresti platsenta massi ja see suundumus püsib kuni raseduse lõpuni.

Raseduse viiendal kuul toimub tsütotrofoblastide invasiooni teine laine, mis viib spiraalarterite valendiku laienemiseni ja uteroplatsentaalse verevoolu mahu suurenemiseni.

6-7 raseduskuul toimub edasine areng diferentseerunuma tüübi suunas, säilib süntsütiotrofoblastide ja fibroblastide kõrge sünteetiline aktiivsus villi kapillaare ümbritsevate rakkude stroomas.

Raseduse kolmandal trimestril platsenta mass märkimisväärselt ei suurene; see läbib keerulisi struktuurimuutusi, mis võimaldavad tal rahuldada loote kasvavaid vajadusi ja selle olulist massi suurenemist.

Platsenta massi suurim suurenemine on täheldatud 8. raseduskuul. Märgitakse kõigi platsenta komponentide struktuuri keerukust, villide olulist hargnemist koos katüüledoonide moodustumisega.

Raseduse 9. kuul täheldatakse platsenta massi kasvukiiruse aeglustumist, mis veelgi süveneb 37–40 nädalal. Täheldatakse selgelt eristuvat lobulaarset struktuuri, millel on väga võimas intervilloosne verevool.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Platsenta, dekidua ja lootekestade valguhormoonid

Raseduse ajal toodab platsenta peamisi valguhormoone, millest igaüks vastab kindlale hüpofüüsi või hüpotalamuse hormoonile ning millel on sarnased bioloogilised ja immunoloogilised omadused.

Raseduse valguhormoonid

Platsenta poolt toodetud valguhormoonid

Hüpotalamuse-sarnased hormoonid

• gonadotropiini vabastav hormoon
• kortikotropiini vabastav hormoon
• türeotropiini vabastav hormoon
• somatostatiin

Hüpofüüsi sarnased hormoonid

• inimese kooriongonadotropiin
• platsenta laktogeen
• inimese koorionkortikotropiin
• adrenokortikotroopne hormoon

Kasvufaktorid

• insuliinilaadne kasvufaktor 1 (IGF-1)
• epidermise kasvufaktor (EGF)
• trombotsüütidest pärinev kasvufaktor (PGF)
• fibroblastide kasvufaktor (FGF)
• transformeeriv kasvufaktor P (TGFP)
• inhibiin
• aktiviin

Tsütokiinid

• interleukiin-1 (il-1)
• interleukiin-6 (il-6)
• kolooniat stimuleeriv faktor 1 (CSF1)

Rasedusele omased valgud

• beeta1-glükoproteiin (SP1)
• eosinofiilide baasvalk pMBP
• lahustuvad valgud PP1-20
• membraaniga seonduvad valgud ja ensüümid

Ema poolt toodetud valguhormoonid

Detsiduaalsed valgud

• prolaktiin
• lõõgastuma
• insuliinilaadne kasvufaktori siduv valk 1 (IGFBP-1)
• interleukiin 1
• kolooniat stimuleeriv faktor 1 (CSF-1)
• progesterooniga seotud endomeetriumi valk

Hüpofüüsi kolmikhormoonid vastavad inimese kooriongonadotropiinile (hCG), inimese kooriongomamotropiinile (HS), inimese kooriongüreotropiinile (HT) ja platsenta kortikotropiinile (PCT). Platsenta toodab AKTH-ga sarnaseid peptiide, samuti hüpotalamuse omadega sarnaseid vabastavaid hormoone (gonadotropiini vabastav hormoon (GnRH), kortikotropiini vabastav hormoon (CRH), türeotropiini vabastav hormoon (TRH) ja somatostatiin). Arvatakse, et seda platsenta olulist funktsiooni kontrollib hCG ja arvukad kasvufaktorid.

Inimese kooriongonadotropiin on rasedushormoon, glükoproteiin, mis oma toimelt sarnaneb LH-ga. Nagu kõik glükoproteiinid, koosneb see kahest ahelast, alfa- ja beeta-alaühikust. Alfa-alaühik on peaaegu identne kõigi glükoproteiinidega ja beeta-alaühik on iga hormooni jaoks unikaalne. Inimese kooriongonadotropiini toodab süntsütiotrofoblast. Alfa-alaühiku sünteesi eest vastutav geen asub 6. kromosoomis, LH beeta-alaühiku jaoks on samuti üks geen 19. kromosoomis, samas kui hCG beeta-alaühiku jaoks on 19. kromosoomis 6 geeni. Võib-olla selgitab see hCG beeta-alaühiku ainulaadsust, kuna selle eluiga on umbes 24 tundi, samas kui beeta-LH eluiga ei ole pikem kui 2 tundi.

Inimese kooriongonadotropiin tekib sugusteroidide, tsütokiinide, vabastava hormooni, kasvufaktorite, inhibiini ja aktiviini koostoime tulemusena. Inimese kooriongonadotropiin ilmneb 8. päeval pärast ovulatsiooni, üks päev pärast implantatsiooni. Inimese kooriongonadotropiinil on arvukalt funktsioone: see toetab rasedusaegse kollakeha arengut ja funktsiooni kuni 7. nädalani, osaleb loote steroidide, neerupealiste loote tsooni DHEAS-i ja meessoost loote munandite testosterooni tootmises ning osaleb loote soo kujunemises. Inimese kooriongonadotropiini geeni ekspressiooni on tuvastatud loote kudedes: neerudes, neerupealistes, mis näitab inimese kooriongonadotropiini osalemist nende organite arengus. Arvatakse, et sellel on immunosupressiivsed omadused ja see on üks peamisi "seerumi blokeerivate omaduste" komponente, mis hoiab ära ema immuunsüsteemile võõra loote hülgamisreaktsiooni. Inimese kooriongonadotropiini retseptoreid leidub müomeetriumis ja müomeetriumi veresoontes, mis viitab sellele, et inimese kooriongonadotropiinil on roll emaka regulatsioonis ja vasodilatatsioonis. Lisaks ekspresseeritakse inimese kooriongonadotropiini retseptoreid kilpnäärmes, mis selgitab inimese kooriongonadotropiini kilpnääret stimuleerivat toimet.

Inimese kooriongonadotropiini maksimaalne tase on täheldatud 8.-10. rasedusnädalal (100 000 RÜ), seejärel see aeglaselt väheneb ja on 16. nädalal 10 000-20 000 RÜ/l, jäädes sellele tasemele kuni 34. rasedusnädalani. 34. nädalal märgivad paljud inimese kooriongonadotropiini teist piiki, mille tähtsus on ebaselge.

Platsenta laktogeenil (mida mõnikord nimetatakse ka koorionseks somato-mammotropiiniks) on bioloogilised ja immunoloogilised sarnasused kasvuhormooniga, mida sünteesib süntsütiotrofoblast. Hormooni süntees algab implantatsiooni hetkel ja selle tase suureneb paralleelselt platsenta massiga, saavutades maksimaalse taseme 32. rasedusnädalal. Selle hormooni päevane tootmine raseduse lõpus on üle 1 g.

Kaplan S. (1974) sõnul on platsenta laktogeen peamine ainevahetushormoon, mis varustab lootet toitva substraadiga, mille vajadus suureneb raseduse progresseerumisega. Platsenta laktogeen on insuliini antagonist. Ketoonikehad on loote jaoks oluline energiaallikas. Suurenenud ketogenees on insuliini efektiivsuse vähenemise tagajärg platsenta laktogeeni mõjul. Sellega seoses väheneb glükoosi kasutamine emal, tagades seeläbi lootele pideva glükoosivarustuse. Lisaks tagab insuliini suurenenud tase koos platsenta laktogeeniga suurenenud valgusünteesi ja stimuleerib IGF-I tootmist. Loote veres on platsenta laktogeeni vähe - 1-2% selle kogusest emal, kuid ei saa välistada, et see mõjutab otseselt loote ainevahetust.

"Inimese koorionkasvuhormooni" ehk "kasvuhormooni" varianti toodab süntsütiotrofoblast, seda määratakse ainult ema veres teisel trimestril ja selle tase suureneb kuni 36. nädalani. Arvatakse, et see osaleb sarnaselt platsenta laktogeenile IGFI taseme reguleerimises. Selle bioloogiline toime on sarnane platsenta laktogeeni omaga.

Platsenta toodab suurel hulgal peptiidhormoone, mis on väga sarnased hüpofüüsi ja hüpotalamuse hormoonidega - inimese kooriongonadotropiin, inimese kooriontüreotropiin, inimese koorionadrenokortikotropiin, inimese kooriongonadotropiini vabastav hormoon. Nende platsenta faktorite roll pole veel täielikult mõistetav, nad võivad toimida parakriinselt, omades sama mõju kui nende hüpotaalamuse ja hüpofüüsi analoogid.

Viimastel aastatel on kirjanduses pööratud palju tähelepanu platsenta kortikotropiini vabastavale hormoonile (CRH). Raseduse ajal suureneb CRH tase plasmas sünnituse ajaks. Plasmas on CRH seotud CRH-d siduva valguga, mille tase püsib konstantsena kuni raseduse viimaste nädalateni. Seejärel langeb selle tase järsult ja seoses sellega suureneb CRH märkimisväärselt. Selle füsioloogiline roll ei ole täiesti selge, kuid lootel stimuleerib CRH AKTH taset ja aitab selle kaudu kaasa steroidogeneesile. Eeldatakse, et CRH mängib rolli sünnituse esilekutsumisel. CRH retseptorid esinevad müomeetriumis, kuid toimemehhanismi kohaselt peaks CRH põhjustama mitte kokkutõmbeid, vaid müomeetriumi lõdvestumist, kuna CRH suurendab cAMP-i (rakusisese tsüklilise adenosiinmonofosfaadi) hulka. Arvatakse, et CRH retseptorite isovorm või siduva valgu fenotüüp muutub müomeetriumis, mis fosfolipaasi stimuleerimise kaudu võib suurendada rakusisese kaltsiumi taset ja seeläbi esile kutsuda müomeetriumi kontraktiilset aktiivsust.

Lisaks valguhormoonidele toodab platsenta suurel hulgal kasvufaktoreid ja tsütokiine. Need ained on vajalikud loote kasvuks ja arenguks ning ema ja loote vaheliseks immuunseks suhteks, tagades raseduse säilimise.

Interleukiin-1beeta toodetakse detsiduas, kolooniaid stimuleeriv faktor 1 (CSF-1) toodetakse detsiduas ja platsentas. Need faktorid osalevad loote vereloomes. Platsentas toodetakse interleukiin-6, tuumorinekroosifaktorit (TNF) ja interleukiin-1beetat. Interleukiin-6 ja TNF stimuleerivad kooriongonadotropiini tootmist, insuliinisarnased kasvufaktorid (IGF-I ja IGF-II) osalevad raseduse arengus. Kasvufaktorite ja tsütokiinide rolli uurimine avab uue ajastu raseduse ajal toimuvate endokriinsete ja immuunsete seoste uurimisel. Raseduse ajal on äärmiselt oluline valk insuliinisarnane kasvufaktorit siduv valk (IGFBP-1beta). IGF-1 toodetakse platsentas ja see reguleerib toitainete substraatide ülekandumist platsenta kaudu lootele, tagades seeläbi loote kasvu ja arengu. IGFBP-1 toodetakse detsiduas ja seondudes IGF-1-ga pärsib see loote arengut ja kasvu. Loote kaal ja arengukiirus korreleeruvad otseselt IGF-1-ga ja pöördvõrdeliselt lGFBP-1-ga.

Epidermaalne kasvufaktor (EGF) sünteesitakse trofoblastides ja osaleb tsütotrofoblastide diferentseerumises süntsütiotrofoblastideks. Teiste platsentas sekreteeritavate kasvufaktorite hulka kuuluvad: närvikasvufaktor, fibroblastide kasvufaktor, transformeeriv kasvufaktor ja trombotsüütidest pärinev kasvufaktor. Platsentas toodetakse inhibiini ja aktiviini. Inhibiini määratakse süntsütiotrofoblastides ning selle sünteesi stimuleerivad platsenta prostaglandiinid E ja F2.

Platsenta inhibiini ja aktiviini toime on sarnane munasarjade omaga. Nad osalevad GnRH, hCG ja steroidide tootmises: aktivin stimuleerib ja inhibiin pärsib nende tootmist.

Platsentaalne ja detsiduaalne aktiviin ja inhibiin ilmnevad raseduse alguses ning näivad olevat seotud embrüogeneesiga ja lokaalsete immuunvastustega.

Rasedusvalkude seas on tuntuim SP1 ehk beeta1-glükoproteiin ehk trofoblastidele spetsiifiline beeta1-glükoproteiin (TSBG), mille avastas Yu.S. Tatarinov 1971. aastal. Selle valgu hulk suureneb raseduse ajal nagu platsenta laktogeen ja peegeldab trofoblastide funktsionaalset aktiivsust.

Eosinofiilne aluseline valk pMBP – selle bioloogiline roll on ebaselge, kuid analoogia põhjal selle valgu omadustega eosinofiilides eeldatakse, et sellel on detoksifitseeriv ja antimikroobne toime. On oletatud, et see valk mõjutab emaka kontraktiilsust.

Lahustuvad platsentavalgud hõlmavad rühma valke, millel on erinevad molekulmassid ja aminohapete biokeemiline koostis, kuid ühised omadused - neid leidub platsentas, platsenta-loote vereringes, kuid ei eritu ema verre. Praegu on neid 30 ja nende roll on peamiselt tagada ainete transport lootele. Nende valkude bioloogilist rolli uuritakse intensiivselt.

Ema-platsenta-loote süsteemis on vere reoloogiliste omaduste tagamine väga oluline. Vaatamata suurele kontaktpinnale ja aeglasele verevoolule villidevahelises ruumis veri tromboosi ei teki. Seda takistab hüübimis- ja antikoagulantide kompleks. Peamist rolli mängivad tromboksaan (TXA2, mida eritavad ema trombotsüüdid – ema vere hüübimise aktivaator), samuti trombiini retseptorid süntsütiotrofoblasti apikaalsetel membraanidel, mis soodustavad ema fibrinogeeni muundumist fibriiniks. Erinevalt hüübimisfaktoritest on olemas antikoagulantide süsteem, sealhulgas anneksiinid V süntsütiotrofoblasti mikrovillide pinnal, ema vere ja villide epiteeli piiril; prostatsükliin ja mõned prostaglandiinid (PG12 ja PGE2), millel lisaks vasodilatatsioonile on ka trombotsüütidevastane toime. Samuti on tuvastatud mitmeid teisi trombotsüütidevastaste omadustega faktoreid, mille rolli pole veel uuritud.

Platsenta tüübid

Marginaalne kinnitus - nabanöör kinnitub platsenta külge küljelt. Vestibulaarne kinnitus (1%) - nabanööri veresooned läbivad enne platsenta külge kinnitumist süntsütiokapillaarseid membraane. Selliste veresoonte rebenemisel (nagu platsenta eesnäärme veresoonte puhul) toimub loote vereringesüsteemist verekaotus. Abiplatsenta (platsenta succenturia) (5%) on lisasagara, mis asub põhiplatsentast eraldi. Kui lisasagara jääb emakasse, võib sünnitusjärgsel perioodil tekkida verejooks või sepsis.

Membraanne platsenta (placenta membranacea) (1/3000) on õhukese seinaga kotike, mis ümbritseb loodet ja hõivab seega suurema osa emakaõõnest. Emaka alumises osas paiknev platsenta soodustab verejooksu sünnieelsel perioodil. See ei pruugi sünnituse looteperioodil eralduda. Platsenta kogunemine on platsenta või selle osa ebanormaalne kinnitumine emaka seinale.

Platsenta eesmine osa

Platsenta asub emaka alumises osas. Platsenta eeslaius on seotud selliste seisunditega nagu suur platsenta (nt kaksikute puhul); emaka anomaaliad ja fibroidid; ning emaka vigastus (mitmike sünnitused, hiljutine operatsioon, sh keisrilõige). Alates 18. nädalast on ultraheli abil võimalik visualiseerida madalal asuvaid platsentasid; enamik neist liigub sünnituse alguseks normaalsesse asendisse.

I tüübi korral ei ulatu platsenta serv sisemise suuseni; II tüübi korral ulatub see sisemise suuseni, kuid ei kata seda seestpoolt; III tüübi korral on platsenta seestpoolt katnud sisemist suus ainult siis, kui emakakael on suletud, mitte siis, kui see on avatud. IV tüübi korral on sisemine suus seestpoolt platsenta poolt täielikult kaetud. Platsenta asukoha anomaalia kliiniliseks ilminguks võib olla verejooks sünnieelsel perioodil (antepartum). Platsenta ülevenitamine, kui verejooksu allikaks on ülevenitatud alumine segment, või loote pea võimetus sisestada (esitatava osa kõrge asendi korral). Sellistel juhtudel on peamised probleemid seotud verejooksu ja sünnitusviisiga, kuna platsenta põhjustab emaka ava ummistumist ja võib sünnituse ajal eemalduda või koguneda (5% juhtudest), eriti pärast eelnevat keisrilõiget (üle 24% juhtudest).

Platsenta funktsiooni hindamise testid

Platsenta toodab progesterooni, inimese kooriongonadotropiini ja inimese platsenta laktogeeni; ainult viimane hormoon saab anda teavet platsenta tervise kohta. Kui selle kontsentratsioon on pärast 30. rasedusnädalat alla 4 μg/ml, viitab see platsenta funktsioonihäirele. Loote/platsenta süsteemi tervist jälgitakse östrogeenide või östriooli päevase eritumise mõõtmise teel uriinis või östriooli määramise teel vereplasmas, kuna platsenta poolt sünteesitud pregnenoloon metaboliseeritakse seejärel loote neerupealistes ja maksas ning seejärel platsentas östriooli sünteesiks. Östradiooli sisaldus uriinis ja plasmas on madal, kui emal on raske maksahaigus või intrahepaatiline kolestaas või ta võtab antibiootikume; kui emal on neerufunktsiooni häire, on östradiooli tase uriinis madal ja veres kõrgenenud.