TTN-mutatsioonidega perekondade suurim uuring selgitab, kellel ja millal tekib kardiomüopaatia

Victor Changi Südameinstituudi juhitud rahvusvaheline meeskond analüüsis andmeid 3158 inimeselt 1043 perekonnast, kellel esinesid mutatsioonid TTN-is, mis on dilatatiivse kardiomüopaatia (DCM) kõige levinum geneetiline tegur. TTN-i kärbitud variantide kandjatel oli DCM-i risk 21 korda suurem kui nende mutatsioonita sugulastel. Kuid oluline pole ainult genoom: ülekaal, suur alkoholitarbimine, samuti hüpertensioon ja II tüüpi diabeet nihutasid haiguse algust varasemasse ikka; kodade virvenduse anamnees kahekordistas DCM-iga kokkupuutumise võimalust. Töö avaldati ajakirjas European Heart Journal.

Uuringu taust

• Millest me räägime? Dilateeruv kardiomüopaatia (DCM) on seisund, kus südame vasak vatsake venitub ja nõrgeneb, põhjustades pumpamisfunktsiooni langust. See on üks südamepuudulikkuse ja südamedefibrillaatorite implanteerimise sagedasemaid põhjuseid.
• TTN geen ja selle kärbitud variandid. TTN kodeerib titiini, mis on hiiglaslik sarkomeeri vedruvalk. TTN kärbitud variandid (TTNtv) – kui valk enneaegselt katkeb – on perekondliku DCM-i kõige levinum geneetiline põhjus. Kuid on üks nüanss: TTNtv-d leidub ka mõnedel tervetel inimestel ja nende „kahjulikkus” sõltub geeni piirkonnast, kus katkemine toimus (olulised on südames aktiivselt kasutatavad eksonid), samuti taustateguritest.
• Miks mõned kandjad on "kaetud" ja teised mitte. TTNtv-l on mittetäielik penetrance: risk on olemas, kuid haigestumise vanus ja raskusaste on väga erinevad. Pikaajalise kahtluse korral: kehakaal ja ainevahetusprofiil, alkohol, arteriaalne hüpertensioon, suhkurtõbi, müokardiidi/viirusinfektsioonide episoodid, raske keemiaravi, rasedus/sünnitusjärgne periood, samuti rütmihäired (näiteks kodade virvendus) kui sündmuste "kaaslane" ja võimalik kiirendaja.
• Mis oli seni ebaselge. On palju juhtumikirjeldusi ja väikeseid perekondlikke seeriaid, kuid puuduvad ulatuslikud ja süstemaatilised andmed selle kohta, kui palju iga muudetav tegur riski nihutab ja kui palju aastaid see avaldumist edasi lükkab. See raskendab järgmist:
  • rääkida peredega arusaadavas keeles „isiklik risk”;
  • mõista, kelle ja millal monitooringut suurendada (ehhokardiograafia/MRI, rütmimonitooring);
  • planeerida varajasi sekkumisi (alates rangest vererõhu ja kaalu kontrollist kuni ennetusstrateegiate arutamiseni).
• Miks on vaja suurt perekonnaregistrit? Ainult suurtes sama mutatsiooniga sugulaste kohortides saame:
  • eraldada mutatsiooni enda mõju elustiili ja kaasuvate haiguste mõjust;
  • arvestama soo ja vanusega;
  • täpsustada „riskikaarti“ ja muuta see reaalses sõeluuringute ja ennetuspraktikas rakendatavaks.
• Sellise töö praktiline tähendus. Kui teame, et TTNtv kandja risk suureneb eriti näiteks ülekaalu + suure alkoholisisalduse + hüpertensiooni kombinatsiooni korral, saame eelnevalt koostada isikliku plaani: varajane jälgimine, riskitegurite agressiivne ravi, ettevaatlikkus kardiotoksiliste koormuste korral ja teadlik lähenemine rütmihäiretele. See ei tühista geneetikat, kuid annab hooba debüüdi aja ja raskusastme üle.

Mida nad täpselt tegid?

• Värvasime uuringusse seni suurima kinnitatud TTN-mutatsioonidega perekondade kohordi: 3158 osalejat 1043 perekonnast Austraaliast, Põhja-Ameerikast, Euroopast, Ühendkuningriigist ja Lõuna-Koreast. Kõiki hinnati kliiniliselt ja testiti geneetiliselt. Seejärel seostasime mutatsiooni tüübi ja diagnoosimise ajal vanuse meditsiiniliste ja käitumuslike riskiteguritega (hüpertensioon, südame isheemiatõbi, rasvumine, diabeet, kilpnäärmehaigus, alkohol, füüsiline aktiivsus jne).
• Peamised näitajad: DCM-i risk TTNtv x21 kandjatel võrreldes geneetiliselt lähedaste pereliikmetega, kellel mutatsiooni ei ole; meestel diagnoositi see varem kui naistel.
• Oluline „märkus äärealadel“: varasematele „geneetilistele“ töödele lisasid autorid analüüsi muudetavate tegurite kohta. Liigne kaal ja suur alkoholitarbimine, samuti hüpertensioon ja diabeet kiirendasid haiguse teket; kodade virvendusarütmia oli seotud riski kahekordse suurenemisega.

Miks see oluline on?

• DCM on levinud – umbes 1 inimesel 250-st – ja viib sageli südamepuudulikkuse ja äkilise südameseiskumiseni. Arusaamine, kes perekonnas on „ohus“, aitab suunata varajast jälgimist ja ennetamist.
• TTN-i saab testida "vereprooviga". Saadaval on TTN-i kärbitud variantide testid, mis teevad selgemaks, kui suur on kandja risk ning millised harjumused ja haigused on selle mutatsiooniga seoses eriti ohtlikud.
• Autorid rõhutavad, et pärilikkus ei ole surmaotsus. Käitumise muutused (kaalulangus, alkoholi tarvitamise kontrollimine), kaasuvate haiguste ravi ja varajane juurdepääs südameravile võivad potentsiaalselt DCM-i edasi lükata aastaid ja aastakümneid – seda tuleks tulevastes ennetuskatsetes testida.

Mida see praktikas tähendab (kui perekonnas on juba leitud TTN-mutatsioon)?

• Perekonnad ja arstid: TTNtv kandjatel on kasulik regulaarne ehhokardiograafia/MRI jälgimine, rütmi jälgimine, range töö riskiteguritega (vererõhk, kaal, suhkur) ja alkoholi mõõdukus. Asi ei ole „steriilses elus“, vaid südame kogukoormuse vähendamises.
• Kliinikutele: tulemused toetavad isikupärastatud kandjasõeluuringut (võttes arvesse sugu ja kaasuvaid haigusi) ja varajaste sekkumiste kavandamist asümptomaatiliste patsientide puhul: millal ja kellele ravi enne sümptomite ilmnemist määrata, on lahtine küsimus, mida saab nüüd testida.

Olulised lahtiütlused

• Uuring on vaatluslik: see näitab seoseid, mitte põhjuslikku seost. Elustiili ja kaasuvate haiguste jälgimine on mõistlik, kuid artikkel ei paku "DCMi igavest ravi".
• See kehtib eriti perekondlike TTN-iga seotud juhtude kohta; leiud ei ole täielikult kohaldatavad teistele geenidele ja „sporaadilistele” kardiomüopaatiatele.
• Kuigi pressiteated ja uudised pakuvad üksikasju, on täismahus artikkel praegu veebis aadressil DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (eelpublikatsiooni leht on juba aktiivne). Jälgige lõplikku versiooni, et saada teada kõik metodoloogilised üksikasjad.

Kokkuvõte

TTN geen suurendab oluliselt DCM-i riski, kuid haiguse avaldumise aeg sõltub oluliselt südame seisundist – kaalust, vererõhust, suhkrust, alkoholist ja kaasuvatest diagnoosidest. Ja see on hea uudis: me saame juba täna osa riskist mõjutada ning teadus valmistab ette kandjatel varajase ennetava ravi alustamist.

Allikas ja üksikasjad: Victor Changi Südameuuringute Instituudi pressimaterjalid ja uudised avaldatud artikli kohta ajakirjas European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).