Geenid ja vanus näitavad uusi tõendeid kognitiivse varieerumise kohta

Hiljuti ajakirjas Nature Medicine avaldatud uuring uurib teatud geenide ja vanuse mõju kognitiivsetele võimetele. Teadlased arutavad oma leidude potentsiaalset kasulikkust kognitiivselt ja genotüübiliselt stratifitseeritud kohortide loomisel tulevaste epidemioloogiliste ja sekkumisuuringute jaoks.

Praeguste hinnangute kohaselt võib 2050. aastaks dementsusesse haigestuda kuni 140 miljonit inimest, hoolimata uute ravimeetodite väljatöötamisest.

Paljusid neurodegeneratiivsete haiguste raviks heaks kiidetud uusi ravimeid testitakse esialgu haiguse kaugelearenenud ja pöördumatu staadiumiga inimestel, mis sageli piirab nende ravimeetodite efektiivsust. Seetõttu aitab neurodegeneratsiooni prekliiniliste ja varajaste staadiumite praeguse mõistmise parandamine hinnata uute ravimeetodite efektiivsust edasise neurodegeneratsiooni ennetamisel ja patsientide elukvaliteedi taastamisel.

See ajendas käesolevat uuringut, mis hõlmas inimesi, keda sai pikka aega jälgida, et selgitada välja dementsuse arengut ja võimalikku ravimite mõju sellele.

Kõik uuringus osalejad olid pärit Inglismaa riiklikust tervishoiu- ja hooldusuuringute instituudist (NIHR), mis algselt loodi eksperimentaalse meditsiini ja kliiniliste uuringute vabatahtlike andmebaasina.

Kõigi uuringus osalejate kohta olid saadaval nii genotüübid kui ka fenotüübid ning enamik neist olid algtasemel terved. Sel eesmärgil valiti suunatud küsitluse jaoks geenide ja tunnetuse (G&C) kohort, mis hõlmas üle 21 000 NIHR BioResource'i osaleja.

Käesolevas uuringus uuriti kognitiivse soorituse (fenotüübi) muutusi sõltuvalt vanusest, seotud genotüüpidest ning demograafilisest ja sotsiaalmajanduslikust teabest. Uuring hõlmas üksteist kognitiivset testi mitmes valdkonnas, samuti kahte uut kognitiivse võimekuse mõõdikut, mis on tähistatud kui G6 ja G4.

G4 on kokkuvõtlik mõõdik, mis hõlmab lühiajalist mälu, voolavat ja kristalliseerunud intelligentsust, samas kui G6 on mõõdik, mis võtab kokku reaktsiooniaja, tähelepanu, infotöötluskiiruse ja täidesaatva funktsioonid. Mõlema mõõdiku geneetilist tausta kasutati uute geneetiliste lookuste tuvastamiseks, mis mõjutavad kognitiivset seisundit kogu eluea jooksul.

Uuringu tulemused näitasid, et kõik 13 parameetrit olid omavahel positiivses korrelatsioonis, välja arvatud sõnavara (VY), mis näitas nii positiivseid kui ka negatiivseid korrelatsioone.

Uuringu tulemusi korrigeeriti kasutatud seadme tüübi järgi, mis oleks muidu testi tulemusi mõjutanud. Edasised uuringud peaksid aga arvestama ka sellega, et seadme tüüp varieerub vanuse, sotsiaalmajandusliku staatuse ja haridustaseme lõikes, mis aitab kaasa erinevate fenotüüpide tekkele.

Kognitiivne sooritusvõime langes vanusega kõigis testides, välja arvatud funktsionaalne aktiivsus (VY), mis vanusega suurenes. See leid on vastuolus varasemate uuringutega, mis on teatanud VY langusest üle 60-aastastel inimestel.

Sugu selgitas 0,1–1,33% kognitiivse soorituse varieeruvusest, mis näitab, et mõlemad sugupooled kogevad aja jooksul sarnast tüüpi ja astmelist kognitiivset langust. Sugu 4 ja sugupool selgitasid suurema osa iga testi varieeruvusest.

Kaks kõige vähem haridustasemega gruppi saavutasid kõige halvemaid tulemusi, kusjuures hariduse ja kognitiivsete võimete vaheline seos oli lineaarne. Puuduse esinemine oli peaaegu kõigis testides kognitiivse sooritusega negatiivses seoses.

Apolipoproteiin E (APOE) genotüüp, mille kohta olid andmed saadaval ligi 10 000 osaleja kohta, ei korreleerunud üheski testis fenotüübiga. Alzheimeri tõve polügeense riski skoori (AD-PRS) meetod ei näidanud olulist mõju kognitiivsele sooritusele.

Genotüübi ja fenotüübi vahelised korrelatsioonid olid tugevamad kui fenotüübi vahelised korrelatsioonid. Lisaks oli fenotüübi pärilikkus vahemikus 0,06 kuni 0,28, mis oli sarnane varasemate uuringutega.

G4-ga seotud geenide funktsionaalne kaardistamine tuvastas geenid, mis on seotud mikroglia vahendatud immunoloogiliste radadega kognitiivse kahjustuse korral vanematel täiskasvanutel. G6 puhul seostati glükogeeni metabolismis osalevat glükogeeni hargneva ensüümi 1 (GBE1) kognitiivse sooritusega, mis viitab selle rollile üldises kognitiivses võimekuses.

Genoomiülesed assotsiatsiooniuuringud (GWAS) tuvastasid mitu uut lookust, millest üks selgitas G4 puhul 185 korda suuremat variatsiooni võrreldes APOE-ga. Tugev geneetiline korrelatsioon leiti ka IQ ning G4 ja G6 vahel.

Vedeliku ja kristalliseerunud intelligentsuse valdkond võib olla tulevase haridusliku edu parem marker, kuna G4-l oli G6-ga võrreldes hariduslike saavutustega enam kui kahekordne geneetiline korrelatsioon. Oluline on see, et G4 ja G6 ei näidanud tugevat korrelatsiooni Alzheimeri tõvega (AT), mis näitab, et normaalsel kognitiivsel funktsioonil ja AT-l on erinevad geneetilised tegurid.

Järeldused Käesolevas uuringus kasutati normaalse kognitiivse funktsiooni geneetiliste mehhanismide eristamiseks neurodegeneratsiooni mehhanismidest mitmeid tööriistu. Nende erinevate radade äratundmine on vajalik molekulaarsete sihtmärkide tuvastamiseks vanusega seotud kognitiivse languse ennetamiseks või leevendamiseks.

Kõik uuringus osalejad olid valged eurooplased, mis piiras tulemuste üldistatavust. Lisaks ei hinnanud käesolev uuring kõiki kognitiivseid valdkondi.

G4-ga seotud geenide funktsionaalse kaardistamise teostamiseks on vaja edasisi uuringuid. See on aga äärmiselt keeruline ülesanne, kuna loomade kognitiivne võimekus ei peegelda vanusega kaasnevaid muutusi inimese normaalses kognitiivses funktsioonis.

Praegu kordame kõigi osalejate kognitiivset profileerimist, et määrata aja jooksul kognitiivseid trajektoore, laiendades seda mitmekesisemate etniliste rühmade kaasamiseks ja teostades pika lugemise genoomi sekveneerimist, et rikastada nii akadeemiliste kui ka tööstuslike teadlaste potentsiaalset väljakutset.