Mitokondriaalne tõhustamine muudab vananemise ja Alzheimeri tõve valgude kuhjumise vastupidiseks

On juba ammu teada, et Alzheimeri tõve ja enamiku teiste neurodegeneratiivsete haiguste tunnuseks on lahustumatute valguagregaatide teke ajus. Isegi normaalse vananemise ajal ilma haigusteta kogunevad lahustumatud valgud.

Praeguseks ei ole Alzheimeri tõve ravimeetodid käsitlenud valgu lahustumatuse panust üldise nähtusena, vaid on keskendunud ühele või kahele lahustumatule valgule. Hiljuti lõpetasid Bucki Instituudi teadlased süstemaatilise uuringu ussidega, mis loob keerulise pildi lahustumatute valkude seostest neurodegeneratiivsete haiguste ja vananemise korral. Lisaks näitas töö sekkumist, mis võib agregaatide toksilist mõju tagasi pöörata, parandades mitokondrite tervist.

„Meie tulemused näitavad, et lahustumatute valkude sihtimine võib pakkuda strateegiat mitmesuguste vanusega seotud haiguste ennetamiseks ja raviks,“ ütles Edward Anderton, PhD, Gordon Lithgowi labori järeldoktor ja üks ajakirjas GeroScience avaldatud uuringu esimesi autoreid.

„Meie uuring näitab, kuidas tervete mitokondrite säilitamine aitab võidelda nii vananemise kui ka Alzheimeri tõvega seotud valkude agregatsiooni vastu,“ ütles Manish Chamoli, PhD, Gordon Lithgowi ja Julie Anderseni labori järeldoktor ning üks uuringu esimesi autoreid. „Mitokondrite tervise parandamise abil saame potentsiaalselt neid kahjulikke mõjusid aeglustada või tagasi pöörata, pakkudes uusi viise nii vananemise kui ka vanusega seotud haiguste raviks.“

Tulemused toetavad gerontoloogilist hüpoteesi

Tugev seos lahustumatute valkude, mis aitavad kaasa normaalsele vananemisele, ja haiguste vahel toetab ka laiemat pilti sellest, kuidas vananemine ja sellega seotud haigused tekivad.

„Me väidame, et see töö toetab tõepoolest gerontoloogia hüpoteesi, et nii Alzheimeri tõvel kui ka vananemisel endal on ühine rada. Vananemine põhjustab haigusi, kuid haigustele viivad tegurid ilmnevad väga varakult,“ ütles Gordon Lithgow, PhD, Bucki professor, akadeemiliste suhete asepresident ja uuringu vanemautor.

Lithgow ütles, et asjaolu, et meeskond leidis arvukate valkude poolest rikastatud lahustumatu proteoomi, mida varem polnud arvesse võetud, loob uusi uurimiseesmärke. „Mõnes mõttes tõstatab see küsimuse, kas peaksime uurima, kuidas Alzheimeri tõbi väga noortel inimestel välja näeb,“ ütles ta.

Amüloidist ja Tau'st kaugemale

Enamik Alzheimeri tõve uuringuid on seni keskendunud kahe valgu: amüloid beeta ja tau akumuleerumisele. Kuid need lahustumatud agregaadid sisaldavad tegelikult tuhandeid teisi valke, ütles Anderton, ja nende roll Alzheimeri tõves oli teadmata. Lisaks on tema labor ja teised täheldanud, et lahustumatud valgud akumuleeruvad ka normaalse vananemisprotsessi käigus ilma haiguseta. Need vanemate loomade lahustumatud valgud kiirendavad katseklaasis amüloid beetaga segamisel amüloidi agregatsiooni.

Meeskond küsis endalt, milline on seos Alzheimeri tõve agregaatide kuhjumise ja haiguseta vananemise vahel. Keskendudes amüloid beetale, kasutasid nad vananemisuuringutes pikka aega kasutatud mikroskoopilise ussi Caenorhabditis elegans'i tüve, mida oli geneetiliselt modifitseeritud inimese amüloidvalgu tootmiseks.

Anderton ütles, et meeskond kahtlustas, et amüloid beeta võib põhjustada teatud määral lahustumatust teistes valkudes. „Leidsime, et amüloid beeta põhjustab massilist lahustumatust isegi väga noortel loomadel,“ ütles Anderton. Nad leidsid, et on olemas valkude alamhulk, mis näib olevat lahustumatuse suhtes väga haavatav kas amüloid beeta lisamise tõttu või normaalse vananemisprotsessi käigus. Nad nimetasid seda haavatavat alamhulka „lahustumatuks proteoomiks“.

Meeskond näitas ka, et lahustumatu proteoomi tuum on täidetud valkudega, mis on juba seotud paljude neurodegeneratiivsete haigustega peale Alzheimeri tõve, sealhulgas Parkinsoni tõve, Huntingtoni tõve ja prioonhaigustega.

„Meie uuring näitab, et amüloid võib toimida selle normaalse vanusega seotud agregatsiooni mootorina,“ ütles Anderton. „Meil on nüüd selged tõendid, ma arvan, et esimest korda, et nii amüloid kui ka vananemine mõjutavad samu valke sarnasel viisil. See on üsna tõenäoliselt nõiaring, kus vananemine põhjustab lahustumatust ja amüloid beeta põhjustab samuti lahustumatust ning need kaks tegurit lihtsalt tugevdavad teineteist.“

Amüloidvalk on ussidele väga mürgine ja meeskond tahtis leida viisi selle toksilisuse tagasipööramiseks. „Kuna sajad mitokondriaalsed valgud muutuvad nii vananemise ajal kui ka pärast amüloid-beeta ekspressiooni lahustumatuks, arvasime, et kui suudame ühendiga parandada mitokondriaalsete valkude kvaliteeti, siis ehk suudame ka mõningaid amüloid-beeta negatiivseid mõjusid tagasi pöörata,“ ütles Anderton. Just seda nad leidsidki, kasutades urolitiin A-d, looduslikku metaboliiti, mida toodetakse soolestikus vaarikate, kreeka pähklite ja granaatõunte söömisel ning mis teadaolevalt parandab mitokondrite funktsiooni: see lükkas oluliselt edasi amüloid-beeta toksilisi toimeid.

„Meie andmetest selgus mitokondrite olulisus,“ ütles Anderton. Autorite sõnul on üks järeldus see, et mitokondrite tervis on üldise tervise seisukohalt kriitilise tähtsusega. „Mitokondritel on tugev seos vananemisega. Neil on tugev seos amüloid beetaga,“ ütles ta. „Ma arvan, et meie uuring on üks väheseid, mis näitab, et nende valkude lahustumatus ja agregatsioon võivad olla seoseks kahe protsessi vahel.“

„Kuna mitokondrid on selle kõige jaoks nii olulised, on üks viis langustsükli murdmiseks kahjustatud mitokondrite asendamine uute mitokondritega,“ ütles Lithgow. „Ja kuidas seda teha? Treenida ja tervislikult toituda.“