Avastati uus valk, mis muutub diabeedi raviks mõeldud sihtmärgiks

Põhimõtteliselt on diabeet stress, mida põhjustab stress. Mikroskoopiline stress, mis põhjustab põletikku ja blokeerimise insuliini tootmist kõhunäärmes ja süsteemset stressi kadumise tõttu reguleeriv hormoon veresuhkru taset. Teadlased University of California San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) avastas molekuli, mis mängib olulist rolli kasv stressi algstaadiumis diabeet - valgu TXNIP (tioredoksiinile-suheldes valk). See molekul stimuleerib põletikulise protsessi arengut, mis põhjustab insuliini tootvate pankrease rakkude surma.

Uuringu tulemused avaldatakse ajakirjas Cell Metabolism paralleelselt Washingtoni Ülikooli teadlaste tööga St Louisis (Washingtoni Ülikool St. Louisis).

Seda uuringut võib nimetada uude ravimite väljatöötamise tegevuskavaks, mille toimemehhanismiks on TXNIP-i toimete blokeerimine ja proteiini-vastase põletikulise protsessi arengu ennetamine või peatamine. Selle valdkonna teadlased usuvad, et see strateegia võib kasu saada patsientidele haiguse varases staadiumis, kui suhkurtõbi hakkab arenema või hakkab see lähitulevikus arenema (seda perioodi nimetatakse "mesinädalaks").

Paljud kliinilised uuringud on näidanud, et dieedi ja muude lähenemisviiside muutused võivad mõnedel inimestel aeglustada diabeedi tekkimist ja isegi takistada selle arengut teistel. Peamine eesmärk selles uuringus - leida viis pikendada "mesinädalad" määramata ajaks, selgitab selle juht Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, dotsent meditsiini UCSF ja teadurina UCSF Diabeet Center (UCSF Diabeet Center) ja California Institute for Kvantitatiivne biosciences (California Instituut for Quantitative Biosciences).

Diabeedi aluseks on pankrease spetsiifiliste rakkude - beeta-rakkude, insuliini tootvate hormoonide, veresuhkru reguleerimise, häirimine. Üks beeta-rakk võib sünteesida ühe miljoni insuliini molekuli minutis. See tähendab, et umbes miljardit terve kõhunäärme beeta-rakke loob igal aastal rohkem insuliini molekule kui liivatera mis tahes rannal ja igas maailma kõrbes. Kui beeta-rakud surevad, ei saa pankreas toota piisavalt insuliini ja keha ei suuda säilitada piisavat veresuhkru taset. See on täpselt nii, mis juhtub diabeediga.

Viimastel aastatel läbi viidud uuringud on võimaldanud dr Pope ja tema kolleege järeldada, et endoplasmilise retikulumi (ER) stress on beetarakkude ja diabeedi hävitamise põhjus.

Endoplasmiline retikulum esineb igas rakus ja selle membraaniga kaetud struktuurid on selgelt nähtavad mikroskoobiga. Kõigil rakkudel mängib ER olulist rolli, aidates neil sünteesida proteiine ja koaguleerida. Kuid beeta-rakkude puhul on see struktuur eriti oluline nende spetsiifilise funktsiooni tõttu - insuliini sekretsioon.

Akumuleerumise endoplasmaatilise retiikulumi (ER), et parandamatult kõrge voltimata valkude põhjustada hüperaktiveerimise rakusisese signaalimisradadesse ehk vastuseks voltimata valkude (voltimata valgu Vastuseks UPR), mille eesmärk on võimaldada programmi apoptoosi. Teadlased on leidnud, et valgu TXNIP on oluline sõlme "terminal vastuseks voltimata valkude." Valgu TXNIP kiiresti indutseeritud IRE1α, bifunctional kinaasi / endoribonukleaasile (RNaas) endoplasmaatilise retiikulumi. Hüperaktiivne IRE1α suurendab valgu mRNA stabiilsuse TXNIP vähendades tasemel destabiliseerivad TXNIP microRNA miR-17. Omakorda suurenenud valgu tasemel TXNIP aktiveerib inflamasomu NLRP3, põhjustades lõhustamine prokaskaas 1 ja sekretsiooni interleukiin 1β (IL-1β) hiirtel Akita eemaldamist txnip geeni vähendab surma pankrease β-rakkudes stressi ER ja surub diabeedi tõttu vale järkjärgulise proinsuliin . Lõpuks väike molekul inhibiitorid RNaas IRE1α pärsivad sünteesi TXNIP, blokeerides IL-1β. Seega tee IRE1α-TXNIP terminali kasutatakse vastuseks voltimata valkude stimuleerimiseks aseptilise põletiku ja programmeeritud rakusurma ja võib olla sihtmärgiks arendamiseks efektiivsete ravimite ravimiseks raku degeneratiivsed haigused.

Kui nõustute minimaalse tehase beetarakendusega, võidakse ER-i saata laohooneks - kohaks, kus lõpptoote kaunid pakendid, aadressimärgistega varustatud ja sihtkohta saadetud.

Tervislike rakkude endoplasmaatiline retikulum sarnaneb hästi korraldatud ladudega: kaupu töödeldakse kiiresti, pakitakse ja saadetakse. Ja stressiolukorras ER sarnaneb kõikjal lahtise pakendamata lastiga varemetega. Mida kauem see jätkub, seda enam kõike langeb ja keha lahendab selle probleemi radikaalselt: see süttib tehase peaaegu maha ja sulgeb lao.

Teaduslikus mõttes käivitab rakk ER-is, mis on tuntud kui "reaktsioon purustunud valkudele". See protsess aktiveerib põletikku, mida vahendab interleukiin-1 valk (IL-1), ja lõpuks hõlmab apoptoosi programmeeritud rakusurma.

Kogu keha ulatuses ei ole selline kaotus nii kohutav: kõhunäärmes beeta-rakud moodustavad umbes miljardit, enamik inimesi lubab luksus kaotada väike osa neist. Probleem on selles, et väga paljud inimesed põlevad liiga palju "ladusid".

"Pankreas ei ole nii suurt reservi - kui need rakud hakkavad surema, peavad teised jääma töötama" kahele, "selgitab dr Papa. Murtuli mõnes murdepunktis on tasakaal kaotatud ja diabeet areneb.

Mõned farmatseutilised ettevõtted tunnistavad põletikulise protsessi olulisust diabeedi arengus juba praegu uute ravimite kliinilisi uuringuid, mille eesmärgiks on valgu interleukiin-1.

Tema töö Dr. Paavst ja tema kolleegid rõhutavad rolli seni alahinnatud juhtroll selles protsessis - TXNIP valgu - uue sihtmärgi ravimid: TXNIP on seotud algatamisest hävitava stress ER vastuseks voltimata valkude, põletiku ja rakusurma.

Uurijad leidsid, et selle protsessi alguses indutseerib IRE1 valk TXNIP, mis viib otseselt IL-1 ja põletiku sünteesi. TXNIP eemaldamine võrrandist kaitseb rakke surmast. Tõepoolest, kui hiiri, kellel puudub TXNIP, ristuvad loomadega, kellel on diabeedi arenemise tõenäosus, on järglased sellest haigusest täiesti immuunsed, kuna nende insuliini tootvad beeta-rakud on võimelised ellu jääma.

Dr Papa sõnul võib TXNIP-i pärssimine inimestel kaitsta oma beetarakke, võib-olla viivitada diabeedi tekkega - idee, mis nüüd tuleb välja töötada ja lõpuks testida kliinilistes uuringutes.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]