APOE4 geen, mis on seotud Alzheimeri tõve varajase algusega

Ajakirjas Nature Medicine avaldatud hiljutises uuringus uurisid teadlased APOE4 (lühend apolipoproteiin E4) homosügootsuse mõju Alzheimeri tõvele (AD), kasutades patoloogilisi, kliinilisi, ja biomarkerite analüüs. Nad leidsid, et APOE4 homosügootidel on AD patoloogia ja AD biomarkerite kõrgenenud tase alates 55. Eluaastast, mis esindab AD erinevat varianti ja uut ravi sihtmärki.

Alzheimeri tõbi (AD) on seotud nii haruldaste kui ka tavaliste geneetiliste variantidega, mis aitavad kaasa selle patogeneesile. Mutatsioonid geenides nagu APP, PSEN1 ja PSEN2 põhjustavad varajase algusega autosomaalset domineerivat AD (ADAD), samas kui mitmed teised geenid suurendavad juhusliku AD riski. APOE on märkimisväärne geneetiline riskitegur, kuna APOE4 homosügootidel on märkimisväärselt kõrgem eluaegne AD-dementsuse risk võrreldes heterosügootide või mittekandjatega. Sümptomite ilmnemise prognoositavust APOE4 homosügootidel ei ole siiski põhjalikult uuritud. Geneetiliselt määratud astma patoloogiliste, biomarkerite ja kliiniliste muutuste prognoositav järjestus annab teavet astma patofüsioloogia kohta. Kuigi varasemates uuringutes on hinnatud APOE mõju biomarkerite muutustele, on vähesed analüüsinud geeniannuse mõju astma biomarkerite kategooriatele APOE4 homosügootides. Nende geneetiliste mõjude mõistmine võib aidata välja töötada astma individuaalseid ennetusstrateegiaid ja ravimeetodeid.

Selle uuringu eesmärk oli seega hinnata patoloogilisi, kliinilisi ja biomarkerite muutusi APOE4 homosügootsusega isikutel, et teha kindlaks, kas neid saab klassifitseerida geneetiliselt määratud dementsuse eri tüübiks, mis võib olla üks levinumaid monogeenseid haigusi.

Selles uuringus kasutati kahte erinevat inimandmete allikat:

1. neuropatoloogiline uuring, milles kasutati riikliku Alzheimeri tõve koordineerimiskeskuse (NACC) ajudoonorite andmeid (n = 3297) ja
2. in vivo analüüs viiest erinevate biomarkeritega kliinilisest kohordist (n = 10 039).

Uuring hõlmas NACC-st pärit isikuid, kellel oli neuropatoloogiline hinnang, APOE haplotüübi andmed, kliiniline hinnang ja teave haiguse alguse vanuse kohta. Lisaks hõlmasid viis kliinilist kohorti andmeid Alzheimeri tõve neuroimaging algatusest, A4 uuringust, ALFA uuringust, Wisconsini Alzheimeri tõve ennetamise registrist ja projektist OASIS3. Need kohordid hõlmasid mitmesuguseid biomarkereid, keskendudes prekliinilisele AD-le. Osalejate puhul kasutati kõiki olemasolevaid andmeid kliinilise diagnoosi ja APOE haplotüübi kohta.

Biokeemilise analüüsi osana võeti biovedeliku mõõtmised 1665 osalejalt kolmest kohast. Elecsys tehnoloogiat kasutati tserebrospinaalvedeliku (CSF) Aβ1–42 ja pTau181 ja SIMOA (lühend ühe molekuli massiivi) analüüsimiseks plasma pTau ja NfL jaoks. Aβ1–40 mõõtmised ei olnud kolmes kohas saadaval ja Aβ1–42 või Aβ1–40 suhe ei olnud kaasatud.

Aju kuvamisel hinnati hipokampuse mahtu 5108 osalejal T1-kaalutud MRI (magnetresonantstomograafia) abil. Lisaks viidi 7490 osalejal läbi amüloidne PET-kujutis (positronemissioontomograafia), kasutades erinevaid märgistusaineid, ja 1267 osalejale tehti tau PET-kujutis flortautsipiriga.

Lisaks kasutati uuringus erinevaid statistilisi meetodeid, sealhulgas hii-ruut teste, Kruskal-Wallise teste, paaride võrdlusi, Kaplan-Meieri ellujäämise analüüsi, Coxi regressioonimudelit ja Welchi t-testi.

Surmajärgsete andmete põhjal näitasid APOE4 homosügootid AD neuropatoloogia muutuste osas kõigis vanuserühmades pidevalt kõrgeid või mõõdukaid tulemusi. In vivo biomarkerite analüüs näitas, et APOE4 homosügootidel on alates 55. Eluaastast oluliselt kõrgem ebanormaalsete biomarkerite tase võrreldes APOE3 homosügootidega, kusjuures 65. Eluaastaks on ebanormaalsete biomarkerite tasemed peaaegu täielikult taandunud.

APOE4 homosügootidel ilmnevad Alzheimeri tõve (AD) sümptomid, kerge kognitiivne häire, dementsus ja surm võrreldes APOE3 homosügootidega. APOE4 homosügootide sümptomite ilmnemise aja prognoositavus on võrreldav PSEN1 geeni mutatsioonide ja Downi sündroomiga isikute omaga.

AD biomarkerid APOE4 homosügootides näitasid varaseid kõrvalekaldeid, muutustega tserebrospinaalvedeliku (CSF) Aβ1–42 valgu tasemes ja Centiloidi skoorides kuni 50-aastaseks saamiseni. Fosforüülitud tau (pTau) taseme tõusu CSF-is ja plasmas täheldati 50ndate alguses, ligikaudu 10–15 aastat enne sümptomite ilmnemist. Neurofilamentide kerge ahela valgu tase tõusis dramaatiliselt, mis viitab neurodegeneratsioonile, samas kui hipokampuse atroofia algas varem, mis viitab APOE4-ga seotud biomarkerite selgele trajektoorile. Integreeritud modelleerimine tõi esile sarnasused biomarkerite muutustes APOE4, ADAD ja Downi sündroomi homosügootide vahel koos märkimisväärsete erinevustega hipokampuse atroofias. Biomarkerite muutused AD dementsuse staadiumis ei näidanud olulisi erinevusi APOE haplotüüpide vahel, mis näitab patoloogia järjepidevust sõltumata genotüübist ja vanusest. Lisaks leiti APOE3 ja APOE4 heterosügootidel selged geeniannuse mõjud neuropatoloogiale, kognitiivsetele muutustele, vanusele surma hetkel ja biomarkerite profiilidele.

Hoolimata APOE4 homosügootide ulatuslikust analüüsist piirab uuringut mugavuse valimivaliku tõttu tekkinud kallutatus, samuti andmekogumite varieeruvus, andmete puudumine Aβ1–40 tasemete kohta, ristlõike disain ja valdavalt valge osaleja demograafia. Tulevikus on esmatähtis kaasata uuringutesse erinevad populatsioonid, et mõista täielikult APOE4 mõju AD riskile.

Kokkuvõttes annab uuring veenvaid tõendeid selle kohta, et APOE4 homosügootid esindavad Alzheimeri tõve selget geneetilist ilmingut. Sellel avastusel on oluline mõju rahvatervisele, kandjate geneetilise nõustamise praktikale ja tulevaste uurimisalgatuste suunale.