Uued geneetilised mehhanismid võivad pakkuda terapeutilisi sihtmärke glioomi vastu
Viimati vaadatud: 14.06.2024
Kõik iLive'i sisu vaadatakse meditsiiniliselt läbi või seda kontrollitakse, et tagada võimalikult suur faktiline täpsus.
Meil on ranged allhanke juhised ja link ainult mainekate meediakanalite, akadeemiliste teadusasutuste ja võimaluse korral meditsiiniliselt vastastikuste eksperthinnangutega. Pange tähele, et sulgudes ([1], [2] jne) olevad numbrid on nende uuringute linkideks.
Kui tunnete, et mõni meie sisu on ebatäpne, aegunud või muul viisil küsitav, valige see ja vajutage Ctrl + Enter.
Neuroloogia osakonna neuroonkoloogia Ken ja Ruth Davey osakonna professori PhD Shi-Yuan Chengi labori uuringud on tuvastanud uued mehhanismid, mis on aluseks alternatiivsetele RNA splaissimise sündmustele glioomikasvaja rakkudes ja mis võivad toimida uued terapeutilised eesmärgid. Uuringu tulemused avaldatakse ajakirjas Journal of Clinical Investigation.
"Leidsime teistsuguse viisi glioomi raviks alternatiivse splaissimise abil ja avastasime uued sihtmärgid, mida ei olnud varem tuvastatud, kuid mis on glioomi pahaloomulise kasvaja jaoks olulised. Ütles Xiao Song, MD, PhD, neuroloogia dotsent ja uuringu juhtiv autor.
Glioomid on täiskasvanutel kõige levinum primaarse ajukasvaja tüüp ja pärinevad kesknärvisüsteemis leiduvatest gliiarakkudest, mis toetavad lähedalasuvaid neuroneid. Glioomid on kasvaja geneetilise ja epigeneetilise heterogeensuse tõttu väga vastupidavad standardravile, sealhulgas kiiritusravile ja kemoteraapiale, mis rõhutab vajadust leida uusi ravieesmärke.
Chengi labori varasemad uuringud, mis avaldati ajakirjas Cancer Research, näitasid, et oluline splaissimistegur SRSF3 on glioomides võrreldes normaalsete ajudega oluliselt kõrgem ja SRSF3-reguleeritud. RNA splaissimine soodustab glioomide kasvu ja progresseerumist, mõjutades kasvajarakkudes mitmeid rakulisi protsesse.
RNA splaissimine on protsess, mis hõlmab intronite (RNA mittekodeerivate piirkondade) eemaldamist ja eksonite (kodeerivate piirkondade) ühendamist, et moodustada küps mRNA molekul, mis toetab geeniekspressiooni rakus.
Käesolevas uuringus püüdsid teadlased tuvastada glioomikasvajarakkude alternatiivse splaissimise muutusi, nende muutuste aluseks olevaid mehhanisme ja määrata nende potentsiaali terapeutiliste sihtmärkidena.
Kasutades arvutusmeetodeid ja RNA sekveneerimistehnoloogiaid, uurisid teadlased splaissimise muutusi glioomi kasvajarakkudes patsientide proovidest. Nende muudatuste kinnitamiseks kasutasid nad CRISPR-i geenide redigeerimise tehnoloogiaid, et viia inimese indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest (iPSC) saadud glioomimudelitesse erinevaid glioomijuhi mutatsioone.
Nad leidsid, et neid splaissimise muutusi võimendab epidermaalse kasvufaktori retseptori III (EGFRIII) variant, mis teadaolevalt on paljudes kasvajates, sealhulgas glioomides, üleekspresseeritud ja mida inhibeerib IDH1 geeni mutatsioon. p>
Teadlased kinnitasid kahe RNA splaissimise sündmuse funktsiooni, mis loovad erineva aminohappejärjestusega erinevad valgu isovormid.
"Ainult üks neist isovormidest võib soodustada kasvaja kasvu, erinevalt teisest isovormist, mida normaalses ajus tavaliselt ekspresseeritakse. Kasvajad kasutavad seda mehhanismi kasvajat soodustava isovormi selektiivseks ekspresseerimiseks normaalse aju isovormi suhtes," Song ütles.
Järgmisena analüüsis töörühm ülesvoolu RNA-d siduvaid valke ja leidis, et PTBP1 geen reguleerib kasvajat soodustavat RNA splaissimist glioomirakkudes. Kasutades glioomi ortotoopilist immuunpuudulikkusega hiiremudelit, võtsid teadlased sihikule PTBP1 koos antisenss-oligonukleotiidi (ASO) raviga, mis lõpuks pärssis kasvaja kasvu.
"Meie andmed rõhutavad alternatiivse RNA splaissimise rolli glioomi pahaloomulisuse ja heterogeensuse mõjutamisel ning selle potentsiaali terapeutilise haavatavusena täiskasvanute glioomide ravis," kirjutasid uuringu autorid.
Teadlased kavatsevad järgmisena uurida PTBP1 sihtimise potentsiaali kasvajavastase immuunvastuse esilekutsumiseks, ütles Song.
"Pikaloetud RNA-seq analüüsi kasutades avastasime, et PTBP1 sihtimine glioomirakkudes põhjustab paljude alternatiivselt splaissitud transkriptide tootmist, mis normaalsetes kudedes puuduvad. Seetõttu on meie järgmise projekti eesmärk välja selgitada, kas see isovorm suudab genereerida mõningaid antigeene." et immuunsüsteem saaks kasvaja paremini ära tunda,“ ütles Song.
Song lisas ka, et tema meeskond on huvitatud glioomipatsientide mittekasvajarakkude, näiteks immuunrakkude splaissimise muutuste analüüsimisest.
"Me juba teame, et splaissimine on raku funktsiooni reguleerimiseks väga oluline, nii et see ei peaks reguleerima ainult kasvaja pahaloomulisi kasvajaid, vaid võib reguleerida ka immuunrakkude funktsiooni, et teha kindlaks, kas need suudavad vähki tõhusalt tappa. Seega oleme ka teha mõningaid bioinformaatilisi analüüse kasvajaga infiltreerunud immuunrakkudes, et teha kindlaks, kas pärast immuunraku kasvajasse tungimist esineb splaissimise muutus.
„Meie eesmärk on määrata kindlaks alternatiivse splaissimise roll immuunsüsteemi pärssiva kasvaja mikrokeskkonna kujundamisel ja tuvastada potentsiaalsed sihtmärgid, et parandada immunoteraapiate tõhusust glioomi korral,“ ütles Song.