Ravim programmeerib makrofaage ümber ja pärsib eesnäärme- ja põiekasvajate kasvu

Uus teraapia, mis programmeerib immuunrakud ümber kasvajavastase toime tugevdamiseks, on aidanud vähendada raskesti ravitavaid eesnäärme ja põie kasvajaid. Stiil> hiirtel. Selle avastuse tegid onkoloogiakeskuse teadlased. Kimmel Johns Hopkins ja Bloomberg~Kimmeli Vähi Immunoteraapia Instituut, samuti Johns Hopkinsi ravimiarenduse uurimisrühm.

Immunoteraapiad, mis aitavad immuunsüsteemil kasvajaid ära tunda ja nendega võidelda, on muutnud paljude vähitüüpide ravi. Need ravimeetodid, mis suurendavad kasvajarakke tapvate T-rakkude tootmist ja aktiveerimist, ei ole aga olnud tõhusad eesnäärme- ja põievähi agressiivsete vormide vastu.

Onkoloogia valdkond on pikka aega võidelnud mõista, miks immunoteraapiad nende vähivormide puhul tõhusalt ei tööta ja kuidas nende toimivust parandada. Uuringu vanemautor Jelani Zarif, Ph.D., Johns Hopkinsi onkoloogiaprofessor ja tema kolleegid kahtlustasid, et selles on süüdi immuunrakud, mida nimetatakse makrofaagideks. Teatud tingimustel aitavad makrofaagid kasvajatel kasvada ja pärsivad T-rakkude aktiivsust, nõrgestades immuunvastust vähile.

„Meie töö keskmes on immuunsüsteemi pärssivate kasvajaga seotud makrofaagide ümberprogrammeerimine immuunrakkudeks, mis stimuleerivad kasvajavastaseid reaktsioone, et parandada terapeutilisi reaktsioone immunoteraapiatele ja muudele standardsetele vähiravidele,” ütleb Zarif.

Immuunsust pärssivad makrofaagid sõltuvad aminohappest glutamiinist. Zarif ja tema kolleegid näitasid varem, et makrofaagide prekursorid, mida nimetatakse monotsüütideks, arenevad immuunsüsteemi aktiveerivateks makrofaagideks, kui neid kasvatatakse in vitro ilma glutamiinita. Seevastu kui monotsüüte kasvatatakse glutamiiniga, muutuvad nad immuunsüsteemi pärssivateks makrofaagideks.

Zarif ja tema meeskond püstitasid hüpoteesi, et ravimid, mis blokeerivad immuunrakkude juurdepääsu glutamiinile, nihutavad makrofaagide tasakaalu immuunsust soodustava tüübi suunas ja aitavad vähendada kasvajaid. Uuringud on näidanud, et ravim nimega 6-diaso-5-okso-L-norleutsiin (DON), mis jätab kasvajad ilma glutamiinist, vähendab kasvajaid, mille kasv sõltub glutamiinist. Selle ravimi väljatöötamisest vähiravina loobuti aga aastakümneid tagasi selle seedetrakti toksilisuse ja kahjulike kõrvalmõjude tõttu.

Selle asemel kasutas Zarif eksperimentaalset glutamiini blokeerivat ravimit, mille töötasid välja uuringu kaasautorid Barbara Slusher, Ph.D., Johns Hopkinsi ravimiarenduse uurimisrühma direktor ja Jonathan Powell, M.D., Ph.D., endine kaastöötaja. Bloomberg ~ Kimmeli vähi immunoteraapia instituudi direktor. Ravim JHU083 on teatud tüüpi molekul, mida nimetatakse eelravimiks ja mille kehas olevad rakud muudavad aktiivseks ravimiks.

Täpsemalt saab JHU083 muutuda aktiivseks glutamiini blokeerivaks vormiks ainult kasvaja sees, hoides ära kahjulikud kõrvaltoimed mujal kehas. Uuringud näitavad, et ravim kahandab kasvajaid, vähendab vähi levikut ja suurendab ellujäämist loomadel, kellel on naha-, käärsoole-, vere- ja ajuvähk, samuti mõned raskesti ravitavad rinnavähi vormid.

"Barbara Slusher ja tema meeskond muutsid ravimi keemiat nii, et see ringleb mitteaktiivselt kogu kehas ja aktiveerub ainult siis, kui see siseneb vähirakkudesse," selgitab Zarif. "Kuna aktiivne vorm vabaneb ainult vähirakkudes, võib manustada väiksemaid annuseid, mis vähendab veelgi kõrvaltoimete riski."

Zarif ja tema kolleegid näitasid, et JHU083 blokeeris glutamiini kasutamise eesnäärme- ja põiekasvajate puhul hiirtel, vähendades kasvaja kasvu ja põhjustades kasvajarakkude surma. Samuti programmeeris see immuunsüsteemi pärssivad makrofaagid immuunsüsteemi stimuleerivateks makrofaagideks. Makrofaagid ise hakkasid kasvajarakke hävitama. Samuti aitasid nad T-rakke ja looduslikke tapjarakke kasvajate juurde meelitada.

Immunoteraapia, mida nimetatakse kontrollpunkti inhibiitoriks ja mis suurendab kasvajate T-rakkude aktivatsiooni, lisamine ei suurendanud JHU083 toimet. Zarif selgitas, et see oli tõenäoline, kuna JHU083-ga ravitud kasvajates oli juba palju kasvajavastast immuunaktiivsust.

"JHU083 võib olla paljutõotav vähivastane ravi immunosupressiivsete makrofaagide ja liiga väheste T-rakkudega kasvajate korral," ütleb ta. "See võib olla ka paljutõotav ravi kasvajate puhul, mis ei allu kontrollpunkti inhibiitoritele."

Zarif kavatseb teha koostööd kolleegidega Johns Hopkinsist, et käivitada JHU083 kliiniline uuring raskesti ravitava eesnäärme- või põievähiga patsientidel, et kontrollida, kas see vähendab kasvajaid ja ennetab metastaase. Samuti soovivad nad jätkata uurimist, kas JHU083 kombineerimine teiste ravimeetoditega parandab selle efektiivsust kasvajate vastu.

Uuring avaldati ajakirjas Cancer Immunology Research.