Suletud ahelaga ravimite kohaletoimetamise süsteem võib parandada keemiaravi

Kui vähipatsiendid saavad keemiaravi, arvutatakse enamiku ravimite annused patsiendi kehapinna põhjal. Seda indikaatorit hinnatakse võrrandi abil, millega asendatakse patsiendi pikkus ja kaal. See võrrand koostati 1916. Aastal vaid üheksa patsiendi andmete põhjal.

See lihtsustatud lähenemine annustamisele ei võta arvesse muid tegureid ja võib põhjustada selle, et patsiendile määratakse liiga palju või liiga vähe ravimit. Selle tulemusena võib mõnel patsiendil keemiaravi tekkida ülemäärane toksilisus või ebaefektiivsus.

Kemoteraapia doseerimise täpsuse parandamiseks on MIT-i insenerid välja töötanud alternatiivse lähenemisviisi, mis võimaldab annust iga patsiendi jaoks isikupärastada. Nende süsteem mõõdab ravimi kogust patsiendi kehas ja need andmed sisestatakse kontrollerisse, mis saab infusioonikiirust vastavalt reguleerida.

See lähenemine võib aidata kompenseerida erinevusi ravimite farmakokineetikas, mis on põhjustatud keha koostisest, geneetilisest eelsoodumusest, kemoteraapiast põhjustatud organitoksilisusest, koostoimetest teiste ravimite ja toiduainetega ning keemiaravi ravimite lagundamise eest vastutavate ensüümide ööpäevasest kõikumisest.

"Tunnistades edusamme ravimite metabolismi mõistmisel ja rakendades isikupärastatud annustamise lihtsustamiseks tehnilisi tööriistu, usume, et saame aidata muuta paljude ravimite ohutust ja tõhusust," ütleb MIT-i masinaehituse dotsent Giovanni Traverso. Gastroenteroloog haiglas. Brighami ja naistehaigla ning uuringu vanemautor.

Louis DeRidder, MIT-i magistrant, on ajakirjas Med avaldatud artikli juhtiv autor.

Pidev jälgimine

Selles uuringus keskendusid teadlased ravimile nimega 5-fluorouratsiil, mida kasutatakse kolorektaalse vähi ja muud tüüpi vähid. Ravimit manustatakse tavaliselt 46 tunni jooksul ja annus määratakse patsiendi pikkusel ja kaalul põhineva valemiga, mis annab hinnangu kehapinna pindalale.

Siiski ei võta see lähenemine arvesse erinevusi keha koostises, mis võib mõjutada ravimi jaotumist organismis, ega geneetilisi variatsioone, mis mõjutavad selle ainevahetust. Need erinevused võivad põhjustada kahjulikke kõrvaltoimeid, kui ravimit on liiga palju. Kui ravimist ei piisa, ei pruugi see kasvajat ootuspäraselt tappa.

"Sama kehapinnaga inimestel võib olla väga erinev pikkus ja kaal, erinev lihasmass või geneetika, kuid seni, kuni sellesse võrrandisse pandud pikkus ja kaal annavad sama kehapinna, on nende annus identne." ütleb DeRidder, Harvard-MITi terviseteaduste ja -tehnoloogia programmi meditsiinitehnika ja meditsiinifüüsika programmi doktorant.

Teine tegur, mis võib igal ajahetkel muuta ravimi kogust veres, on 5-fluorouratsiili lagundava ensüümi dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) tsirkadiaanne kõikumine. DPD ekspressiooni, nagu ka paljusid teisi ensüüme kehas, reguleerib ööpäevane rütm. Seega ei ole 5-FU DPD lagunemine konstantne, vaid varieerub olenevalt kellaajast. Need ööpäevased rütmid võivad infusiooni ajal põhjustada 5-fluorouratsiili sisalduse kümnekordset kõikumist patsiendi veres.

"Kasutades keemiaravi annuse arvutamiseks keha pindala, teame, et kahel inimesel võib olla täiesti erinev toksilisus kui 5-fluorouratsiilil. Ühel patsiendil võib olla minimaalse toksilisusega ravitsükkel ja seejärel kohutava toksilisusega tsükkel. Midagi muutus selles Patsiendi metaboliseeritud keemiaravi ühest tsüklist teise Meie aegunud annustamismeetod ei kajasta neid muutusi ja seetõttu kannatavad patsiendid,“ ütleb Dana-Farberi vähiinstituudi kliiniline onkoloog Douglas Rubinson.

Üks viis keemiaravi farmakokineetika varieeruvuse kompenseerimiseks on strateegia, mida nimetatakse ravimite terapeutiliseks jälgimiseks, mille puhul patsient annab ühe ravitsükli lõpus vereproovi. Pärast seda, kui proovi on analüüsitud ravimi kontsentratsioonide suhtes, saab annust vajadusel kohandada järgmise tsükli alguses (tavaliselt kahe nädala pärast 5-fluorouratsiili puhul).

See lähenemine on näidanud patsientidele paremaid tulemusi, kuid seda ei ole laialdaselt kasutatud kemoteraapiates, nagu 5-fluorouratsiil.

MIT-i teadlased soovisid välja töötada sarnast tüüpi seire, kuid automatiseeritud viisil, mis võimaldaks reaalajas ravimiannuseid isikupärastada, mis võib anda patsientidele paremaid tulemusi.

Nende suletud ahelaga süsteemis saab ravimite kontsentratsioone pidevalt jälgida ja seda teavet kasutatakse keemiaravi ravimite infusioonikiiruse automaatseks reguleerimiseks, et annus püsiks sihtvahemikus.

See suletud ahelaga süsteem võimaldab ravimite annustamist isikupärastada, et võtta arvesse ravimit metaboliseerivate ensüümide taseme muutumise ööpäevaseid rütme, samuti kõiki muutusi patsiendi farmakokineetikas pärast viimast ravi, näiteks keemiaravist põhjustatud organitoksilisust.

Kemoteraapia annustamise täpsemaks muutmiseks on MIT-i insenerid välja töötanud meetodi, kuidas pidevalt mõõta ravimi kogust patsiendi kehas tundide pikkuse infusiooni ajal. See aitab kompenseerida keha koostisest, geneetikast, ravimite toksilisusest ja ööpäevasest kõikumisest põhjustatud erinevusi. Allikas: teadlaste esitatud.

Uus teadlaste välja töötatud süsteem, tuntud kui CLAUDIA (suletud ahela automaatne ravimiinfusiooni regulaator), kasutab iga etapi jaoks kaubanduslikult saadaolevaid seadmeid. Vereproove võetakse iga viie minuti järel ja valmistatakse need kiiresti analüüsiks ette. Mõõdetakse 5-fluorouratsiili kontsentratsioon veres ja võrreldakse sihtvahemikuga.

Siht- ja mõõdetud kontsentratsioonide erinevus sisestatakse kontrollalgoritmi, mis seejärel kohandab vajadusel infusioonikiirust, et hoida doosi kontsentratsioonivahemikus, mille juures ravim on efektiivne ja mittetoksiline.

„Oleme välja töötanud süsteemi, milles saame pidevalt mõõta ravimite kontsentratsioone ja reguleerida vastavalt infusioonikiirust, et hoida ravimi kontsentratsiooni terapeutilises aknas,” ütleb DeRidder.

Kiire reguleerimine

Loomkatsetes leidsid teadlased, et CLAUDIA abil suutsid nad hoida kehas ringleva ravimi koguse sihtvahemikus umbes 45 protsenti ajast.

Ravimisisaldus loomadel, kes said keemiaravi ilma CLAUDIAta, jäi sihtvahemikku keskmiselt vaid 13 protsendil ajast. Selles uuringus ei testinud teadlased ravimitasemete tõhusust, kuid kontsentratsioonide säilitamine sihtaknas annab paremaid tulemusi ja vähendab toksilisust.

CLAUDIA suutis säilitada 5-fluorouratsiili annuse sihtvahemikus isegi siis, kui manustati DPD ensüümi inhibeerivat ravimit. Loomadel, keda raviti selle inhibiitoriga ilma pideva jälgimise ja reguleerimiseta, tõusis 5-fluorouratsiili tase kuni kaheksa korda.

Selle demonstratsiooni jaoks viisid teadlased protsessi iga etapi käsitsi läbi, kasutades valmisseadmeid, kuid plaanivad nüüd iga sammu automatiseerida, et jälgida ja annust kohandada ilma inimese sekkumiseta.

Ravimikontsentratsioonide mõõtmiseks kasutasid teadlased kõrgjõudlusega vedelikkromatograafia-massispektromeetriat (HPLC-MS), tehnikat, mida saab kohandada praktiliselt igat tüüpi ravimite tuvastamiseks.

„Me näeme tulevikku, kus saame kasutada CLAUDIAt kõigi ravimite jaoks, millel on sobivad farmakokineetilised omadused ja mis on HPLC-MS abil tuvastatav, võimaldades paljude erinevate ravimite personaalset doseerimist,” ütleb DeRidder.