Uuring toob esile vajaduse rakutüübispetsiifiliste HIV-teraapiate järele

Illinoisi ülikooli teadlased on näidanud konkreetsete rakutüüpide sihtimise tähtsust HIV-i ravis. Nende uuring, mis avaldati ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences, on üks esimesi, mis uurib HIV latentsuse moduleerimise diferentsiaalset või rakutüübispetsiifilist mõju müeloidrakkudele.. Rakud, luuüdis toodetud immuunrakkude tüüp.

Üks peamisi takistusi HIV-nakkuse kõrvaldamisel on latentsusaeg ehk periood, mille jooksul nakatunud rakk on uinunud ega saa viirust toota. Latentsed HIV-rakud kogunevad kehasse kohtadesse, mida nimetatakse reservuaarideks. Varjatud reservuaarid on problemaatilised, kuna need võivad viirust tootma hakata igal hetkel.

Haiguse täielik likvideerimine nõuab kõigi varjatud rakkude eemaldamist kehast või püsivat vastupanuvõimet aktivatsioonistiimulitele. Reaktivatsiooni võivad aga põhjustada mitmed tegurid, sealhulgas signaalid, mis suunavad müeloidrakkude diferentseerumist.

HIV latentsuse reguleerimine monotsüütidest pärinevates makrofaagides (MDM) võib ohustada viiruse levikut. Monotsüütide diferentseerumine makrofaagideks võib põhjustada HIV-i taasaktiveerumist, mis võib soodustada viiruse levikut kudedesse (üleval vasakul). Kliiniline kandidaat Auranofin vähendab viiruse DNA-d veres ja soodustab HIV latentsust T-rakkudes ja monotsüütides, kuid põhjustab HIV reaktivatsiooni MDM-is (all vasakul). MDM-is oletame, et TrxR inhibeerimine Auranofini poolt põhjustab reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) akumuleerumist, mis põhjustab NF-κB aktivatsiooni ja HIV LTR promootori aktiveerimist (paremal). TrxR inhibeerimine vähendab potentsiaalselt substraadi redutseerimist, võimaldades Tat-valgul jääda valdavalt oksüdeerituks, kus see võib seonduda TAR-iga ja algatada HIV transkriptsiooni. Allikas: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Palju aastaid on HIV-ravi uurimine keskendunud kahele lähenemisviisile, mida tuntakse "šoki ja tapa" ning "blokeeri ja lukusta". Esimene toimib koos retroviirusevastase raviga, et aktiveerida latentselt nakatunud rakke ja tappa need apoptoosi või programmeeritud rakusurma kaudu, samas kui teine põhjustab nakatunud rakkude sisenemise sügavasse varjatud olekusse, millest nad ei saa iseseisvalt uuesti aktiveeruda.

Neid tehnikaid käsitlevad uuringud on traditsiooniliselt keskendunud teatud tüüpi valgetele verelibledele, mida nimetatakse T-rakkudeks, mis on HIV-nakkuse peamine sihtmärk. Varjatud reservuaarid ei koosne siiski ainult T-rakkudest; tegelikult sisaldavad need kümneid erinevaid rakutüüpe, millest igaühel on oma ainulaadne HIV geeniekspressiooni muster.

"Seal on tohutult palju rakke, isegi ühes liinis," ütles Collin Kieffer, mikrobioloogia dotsent ja artikli autor. "Vastuse varieeruvus nendes reservuaarides suureneb iga uue rakutüübiga."

Kiefferi labori kraadiõppur Alexandra Blanco soovis uurida rakutüüpe, millest traditsioonilistes HIV-uuringutes puudust tunti. Müeloidrakkudele keskendudes lõi ta klooniraamatukogu, mis sisaldas 70 latentselt nakatunud monotsüütide populatsiooni. Seejärel analüüsis Blanco kloonipopulatsioone ja nende reaktsioone aktiveerimisele. Vastused varieerusid oluliselt, tõstes esile ühe rakutüübi suurt mitmekesisust.

See tähelepanek tõstatab uue küsimuse: kas erinevatel rakutüüpidel on tõesti HIV latentsusravile erinev reaktsioon? Tõepoolest, nende uuringu tulemused näitasid, et mõned HIV-vastased ravimid võivad soodustada latentsust T-rakkudes ja monotsüütides, samas kui makrofaagides võivad need latentsust muuta.

"Kõik keharakud pole ühesugused," ütles Kieffer. "Seega on mõistlik, et kõik nakatunud rakud ei reageeri viirusele ühtemoodi."

Nende artikkel tõstab esile vajaduse, et tulevased HIV-ravid võtaksid arvesse kõiki rakutüüpe ja seda, kuidas iga rakk võib reageerida võimalikele ravimeetoditele.

Nende leiud põhinevad endise Illinoisi bioinseneri professori Roy Dari uuringutel, kelle laboris uuriti HIV geeniekspressiooni heterogeensust.

"Ta käivitas selle ja me võtsime selle üle ja tõime selle praegusesse kohta," ütles Kieffer. "Nii et koostöö andis need tulemused tõesti alguse. See on meie labori jaoks muutunud uueks suunaks ja me oleme selle üle väga põnevil."

Täiendav ja ootamatu Blanco analüüsi leid näitas muutusi rakkude suuruses ja kujus vastuseks infektsioonile, mis viitab sellele, et HIV võib muuta raku morfoloogiat. Blanco järgmine eesmärk on määrata nende fenotüübiliste muutuste aluseks olevad bioloogilised mehhanismid.

Kieffer ja tema laboriliikmed ootavad samuti oma tulemuste kopeerimist, mis tehti suures osas rakuliinil, primaarsetes rakkudes. Kieffer selgitas, et tulemuste kordamine inimesele sarnasema mudeliga parandaks uuringu kliinilist asjakohasust.

"Soovime teha suuremaid sõeluuringuid T-rakkudes, monotsüütides ja makrofaagides, et tuvastada potentsiaalseid ravimeid, mis võiksid töötada kõigis nendes rakutüüpides," ütles Blanco. "Võiksime leida veelgi rohkem molekule, mis ei käitu rakutüübile omaselt."