Mitokondrite parandamine muudab valkude kogunemise vananemise ja Alzheimeri tõve korral ümber

On ammu teada, et Alzheimeri tõve ja enamiku teiste neurodegeneratiivsete haiguste tunnuseks on lahustumatute valguagregaatide moodustumine ajus. Isegi normaalse vananemise korral ilma haigusteta kogunevad lahustumatud valgud.

Praegu ei ole Alzheimeri tõve ravi lähenemisviisid võtnud arvesse valgu lahustumatust kui üldist nähtust, vaid on keskendunud ühele või kahele lahustumatule valgule. Hiljuti lõpetasid Bucki Instituudi teadlased süstemaatilise usside uuringu, mis maalib keeruka pildi neurodegeneratiivsete haiguste ja vananemise lahustumatud valkude vahelistest seostest. Lisaks näitas töö sekkumist, mis võib mitokondrite tervist parandades muuta agregaatide toksilisi mõjusid.

"Meie tulemused näitavad, et lahustumatute valkude sihtimine võib pakkuda strateegiat erinevate vanusega seotud haiguste ennetamiseks ja raviks," ütles Edward Anderton, Ph.D., Gordon Lithgow labori järeldoktor ja üks esimesi aastal avaldatud uuringu autoreid. ajakiri GeroScience.

"Meie uuring näitab, kuidas tervete mitokondrite säilitamine võib võidelda nii vananemise kui ka Alzheimeri tõvega seotud valkude agregatsiooni vastu," ütles Manish Chamoli, Ph.D., Gordon Lithgow ja Julie Anderseni labori järeldoktor ning üks uurijatest. Uuringu esimesed autorid. "Mitokondrite tervist parandades saame neid kahjulikke mõjusid aeglustada või ümber pöörata, pakkudes uusi ravimeetodeid nii vananemise kui ka vanusega seotud haiguste jaoks."

Tulemused kinnitavad gerontoloogilist hüpoteesi

Tugev seos normaalset vananemist soodustavate lahustumatute valkude ja haiguste vahel toetab ka laiemat pilti vananemise ja sellega seotud haiguste esinemisest.

"Me väidame, et see töö toetab gerontoloogilist hüpoteesi, et nii Alzheimeri tõve kui ka vananemise enda jaoks on ühine tee. Vananemine põhjustab haigusi, kuid haigusi põhjustavad tegurid ilmnevad väga varajases elus," ütles Gordon. Lithgow, Ph.D., Baca professor, akadeemiliste suhete asepresident ja uuringu vanemautor.

Lithgow ütles, et tõsiasi, et meeskond avastas tuumalahustumatu proteoomi, mis oli rikastatud paljude valkudega, mida varem polnud arvesse võetud, loob uurimistöö jaoks uued sihtmärgid. "Mõnes mõttes tõstatab see küsimuse, kas me peaksime uurima, kuidas Alzheimeri tõbi väga noortel inimestel välja näeb," ütles ta.

Peale amüloidi ja tau

Enamik Alzheimeri tõve uuringuid on seni keskendunud kahe valgu: amüloid beeta ja tau akumulatsioonile. Andertoni sõnul on nendes lahustumatutes agregaatides aga tegelikult tuhandeid teisi valke ja nende roll Alzheimeri tõve puhul oli teadmata. Lisaks on nende labor ja teised täheldanud, et normaalse vananemisprotsessi ajal ilma haigusteta koguneb ka lahustumatuid valke. Need vanade loomade lahustumatud valgud kiirendavad in vitro amüloid-beetaga segatuna amüloidi agregatsiooni.

Tiim küsis endalt, milline on seos Alzheimeri tõve agregaatide kuhjumise ja ilma haiguseta vananemise vahel. Keskendudes amüloid-beetale, kasutasid nad vananemisuuringutes kaua kasutatud mikroskoopilise ussi Caenorhabditis elegans tüve, mis oli geneetiliselt muundatud inimese amüloidvalgu tootmiseks.

Andertoni sõnul kahtlustas töörühm, et amüloid-beeta võib põhjustada teatud määral lahustumatust teistes valkudes. "Leidsime, et amüloid-beeta põhjustab tohutut lahustumatust isegi väga noortel loomadel," ütles Anderton. Nad leidsid, et on olemas alamhulk valke, mis näivad olevat väga haavatavad lahustumatuse suhtes kas amüloid-beeta lisamise või normaalse vananemisprotsessi käigus. Nad nimetasid seda haavatavat alamhulka "lahustumatuks tuumaks proteoomiks".

Tiim näitas ka, et lahustumatu proteoomi tuum on täidetud valkudega, mida on juba seostatud mitmesuguste neurodegeneratiivsete haigustega peale Alzheimeri tõve, sealhulgas Parkinsoni, Huntingtoni ja prioonhaigustega.

"Meie uuring viitab sellele, et amüloid võib toimida selle normaalse vanusega seotud agregatsiooni käivitajana," ütles Anderton. "Meil on nüüd selgeid tõendeid, ma arvan, et esimest korda, et nii amüloid kui ka vananemine mõjutavad samu valke sarnasel viisil. See on täiesti võimalik nõiaring, kus vananemine põhjustab lahustumatust ja amüloid beeta samuti lahustumatust ning need lihtsalt tugevdavad kumbagi. Muu."

Amüloidvalk on ussidele väga mürgine ja meeskond soovis leida viisi selle toksilisuse ümberpööramiseks. "Kuna sajad mitokondriaalsed valgud muutuvad lahustumatuks nii vananemise ajal kui ka pärast amüloid-beeta ekspressiooni, arvasime, et kui saaksime ühendiga parandada mitokondriaalsete valkude kvaliteeti, siis võib-olla suudaksime muuta amüloid-beeta mõned negatiivsed mõjud," ütles Anderton.. Täpselt nii leidsid nad, kasutades vaarikate, kreeka pähklite ja granaatõunade söömisel soolestikus tekkivat looduslikku metaboliiti urolitiin A, mis teadaolevalt parandab mitokondriaalset funktsiooni: see lükkas märkimisväärselt edasi amüloid-beeta toksilise toime avaldumist.

"Meie andmetest selgus, et mitokondrid on olulised," ütles Anderton. Autorite sõnul on üks järeldus, et mitokondriaalne tervis on üldise tervise jaoks ülioluline. "Mitokondritel on tugev seos vananemisega. Neil on tugev seos amüloid-beetaga," ütles ta. "Ma arvan, et meie uuring on üks väheseid, mis näitab, et nende valkude lahustumatus ja agregatsioon võib olla seos nende kahe protsessi vahel."

"Kuna mitokondrid on selle kõige jaoks nii olulised, on üks võimalus kahanemise tsükli katkestamiseks asendada kahjustatud mitokondrid uute mitokondritega," ütles Lithgow. "Kuidas seda teha? Peate treenima ja toituma tervislikult."