Kuidas aitavad ebanormaalsed neutrofiilid kopsuvähi levikule kaasa?

Kopsuvähk on endiselt juhtiv ülemaailmne terviseprobleem, põhjustades maailmas suurima arvu vähiga seotud surmajuhtumeid. Selle tekke keskmes on kasvaja mikrokeskkond, mis hõlmab keerulisi interaktsioone immuunrakkudega, näiteks neutrofiilidega. Algselt peeti neutrofiile kasulikuks nende kasvajavastase toime tõttu vähi algstaadiumis, kuid nüüd on arusaadav, et neil on kahetine roll, mis võib potentsiaalselt soodustada vähi metastaase kasvaja keskkonna mõjul.

Xuzhou Meditsiiniülikooli murranguline uuring, mida on üksikasjalikult kirjeldatud ajakirjas Cancer Biology & Medicine, paljastab uue mehhanismi, mille abil neutrofiilid kiirendavad kopsuvähi progresseerumist. See uuring toob esile neutrofiilide – tavaliselt esimeste põletikule reageerijate – põhifunktsiooni, kuna nad võtavad vähi mikrokeskkonnas kasvajat soodustava rolli, mõjutades oluliseltvähi metastaaside dünaamikat.

Uuringus uuritakse PARP-1/Alox5/MMP9 telje rolli kopsuvähiga seotud neutrofiilide aktiveerimise reguleerimisel ja seeläbi kopsuvähi progresseerumise soodustamisel. Kopsuvähirakkude poolt aktiveerituna interakteeruvad neutrofiilid PARP-1-ga, mis seejärel teeb koostööd teise valguga, ALOX5-ga. See interaktsioon on oluline, sest see suurendab MMP-9 tootmist, mis on ensüüm, mis on eluliselt tähtis koestruktuuride lagundamiseks ning vähi invasiooni ja metastaaside soodustamiseks.

Kasutades selliseid meetodeid nagu immunohistokeemia, uuritakse uuringus neutrofiilide infiltratsiooni kopsuvähi koesse ja kasutatakse in vitro analüüse nende mõju analüüsimiseks kopsuvähirakkude käitumisele. Geeniekspressiooni allareguleerimine ja PARP-1 farmakoloogiline pärssimine selgitavad veelgi selle rolli selles protsessis.

Hiiremudelites kinnitust leidnud tulemused näitavad, et PARP-1 blokeerimine võib oluliselt vähendada kasvaja kasvu, valgustades immuunsüsteemi ja vähi vahelist keerulist seost ning rõhutades, et sünergistlik PARP-1 inhibeerimine võib olla kasulik kopsuvähi ravis.

Neutrofiilide vahendatud PARP-1-ALOX5 mehhanismi skeem, mida vahendab MMP-9 kopsuvähis. Infiltreerunud neutrofiilide arv on vähi kopsukoes suurenenud ja see korreleerub negatiivselt patsiendi prognoosiga. Pärast kopsuvähirakkude kokkupuudet neutrofiilidega interakteerub PARP-1 ALOX5-ga ja suurendab valgu stabiliseerumist ALOX5 PARillatsiooni kaudu. Suurenenud ALOX5 metaboliitide hulk soodustab MMP-9 tootmist ERK ja p38 MAPK radade aktiveerimise kaudu. PARP-1 blokeerimine AG14361-ga või ALOX5 blokeerimine zileutooniga vähendab MMP-9 tootmist ja nõrgestab neutrofiilide poolt indutseeritud kopsuvähi progresseerumist. Allikas: Cancer Biology & Medicine (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248

Uuringu juhtiv autor dr Junnian Zheng kommenteeris: „See uuring mitte ainult ei paranda meie arusaamist kopsuvähirakkude ja neutrofiilide vahelistest bioloogilistest interaktsioonidest, vaid sillutab teed ka uutele sihipärastele ravimeetoditele, mis võivad neid interaktsioone katkestada ja potentsiaalselt patsientide tulemusi parandada.“

Need leiud omavad olulist mõju, mis viitab sellele, et PARP-1-ALOX5-MMP-9 raja sihtimine võib olla paljutõotav lähenemisviis neutrofiilide eelkasvaja aktiivsuse pärssimiseks kopsuvähis. See strateegia võib viia uuenduslike ravimeetoditeni, mis aeglustavad kopsuvähi progresseerumist ja suurendavad praeguste ravimeetodite efektiivsust.