Abordi geneetilised põhjused

Seoses geneetiliste uurimismeetodite kasutamisega on ilmnenud märkimisväärsed võimalused spontaansete abortide tekkepõhjuste ideede laiendamiseks. Sugurakkude kaotus algab ovulatsiooni hetkel. Weathersbee PS-i (1980) andmetel ei saa 10–15% viljastatud munarakkudest implanteerida. Wilcoxi jt (1988) andmetel on prekliiniliste raseduste kaotus 22%. Need andmed viitavad sellele, et prekliiniline kaotus on omamoodi loodusliku valiku instrument, nagu ka juhuslikud varajased raseduste kaotused. Arvukad uuringud on kindlaks teinud loote kromosomaalsete anomaaliate kõrge esinemissageduse spontaansete abortide korral. Arvatakse, et kromosomaalsed anomaaliad on selle patoloogia peamine põhjus.

Boue J. jt (1975) andmetel avastati tsütogeneetilise testimise käigus kromosoomanomaaliaid 50–65% abortidest. French F. ja Bierman J. (1972) andmetel lõpeb 1000-st alates 5. nädalast registreeritud rasedusest 227 spontaanse abordiga 28. nädalaks ning mida lühem on tiinusperiood, seda sagedasemad on kaotused. Kromosoomanomaaliaid avastati 30,5% abortidest, kusjuures 49,8%-l esines trisoomia, kõige sagedamini 16. kromosoomi trisoomia, 23,7%-l X-monosoomia ja 17,4%-l polüploidia. Arvatakse, et ka teiste kromosoomide trisoomia on levinud, kuid need on surmavad väga varases arengujärgus, sagedamini kui kliinilised, ja neid uuringutesse ei kaasata. Abortide fenotüüp on väga varieeruv – anembrüooniast ehk „tühjast lootekotist“ kuni loote emakasisese surmani.

Inimeste reproduktiivsete kaotuste koguarv on ligikaudu 50% kõigist viljastumistest, kusjuures kromosomaalsed ja geenimutatsioonid mängivad kaotuste tekkes domineerivat rolli.

Kromosomaalselt ebanormaalsete embrüote kõrge esialgse moodustumise taseme korral toimub loomulik valik, mille eesmärk on elimineerida kromosomaalsete mutatsioonide kandjad. Inimestel elimineeritakse üle 95% mutatsioonidest emakas ja ainult väike osa kromosoomanomaaliatega embrüotest ja loodetest elab perinataalse perioodini.

Mitmed prospektiivsed uuringud suurte populatsioonide seas on leidnud kromosomaalseid kõrvalekaldeid 1-l 200-st vastsündinust. Põhjalikumal uurimisel on see arv veelgi suurem ja ainult igal kolmandal on need kõrvalekalded kliinilise läbivaatuse käigus avastatud.

Inimese kromosomaalne patoloogia ei sõltu ainult mutatsiooniprotsessi intensiivsusest, vaid ka valiku efektiivsusest. Vanusega valik nõrgeneb, seega vanemate vanemate puhul on arenguanomaaliad sagedasemad.

Enamasti ilmneb kromosomaalne patoloogia de novo mutatsiooni tagajärjel normaalse kromosoomikomplektiga vanemate sugurakkudes, meiootilise häire tagajärjel või sugurakkude rakkudes mitootilise häire tagajärjel.

Pärast implanteerimist tekkiva mutatsiooni surmav mõju põhjustab embrüo arengu peatumist, mille tulemuseks on raseduse katkemine.

Mutatsiooni letaalse mõju tõttu sureb umbes 30% sügootidest. Meiootilisi häireid võivad põhjustada paljud loote karüotüüpi mõjutavad tegurid: infektsioon, kiiritus, keemilised ohud, ravimid, hormonaalne tasakaalutus, sugurakkude vananemine, meioosi ja mitoosi kontrollivate geenide defektid jne.

Harjumuspärase raseduse katkemise kromosomaalsete põhjuste korral määratakse sagedamini kui juhuslike spontaansete katkestuste puhul selliseid kromosomaalsete ümberkorralduste vorme, mis ei teki de novo, vaid on päritud vanematelt, st mida võivad määrata geneetilised häired.

Harjumuspärase raseduse katkemisega naistel esineb olulisi struktuurilisi karüotüübi kõrvalekaldeid 10 korda sagedamini kui populatsioonis ja need moodustavad 2,4%.

Kõige levinumad kromosoomanomaaliad on trisomia, monosomia, triploidia ja tetraploidia. Triploidia ja tetraploidia (polüploidia) on tavaliselt põhjustatud viljastumisest kahe või enama spermatosoidiga või polaarkehade väljutamise häirest meioosi ajal. Embrüol on lisaks haploidne kromosoomide komplekt (69 XXY, 69 XYY jne). Polüploidia on makroskoopiline patoloogia, mis enamasti lõpeb raseduse katkemisega.

Trisoomia ehk monosoomia on kromosoomide mittelahknemise tagajärg gametogeneesi ajal. Monosoomia 45 X0 korral lõpeb 98% rasedustest raseduse katkemisega ja ainult 2% sünnitusega, mille käigus tekib lapsel Turneri sündroom. See anomaalia on inimese embrüo jaoks peaaegu alati surmav ning ellujäämine on seotud mosaiikismiga.

Korduvate abortide kõige levinum tsütogeneetiline põhjus on kromosoomi segmentide retsiprookne translokatsioon. Aberrantsete kromosoomide kandjad (translokatsiooni, inversiooni, mosaiigi heterosügoodid) on fenotüübiliselt normaalsed, kuid neil on vähenenud reproduktiivne võimekus. Kõige levinum kromosoomaberratsiooni tüüp on translokatsioon - kromosoomide struktuurimuutused, mille käigus kromosoomi segment lülitatakse sama kromosoomi teise kohta või kantakse üle teise kromosoomi või toimub segmentide vahetus homoloogsete või mittehomoloogsete kromosoomide vahel (tasakaalustatud translokatsioon). Translokatsiooni sagedus raseduse katkemisega abikaasadel on 2-10%, st oluliselt kõrgem kui populatsioonis - 0,2%.

Tasakaalustatud translokatsioonid võivad fenotüübiliselt normaalsete kandjate kaudu põlvest põlve edasi kanduda, aidates kaasa spontaansete abortide, viljatuse või arenguanomaaliatega laste sünnile.

Kui anamneesis on kaks spontaanset raseduse katkemist, esineb 7%-l abielupaaridest kromosomaalseid ja struktuurilisi muutusi. Kõige levinum on retsiprookne translokatsioon - kui ühe kromosoomi segment vahetab kohta mittehomoloogse kromosoomi segmendiga. Meioosi tagajärjel võib sugurakus olla tasakaalustamata kromosoomide arv (duplikatsioon või defitsiit), mille tagajärjel toimub kas raseduse katkemine või sünnib arenguanomaaliatega loote. Raseduse katkemise risk sõltub kromosoomi spetsiifilisusest, translokatsioonikoha suurusest, translokatsiooniga vanemate soost jne. Gardner R. jt (1996) sõnul, kui selline tasakaalustamatus esineb ühel vanematest, on raseduse katkemise tõenäosus järgneva raseduse ajal 25-50%.

Harjumuspärase abordi peamine põhjus on retsiprookne translokatsioon ning selle tuvastamiseks on vaja kromosoomilõikude analüüsi. Harjumuspärase abordi esinemisega perede 819 liikme uurimisel tuvastati 83 kromosoomanomaaliat, millest kõige levinumad olid Robertsoni translokatsioonid (23), retsiprooksed translokatsioonid (27), peritsentrilised inversioonid (3) ja mosaiiksed sugukromosoomid (10).

Lisaks translokatsioonidele leidub abielupaaridel veel ühte tüüpi kromosoomanomaaliaid - inversioone. Inversioon on kromosoomisisese struktuuri ümberkorraldus, millega kaasneb kromosoomi või kromotiidisegmendi 180° pöördumine. Kõige levinum inversioon on 9. kromosoom. Inversioonide olulisuse kohta raseduse katkestamisel puudub üldtunnustatud seisukoht. Mõned teadlased peavad seda normaalseks variandiks.

Reproduktiivsüsteemi häiretega abielupaaridel esineb selliseid häireid nagu "mosaiikism" või "väikesed" muutused kromosoomimorfoloogias või isegi "kromosomaalsed variandid". Praegu ühendab neid "polümorfismi" mõiste. Karetnikova NA (1980) näitas, et abikaasadel, kellel on harilik raseduse katkemine, on kromosomaalsete variantide esinemissagedus keskmiselt 21,7%, st oluliselt kõrgem kui populatsioonis. Ei ole vajalik, et karüotüübi anomaaliad hõlmaksid alati jämedaid häireid. Heterokromatiini C-variantide, akrotsentriliste kromosoomide lühikeste harude, sekundaarsete kitsenduste olemasolu kromosoomidel 1, 9, 16, akrotsentriliste kromosoomide S-satelliitpiirkondade ja h-satelliitniitide puhul, Y-kromosoomi suurus - vanematel aitavad kaasa kromosomaalsete ümberkorralduste suurenenud riskile, mille tõttu suureneb reproduktiivhäirete ja arenguanomaaliate sagedus.

Kromosoomi polümorfismi olulisuse osas reproduktiivsete kaotuste puhul puudub üksmeel, kuid "kromosomaalsete variantidega" isikute üksikasjalikum uurimine näitas, et raseduse katkemise, surnult sündimise ja arenguanomaaliatega laste sünni sagedus on palju suurem kui populatsioonis. Nagu meie uuringud on näidanud, on varajase raseduse katkemise korral eriti palju "karüotüübi variantidega" abikaasasid.

Fenotüübiliselt normaalsetelt, geneetiliselt tasakaalustatud kandjatelt edasikandudes esineb kromosomaalseid variante suhteliselt harva, kuid need viivad paratamatult kromosomaalsete ümberkorralduste tekkeni nende gametogeneesis, mille tulemuseks on embrüo geneetiline tasakaalustamatus ja suurenenud risk ebanormaalsete järglaste saamiseks. Väiksemaid kromosomaalseid variante tuleks pidada kromosomaalseks koormuseks, mis võib põhjustada raseduse katkemist.

Ilmselt on inimese genoomi dekodeerimisega võimalik tuvastada selliste karüotüübi häirete väiksemate vormide olulisust inimestele.

Kui abikaasadel on olnud rohkem kui kaks spontaanset aborti, on vajalik meditsiiniline geneetiline nõustamine, mis hõlmab genealoogiaalast uuringut, milles pööratakse tähelepanu mõlema abikaasa perekonna ajaloole, sealhulgas selles analüüsis mitte ainult raseduse katkemised, vaid ka kõik surnult sündimise, emakasisese kasvupeetuse, kaasasündinud anomaaliate, vaimse alaarengu ja viljatuse juhtumid.

Teiseks on vajalik abikaasade tsütogeneetiline testimine ja nõustamine, mis hõlmab järgmist:

1. Abikaasade leidude selgitus (genealoogia + tsütogeneetika);
2. Hilisemate raseduse katkemiste või arenguhälvetega lapse sünni riskiastme hindamine;
3. Selgitus sünnieelse diagnostika vajaduse kohta järgnevate raseduste korral; munaraku või sperma annetamise võimalus abikaasadel tõsise patoloogia avastamisel; lapse mittesaamise võimalused selles peres jne.

Kolmandaks, võimaluse korral abortide, kõigi surnult sündide ja vastsündinute suremuse tsütogeneetiline testimine.

Tõenäoliselt on kuni inimese genoomi täieliku dešifreerimiseni raske ette kujutada, mida kromosoomiharude lühenemine või pikenemine genoomile annab. Kuid meioosi protsessis, kui kromosoomid lahknevad, ja hiljem uue inimese genoomi moodustumise protsessis võivad need väikesed, ebaselged muutused mängida oma ebasoodsat rolli. Me ei ole hilise raseduse katkemisega patsientidel täheldanud nii suurt karüotüübi anomaaliate protsenti, isegi normi "variandi" kujul.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]