Geenid ja vanus näitavad uusi teadmisi kognitiivse varieeruvuse kohta

Ajakirjas Nature Medicine avaldatud hiljutises uuringus uuritakse konkreetsete geenide ja vanuse mõju kognitiivsele jõudlusele. Teadlased arutavad oma tulemuste potentsiaalset kasulikkust tulevaste epidemioloogiliste ja sekkumisuuringute jaoks kognitiivselt ja genotüüpiliselt kihistunud kohortide loomisel.

Praeguste hinnangute kohaselt võib 2050. Aastaks dementsus tekkida kuni 140 miljonil inimesel, hoolimata uute ravimeetodite väljatöötamisest.

Paljud uusi neurodegeneratiivsete haiguste raviks heaks kiidetud ravimeid testitakse esialgu kaugelearenenud ja pöördumatu haigusega inimestel, mistõttu on sageli nende ravimeetodite tõhusus piiratud. Seega võib neurodegeneratsiooni prekliiniliste ja varajaste staadiumite praeguse mõistmise parandamine aidata hinnata uute ravimeetodite tõhusust edasise neurodegeneratsiooni ennetamiseks ja patsientide elukvaliteedi taastamiseks.

See ajendas käimasolevat uuringut, mis hõlmas inimesi, keda sai pikka aega jälgida, et mõista dementsuse arengut ja võib-olla ravimite mõju sellele.

Kõik uuringus osalejad olid Inglismaa riiklikust tervise- ja hooldusuuringute instituudist (NIHR), mis loodi algselt eksperimentaalmeditsiini ja kliiniliste uuringute vabatahtlike andmebaasina.

Kõigi uuringus osalejate genotüübid ja fenotüübid olid saadaval, enamik neist olid algtasemel terved. Selleks määrati sihitud kõne jaoks geenide ja tunnetuse (G&C) kohort, kuhu kuulub NIHR BioResource üle 21 000 osaleja.

Käesolevas uuringus uuriti kognitiivse jõudluse (fenotüübi) muutusi vanuse, seotud genotüüpide ning demograafilise ja sotsiaalmajandusliku teabega. Uuring hõlmas ühteteist kognitiivset testi erinevates valdkondades, samuti kahte uut kognitiivse võime mõõtmist, G6 ja G4.

G4 on kokkuvõtlik skoor, mis sisaldab lühiajalist mälu, vedelat intelligentsust ja kristalliseerunud intelligentsust, samas kui G6 on skoor, mis võtab kokku reaktsiooniaja, tähelepanu, töötlemiskiiruse ja täidesaatva funktsiooni. Mõlema meetme geneetilist tausta kasutati uute geneetiliste lookuste tuvastamiseks, mis mõjutavad kognitiivset seisundit kogu inimese eluea jooksul.

Uuringu tulemused näitasid, et kõik 13 parameetrit olid üksteisega positiivses korrelatsioonis, välja arvatud sõnavara (VY), mis näitas nii positiivseid kui ka negatiivseid korrelatsioone.

Uuringute tulemusi kohandati vastavalt kasutatava seadme tüübile, mis muidu mõjutaks testi tulemusi. Tulevased uuringud peaksid aga arvestama ka sellega, et seadme tüüp varieerub sõltuvalt vanusest, sotsiaalmajanduslikust ja hariduslikust staatusest, mis aitab kaasa erinevatele fenotüüpidele.

Kognitiivne jõudlus langes vanusega kõigis testides, välja arvatud VY, mis suurenes koos vanusega. See tähelepanek on vastuolus varasemate uuringutega, mis teatasid VY vähenemisest üle 60-aastastel inimestel.

Sugu selgitas 0,1–1,33% kognitiivse jõudluse variatsioonist, mis näitab, et mõlema soo esindajad kogevad aja jooksul sarnast tüüpi ja raskusastmega kognitiivset langust. G4 ja G6 selgitasid suurema osa dispersioonist igas testis.

Kõige halvemini toimisid kaks vähima haridusega rühma, kusjuures hariduse ja kognitiivsete võimete graafik oli lineaarne. Deprivatsiooni olemasolu oli peaaegu kõigis testides negatiivselt seotud kognitiivse jõudlusega.

Apolipoproteiin E (APOE) genotüüp, mille kohta olid andmed kättesaadavad ligi 10 000 osaleja kohta, ei korreleerunud fenotüübiga üheski testis. Alzheimeri tõve polügeense riski skoori (AD-PRS) lähenemisviis ei näidanud olulist mõju kognitiivsele jõudlusele.

Genotüübi-fenotüübi korrelatsioonid olid tugevamad kui fenotüübilised korrelatsioonid. Veelgi enam, fenotüübi pärilikkus jäi vahemikku 0,06–0,28, mis oli sarnane varasemate uuringutega.

G4-ga seotud geenide funktsionaalne kaardistamine on tuvastanud geenid, mis osalevad vanemate täiskasvanute kognitiivsete häirete korral mikrogliia poolt vahendatud immunoloogilistes radades. G6 puhul seostati glükogeeni metabolismis osalevat glükogeeni hargnevat ensüümi 1 (GBE1) kognitiivse jõudlusega, mis viitab rollile üldises kognitiivses jõudluses.

Genoomiülesed assotsiatsiooniuuringud (GWAS) tuvastasid mitu uut lookust, millest üks selgitas G4 variatsiooni 185 korda rohkem kui APOE. Samuti leiti tugev geneetiline korrelatsioon IQ ning G4 ja G6 vahel.

Sujuv ja kristalliseerunud intelligentsuse domeen võib olla tulevase haridusedu parem marker, kuna G4-l oli G6-ga võrreldes enam kui kahekordne geneetiline korrelatsioon haridussaavutustega. Oluline on märkida, et G4 ja G6 ei näidanud tugevat korrelatsiooni Alzheimeri tõvega (AD), mis näitab, et normaalsel kognitsioonil ja AD-l on erinevad geneetilised tegurid.

Järeldused Käesolevas uuringus kasutati mitmeid vahendeid, et eristada normaalse tunnetuse geneetilisi mehhanisme neurodegeneratsiooni mehhanismidest. Nende erinevate radade äratundmine on vajalik molekulaarsete sihtmärkide tuvastamiseks, et ennetada või leevendada vanusega seotud kognitiivset langust.

Kõik uuringus osalejad olid valgenahalised, mis piirab tulemuste üldistavust. Pealegi ei hinnatud käesolevas uuringus kõiki kognitiivseid valdkondi.

G4-ga seotud geenide funktsionaalseks kaardistamiseks on vaja edasisi uuringuid. See on aga äärmiselt raske ülesanne, sest loomade tunnetus ei peegelda inimese normaalses tunnetuses vanusega kaasnevaid muutusi.

Kordame praegu kõigi osalejate kognitiivset profiilide koostamist, et teha kindlaks kognitiivsed trajektoorid aja jooksul, laiendada seda mitmekesisemate etniliste rühmade kaasamiseks ja viia läbi kaualoetud genoomi järjestamist, et rikastada potentsiaalset väljakutset nii akadeemikutele kui ka tööstusteadlastele.