Uus valk on avastatud diabeedi ravimise sihtmärgiks

Põhimõtteliselt on diabeet stressist põhjustatud haigus. Mikroskoopiline stress põhjustab põletikku ja blokeerib kõhunäärme insuliini tootmist ning süsteemne stress on tingitud veresuhkrut reguleeriva hormooni kadumisest. California Ülikooli San Franciscos (UCSF) teadlased on avastanud molekuli, millel on võtmeroll stressi võimendamisel diabeedi varases staadiumis: TXNIP (tioredoksiini interakteeruv valk). See molekul stimuleerib põletikku, mis viib kõhunäärmes insuliini tootvate rakkude surmani.

Uuringu tulemused avaldati ajakirjas Cell Metabolism paralleelselt St. Louisi Washingtoni Ülikooli teadlaste tööga.

Uuringut võiks vaadelda kui tegevuskava uute ravimite väljatöötamiseks, mis toimivad TXNIP-i toime blokeerimise teel ja seeläbi ennetavad või peatavad selle soodustatud põletikku. Valdkonna teadlased usuvad, et see strateegia võiks patsientidele kasuks tulla haiguse algstaadiumis, kui diabeet on alles hakanud arenema või on arenemas (periood, mida nimetatakse mesinädalateks).

Arvukad kliinilised uuringud on näidanud, et toitumisharjumuste muutused ja muud lähenemisviisid võivad mõnedel inimestel diabeedi teket edasi lükata ja teistel seda isegi ennetada. Selle uuringu peamine eesmärk on leida viis mesinädalate perioodi määramata ajaks pikendamiseks, ütleb uuringu juht Feroz Papa, MD, PhD, UCSF-i meditsiinidotsent ja UCSF-i diabeedikeskuse ning California kvantitatiivsete bioteaduste instituudi teadur.

Diabeeti põhjustab kõhunäärmes spetsialiseerunud rakkude, beetarakkude, talitlushäire. Need rakud toodavad hormooni insuliini, mis reguleerib veresuhkru taset. Üks beetarakk suudab sünteesida miljon insuliini molekuli minutis. See tähendab, et umbes miljard beetarakku terves kõhunäärmes toodavad aastas rohkem insuliini molekule kui liivateri ükskõik millisel rannal või kõrbes maailmas. Kui beetarakud surevad, ei suuda kõhunääre toota piisavalt insuliini ja keha ei suuda säilitada veresuhkru taset normaalsel tasemel. Just see juhtub diabeedi korral.

Viimastel aastatel läbi viidud uuringud on viinud dr Papa ja tema kolleegid järeldusele, et endoplasmaatilise retiikulumi (ER) stress on beetarakkude hävimise ja diabeedi aluseks.

Endoplasmaatiline retiikulum esineb igas rakus ja selle membraaniga kaetud struktuurid on mikroskoobi all kergesti nähtavad. Kõigis rakkudes mängib ER olulist rolli, aidates töödelda ja voltida valke, mida nad sünteesivad. Kuid beetarakkude jaoks on see struktuur eriti oluline nende spetsiifilise funktsiooni tõttu: insuliini sekreteerimine.

Voltimata valkude kogunemine endoplasmaatilises retiikulumis (ER) pöördumatult kõrgele tasemele põhjustab rakusiseste signaaliradade hüperaktiveerumist, mida nimetatakse voltimata valgu vastuseks (UPR), mille eesmärk on käivitada apoptootiline programm. Teadlased on leidnud, et valk TXNIP on selles „terminaalses voltimata valgu vastuses“ oluline sõlm. Valku TXNIP indutseerib kiiresti bifunktsionaalne kinaas/endoplasmaatilise retiikulumi endoribonukleaas (RNaas) IRE1α. Hüperaktiivne IRE1α suurendab TXNIP messenger RNA stabiilsust, vähendades TXNIP-d destabiliseeriva mikroRNA miR-17 taset. Kõrgenenud TXNIP valgu tase omakorda aktiveerib NLRP3 inflammasoomi, põhjustades prokaspaas-1 lõhustumist ja interleukiin 1β (IL-1β) sekretsiooni. Akita hiirtel vähendab txnip geeni deletsioon pankrease β-rakkude surma ER-stressi ajal ja pärsib proinsuliini valestivoldumisest tingitud diabeeti. Lõpuks, väikemolekulilised RNaasi inhibiitorid IRE1α pärsivad TXNIP sünteesi, blokeerides IL-1β sekretsiooni. Seega kasutatakse IRE1α-TXNIP rada terminaalses vastuses voltimata valkudele aseptilise põletiku ja programmeeritud rakusurma stimuleerimiseks ning see võib olla sihtmärgiks tõhusate ravimite väljatöötamisel rakkude degeneratiivsete haiguste raviks.

Kui mõelda beetarakust kui miniatuursest tehasest, siis ER-i võiks pidada laevalaoks – kohaks, kus lõpptoode kaunilt pakendatakse, märgistatakse ja sihtkohta saadetakse.

Tervete rakkude endoplasmaatiline retiikulum on nagu hästi organiseeritud ladu: kaubad töödeldakse, pakendatakse ja saadetakse kiiresti välja. Kuid stressi all olev ER meenutab varemeid, kus pakendamata kaubad vedelevad ringi. Mida kauem see kestab, seda enam kõik laguneb ja keha lahendab probleemi radikaalselt: see praktiliselt põletab tehase maha ja sulgeb lao.

Teaduslikus mõttes käivitab rakk ER-is nn „voltimata valgu vastuse“. See protsess aktiveerib valgu interleukiin-1 (IL-1) vahendatud põletiku ja lülitab lõpuks sisse apoptoosi programmi – programmeeritud rakusurma.

Keha ulatuses pole see kaotus nii hull: kuna kõhunäärmes on umbes miljard beetarakku, saab enamik inimesi endale lubada luksust kaotada vaid väike arv rakke. Probleem on selles, et liiga paljud inimesed kulutavad liiga palju varusid ära.

„Kõhunäärmel pole nii palju reservi – kui need rakud hakkavad surema, peavad ülejäänud töötama „kahe eest“,“ selgitab dr Papa. Mingil hetkel läheb tasakaal paigast ja tekib diabeet.

Tunnistades põletiku olulisust diabeedi tekkes, viivad mitmed ravimifirmad juba läbi kliinilisi uuringuid uute ravimitega, mis on suunatud valgu interleukiin-1 vastu.

Oma töös toovad dr Papa ja tema kolleegid esile seni alahinnatud võtmeisiku, valgu TXNIP rolli uue ravimisihtmärgina: TXNIP osaleb hävitava ER-stressi algatamises, vastuses voltimata valkudele, põletikus ja rakusurmas.

Teadlased leidsid, et selle protsessi alguses indutseerib IRE1 valk TXNIP-i, mis viib otseselt IL-1 sünteesini ja põletikuni. TXNIP-i eemaldamine võrrandist kaitseb rakke surma eest. Tõepoolest, kui TXNIP-defitsiitseid hiiri ristatakse diabeedi tekkele kalduvate loomadega, on järglased haiguse eest täielikult kaitstud, kuna nende insuliini tootvatel beetarakkudel on võimalus ellu jääda.

Dr Papa usub, et TXNIP-i pärssimine inimestel võib kaitsta nende beetarakke, mis võib edasi lükata diabeedi teket – ideed, mida tuleb nüüd edasi arendada ja lõpuks kliinilistes uuringutes testida.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]