Ravim programmeerib ümber makrofaagid ja pärsib eesnäärme ja põie kasvajate kasvu.

Johns Hopkinsi Kimmeli vähikeskuse ja Bloomberg Kimmeli vähiimmunoteraapia instituudi ning Johns Hopkinsi ravimite avastamise uurimisrühma teadlaste avastuse kohaselt on uus ravi, mis programmeerib immuunrakke ümber kasvajavastase aktiivsuse suurendamiseks, aidanud hiirtel raskesti ravitavaid eesnäärme- ja põiekasvajaid vähendada.

Immunoteraapiad, mis aitavad immuunsüsteemil kasvajaid ära tunda ja nendega võidelda, on muutnud paljude vähivormide ravi revolutsiooniliselt. Need ravimeetodid, mis suurendavad kasvajat hävitavate T-rakkude tootmist ja aktiveerimist, ei ole aga olnud tõhusad eesnäärme- ja põievähi agressiivsete vormide vastu.

Onkoloogia valdkond on pikka aega püüdnud mõista, miks immunoteraapiad nende vähivormide vastu tõhusalt ei toimi ja kuidas nende tulemuslikkust parandada. Uuringu vanemautor, Johns Hopkinsi onkoloogiaprofessor ja PhD Jelani Zarif ning tema kolleegid kahtlustasid, et süüdi on makrofaagid, mida nimetatakse immuunrakkudeks. Mõnel juhul aitavad makrofaagid kasvajatel kasvada ja pärsivad T-rakkude aktiivsust, nõrgestades immuunvastust vähile.

„Meie töö keskmes on immuunsupresseerivate kasvajaga seotud makrofaagide ümberprogrammeerimine immuunrakkudeks, mis stimuleerivad kasvajavastast vastust, et parandada terapeutilisi vastuseid immunoteraapiatele ja teistele standardsetele vähiravimeetoditele,“ ütleb Zarif.

Immuunsust pärssivad makrofaagid sõltuvad aminohappest glutamiinist. Zarif ja tema kolleegid näitasid varem, et makrofaagide eellasrakud, mida nimetatakse monotsüütideks, arenevad immuunsust aktiveerivateks makrofaagideks, kui neid laboris glutamiinita kasvatada. Seevastu kui monotsüüte kasvatatakse glutamiiniga, muutuvad nad immuunsust pärssivateks makrofaagideks.

Zarif ja tema meeskond püstitasid hüpoteesi, et ravimid, mis blokeerivad immuunrakkude juurdepääsu glutamiinile, nihutavad makrofaagide tasakaalu immuunstimuleeriva tüübi suunas ja aitavad kasvajaid kahandada. Uuringud on näidanud, et ravim nimega 6-diaso-5-okso-L-norleutsiin (DON), mis jätab kasvajad glutamiinist ilma, kahandab kasvajaid, mille kasv sõltub glutamiinist. Ravimi väljatöötamine vähiravina peatati aga aastakümneid tagasi selle seedetrakti toksilisuse ja kahjulike kõrvaltoimete tõttu.

Selle asemel kasutas Zarif eksperimentaalset glutamiini blokeerivat ravimit, mille töötasid välja uuringu kaasautorid Barbara Slusher, PhD, Johns Hopkinsi ravimite avastamise uurimisrühma direktor, ja Jonathan Powell, MD, Bloomberg-Kimmeli vähi immunoteraapia instituudi endine asedirektor. Ravim JHU083 on teatud tüüpi molekul, mida nimetatakse eelravimiks ja mille keharakud muudavad aktiivseks ravimiks.

Täpsemalt öeldes suudab JHU083 oma aktiivseks, glutamiini blokeerivaks vormiks muunduda ainult kasvaja sees, ennetades kahjulikke kõrvaltoimeid mujal kehas. Uuringud näitavad, et ravim vähendab kasvajaid, vähendab vähi levikut ja suurendab ellujäämist loomadel, kellel on naha-, käärsoole-, vere- ja ajukasvaja, samuti mõned raskesti ravitavad rinnavähi vormid.

„Barbara Slusher ja tema meeskond on muutnud ravimi keemilist koostist nii, et see ringleb organismis inaktiivselt ja aktiveerub ainult siis, kui see jõuab vähirakkudeni,“ selgitab Zarif. „Kuna aktiivne vorm vabaneb ainult vähirakkudes, saab manustada väiksemaid annuseid, mis vähendab veelgi kõrvaltoimete riski.“

Zarif ja tema kolleegid näitasid, et JHU083 blokeeris hiirtel glutamiini kasutamist eesnäärme- ja põiekasvajates, vähendades kasvaja kasvu ja põhjustades kasvajarakkude surma. Samuti programmeeris see immuunsust pärssivad makrofaagid ümber immuunsust stimuleerivateks makrofaagideks. Makrofaagid ise hakkasid kasvajarakke hävitama. Samuti aitasid nad värvata T-rakke ja looduslikke tapjarakke kasvajatesse.

Kontrollpunkti inhibiitoriks nimetatava immunoteraapia lisamine, mis suurendab T-rakkude aktivatsiooni kasvajates, ei suurendanud JHU083 toimet. Zarif selgitas, et see on tõenäoliselt tingitud asjaolust, et JHU083-ga ravitud kasvajatel oli juba palju kasvajavastast immuunaktiivsust.

„JHU083 võib olla paljutõotav vähivastane ravi kasvajate puhul, millel on immuunsupresseerivad makrofaagid ja liiga vähe T-rakke,“ ütleb ta. „See võib olla paljutõotav aine ka kasvajate puhul, mis ei reageeri kontrollpunkti inhibiitoritele.“

Zarif plaanib teha koostööd Johns Hopkinsi kolleegidega, et alustada JHU083 kliinilist uuringut raskesti ravitava eesnäärme- või põievähi vormiga patsientidel, et kontrollida, kas see vähendab kasvajaid ja ennetab metastaase. Samuti soovivad nad jätkata uurimist, kas JHU083 kombineerimine teiste ravimeetoditega parandab selle efektiivsust kasvajate vastu.

Uuring avaldati ajakirjas Cancer Immunology Research.