Loodi esimene inimese miniaju, millel on funktsionaalne hematoentsefaalbarjäär

Cincinnati Children'si ekspertide juhitud meeskonna uus uurimus on loonud maailma esimese täisfunktsionaalse hematoentsefaalbarjääriga (BBB) mini-inimese aju.

See märkimisväärne läbimurre, mis avaldati ajakirjas Cell Stem Cell, tõotab kiirendada arusaamist ja parandada paljude ajuhaiguste, sealhulgas insuldi, tserebrovaskulaarsete haiguste, ajuvähk, Alzheimeri tõbi, Huntingtoni tõbi, Parkinsoni tõbi ja muud neurodegeneratiivsed seisundid.

"Autentse inimese BBB mudeli puudumine on olnud peamine takistus neuroloogiliste haiguste uurimisel," ütles uuringu juhtiv autor dr Ziyuan Guo.

"Meie läbimurre hõlmab inimese BBB organoidide genereerimist inimese pluripotentsetest tüvirakkudest, mis jäljendavad inimese neurovaskulaarset arengut, et luua täpne esitus barjäärist kasvavas ja toimivas ajukoes. See on oluline edasiminek, kuna praegu kasutatavad loommudelid ei kajasta täpselt inimese aju arengut ja BBB funktsionaalsust."

Mis on hematoentsefaalbarjäär?

Erinevalt meie ülejäänud kehast on aju veresoontel täiendav kiht tihedalt pakitud rakke, mis piiravad järsult nende molekulide suurust, mis võivad vereringest kesknärvisüsteemi (KNS) liikuda.

Korralikult toimiv barjäär toetab aju tervist, takistades kahjulike ainete sisenemist, võimaldades samal ajal elutähtsatel toitainetel ajju jõuda. See sama barjäär takistab aga ka paljude potentsiaalselt kasulike ravimite ajju jõudmist. Lisaks põhjustavad või süvenevad mitmed neuroloogilised häired, kui BBB ei moodustu korralikult või hakkab lagunema.

Märkimisväärsed erinevused inimeste ja loomade aju vahel on tähendanud, et paljud paljulubavad uued ravimid, mis on välja töötatud loommudelite abil, ei toimi hiljem inimkatsetes ootuspäraselt.

"Nüüd oleme tüvirakkude biotehnoloogia abil välja töötanud inimese tüvirakkudel põhineva uuendusliku platvormi, mis võimaldab uurida keerulisi mehhanisme, mis reguleerivad BBB funktsiooni ja talitlushäireid. See annab enneolematuid võimalusi uute ravimite ja terapeutiliste sekkumiste avastamiseks, "ütleb Guo.

Pikaaegse probleemi ületamine

Uurimisrühmad üle maailma võistlevad aju organoidide – pisikeste kasvavate 3D-struktuuride väljatöötamise nimel, mis jäljendavad aju moodustumise varajasi staadiume. Erinevalt lamedas laborinõudes kasvatatud rakkudest on organoidide rakud omavahel seotud. Nad organiseeruvad ise sfäärilisteks kujunditeks ja "suhtlevad" üksteisega, täpselt nagu inimrakud teevad seda embrüonaalse arengu ajal.

Cincinnati Children's on olnud liider muud tüüpi organoidide, sealhulgas maailma esimeste funktsionaalsete soole-, mao- ja söögitoru organoidide väljatöötamisel. Kuid siiani pole ükski uurimiskeskus suutnud luua ajuorganoidi, mis sisaldaks inimese aju veresoontes leiduvat spetsiaalset barjäärikihti.

Me nimetame neid uuteks mudeliteks "BBB assembloidideks"

Uurimisrühm nimetas oma uut mudelit "BBB assembloidideks". Nende nimi peegeldab saavutust, mis selle läbimurde võimalikuks tegi. Need assembleloidid ühendavad kahte erinevat tüüpi organoide: aju organoidid, mis replitseerivad inimese ajukude, ja veresoonte organoidid, mis jäljendavad veresoonte struktuure.

Kombinatsiooniprotsess algas 3–4 millimeetrise läbimõõduga ajuorganoididest ja umbes 1 millimeetrise läbimõõduga veresoonte organoididest. Umbes kuu aja jooksul sulandusid need eraldiseisvad struktuurid üheks sfääriks, mille läbimõõt oli veidi üle 4 millimeetri (umbes 1/8 tolli ehk umbes seesamiseemne suurune).

Pildi kirjeldus: kahte tüüpi organoidide liitmise protsess, et luua inimese aju organoid, mis hõlmab hematoentsefaalbarjääri. Krediit: Cincinnati laste ja raku tüvirakud.

Need integreeritud organoidid võtavad kokku paljud inimajus täheldatud keerulised neurovaskulaarsed interaktsioonid, kuid need ei ole täielikud ajumudelid. Näiteks kude ei sisalda immuunrakke ja sellel pole ühendusi ülejäänud keha närvisüsteemiga.

Cincinnati laste uurimisrühmad on teinud muid edusamme eri rakutüüpide organoidide liitmisel ja kihistamisel, et luua keerukamaid "järgmise põlvkonna organoide". Need edusammud on aidanud kaasa uuele tööle ajuorganoidide loomisel.

Oluline on märkida, et BBB assembloide saab kasvatada, kasutades neurotüüpseid inimese tüvirakke või teatud ajuhaigustega inimeste tüvirakke, peegeldades seega geenivariante ja muid haigusseisundeid, mis võivad põhjustada hematoentsefaalbarjääri talitlushäireid. p>

Konseptsiooni esmane tõestus

Uute assembroidide võimaliku kasulikkuse demonstreerimiseks kasutas uurimisrühm patsientidest pärinevat tüvirakuliini, et luua asembleid, mis koondasid täpselt kokku haruldase ajuhaiguse, mida nimetatakse ajukoopa väärarenguks, põhijooned.

See geneetiline häire, mida iseloomustab hematoentsefaalbarjääri terviklikkuse rikkumine, põhjustab ajus ebanormaalsete veresoonte kobarate moodustumist, mis sageli meenutavad välimuselt vaarikaid. Häire suurendab oluliselt insuldiriski.

„Meie mudel reprodutseeris täpselt haiguse fenotüübi, pakkudes uusi teadmisi tserebrovaskulaarsete haiguste molekulaarsest ja rakulisest patoloogiast,” ütleb Guo.

Võimalikud rakendused

Kaasautorid näevad BBB assembleloidide jaoks palju potentsiaalseid rakendusi:

• Isikupärastatud ravimite sõeluuring: patsiendilt saadud BBB-assembleidid võivad olla avatarid, et kohandada ravi vastavalt nende ainulaadsetele geneetilistele ja molekulaarsetele profiilidele.
• Haiguste modelleerimine: paljudel neurovaskulaarsetel häiretel, sealhulgas haruldastel ja geneetiliselt keerukatel haigusseisunditel, puuduvad uurimistööks head mudelisüsteemid. Edu BBB-sõlmede loomisel võib kiirendada inimese ajukoe mudelite väljatöötamist rohkemate tingimuste jaoks.
• Suure läbilaskevõimega ravimite avastamine: assembüloidide tootmise suurendamine võib võimaldada täpsemat ja kiiremat analüüsi selle kohta, kas potentsiaalsed ajuravimid suudavad BBB-d tõhusalt ületada.
• Keskkonnatoksiinide testimine: BBB assembleloidid, mis põhinevad sageli loommudelitel, võivad aidata hinnata keskkonnasaasteainete, ravimite ja muude keemiliste ühendite toksilisi mõjusid.
• Immunoteraapiate arendamine: uurides BBB rolli neuropõletike ja neurodegeneratiivsete haiguste korral, võivad uued assembleloidid toetada immuunteraapiate kohaletoimetamist ajju.
• Biotehnika ja biomaterjalide uurimine: biomeditsiini insenerid ja materjaliteadlased saavad kasutada BBB laborimudelit uute biomaterjalide, ravimite kohaletoimetamise vahendite ja koetehnoloogia strateegiate testimiseks.

"Üldiselt kujutavad BBB assembleloidid revolutsioonilist tehnoloogiat, millel on laialdased tagajärjed neuroteadusele, ravimite avastamisele ja personaliseeritud meditsiinile," ütleb Guo.