Geneetiline testimine raseduse ajal: kellele see on näidustatud ja mida see annab?

Geneetilise testimise eesmärk on anda lapseootel vanematele selge hinnang kaasasündinud anomaaliate tõenäosuse kohta ja vajadusel saada lootele täpne diagnoos. Sõelumismeetodid näitavad riski, diagnostilised meetodid aga kinnitavad või välistavad haiguse. Oluline on eelnevalt arutada iga testi piiranguid ja mõista, et ükski sõeluuring ei ole sama mis diagnoos. ACOG rõhutab, et testimine peaks olema teadlik ja vabatahtlik. [1]

Kaasaegne lähenemisviis soovitab arutada nii sõeluuringu kui ka diagnostika võimalusi kõigi rasedate naistega, olenemata vanusest ja kaasnevast riskist. See võrdsustab juurdepääsu tehnoloogiale ja võimaldab individuaalse testimisplaani väljatöötamist. Patsientidel on õigus pärast konsultatsiooni mis tahes testist keelduda. [2]

Praktikas on valepositiivsete tulemuste määra suurenemise ja vastuoluliste järelduste tegemise vältimiseks soovitatav valida üks ja järjepidev sõelumismeetod, mitte kombineerida mitut sõltumatut skeemi. See on eriti oluline biokeemiliste algoritmide ja ema verest pärineva loote DNA vaba analüüsi kombineerimisel. [3]

Isegi negatiivse sõeluuringu tulemuse korral on oluline olla teadlik „jääkriskist“. Negatiivne tulemus vähendab haiguse tõenäosust, kuid ei välista seda täielikult; jääkriski suurus sõltub testi tundlikkusest ja seisundi esialgsest levimusest. Selle teema arutamine on osa kohustuslikust nõustamisest. [4]

Mida kõigile soovitatakse: sõeluuringute valikud ja põhilised ajakavad

Trisoomiate 21, 18 ja 13 kõige täpsemaks sõeluuringu meetodiks peetakse ema verest võetud loote rakkudevaba DNA analüüsi, mida tehakse alates esimesest trimestrist. Testi iseloomustab kõrge tundlikkus ja spetsiifilisus, kuid see on altid valepositiivsetele ja valenegatiivsetele tulemustele. Seda ei saa diagnoosina tõlgendada. [5]

Alternatiivide hulka kuuluvad kombineeritud esimese trimestri biokeemilise ultraheli algoritmid ja teise trimestri biokeemiline sõeluuring. Nendel lähenemisviisidel on madalam täpsus võrreldes rakuvaba DNA-analüüsiga, kuid need on meditsiinilistel, korralduslikel ja rahalistel põhjustel vastuvõetavad valikud. Valiku tegemisel tuleks arvestada raseduse vanuse, kättesaadavuse ja perekonna eelistustega. [6]

Kõigil rasedatel on soovitatav teha teisel trimestril ultraheliuuring struktuuriliste kõrvalekallete avastamiseks. Anatoomiline skaneerimine tuvastab väärarenguid, mis võivad olla seotud kromosomaalsete kõrvalekalletega või esineda isoleeritult, seega lisatakse see igale valitud sõeluuringu mudelile. [7]

Kui sõeluuring näitab suurt riski, kui ultraheli abil avastatakse struktuurilisi kõrvalekaldeid või kui labori tulemus on „lahendamata“, tuleks pakkuda geneetilist nõustamist ja sobivaid diagnostilisi teste. Rakuvaba DNA analüüsi mitteinformatiivsed tulemused on seotud suurema aneuploidsuse riskiga ja nõuavad invasiivse kinnituse kaalumist. [8]

Tabel 1. Peamised sõelumisvõimalused ja hinnanguline ajakava

Meetod	Mida see hindab?	Standardtingimused	Tugevused	Piirangud
Loote rakkudevaba DNA analüüs	Trisoomiad 21, 18, 13 ja sugukromosoomid	Alates 10. nädalast	Suur täpsus, üks verevõtt	See ei ole diagnoos ja võib anda valepositiivseid tulemusi.
Esimese trimestri kombineeritud sõeluuring	Biokeemia ja kukla läbipaistvuse paksus	11–13 nädalat ja 6 päeva	Varajane otsuste tegemine	Madalam täpsus kui rakuvaba DNA analüüsil
Teise trimestri biokeemiline sõeluuring	Trisoomia ja närvitoru defektide riskimarkerid	15–22 nädalat	Saadavus	Trisoomiate puhul on täpsus madalam kui rakkudeta DNA-analüüsil
Loote anatoomia ultraheliuuring	Struktuurilised väärarengud	18–22 nädalat	Paljastab laia valikut defekte	Ei asenda geneetilist sõeluuringut
Allikas: ACOGi praktikabülletään 226. [9]

Millal on parem mõnda testi mitte teha

Mikrodeletsioonide rutiinne skriining rakuvaba DNA analüüsi abil ei ole üldpopulatsioonis ebapiisava valideerimise ja madala positiivse ennustusväärtuse tõttu veel soovitatav. Sama kehtib ka katsete kohta kasutada seda analüüsi haruldaste genoomsete kõrvalekallete otsimiseks väljaspool standardsete trisoomiate spektrit. [10]

Üksikute geneetiliste haiguste skriiningut rakuvaba DNA abil ei soovitata praegu raseduse ajal standardse ravina. Tehnoloogia on olemas, kuid tõendid selle täpsuse ja kliinilise kasulikkuse kohta üldpopulatsioonis on ebapiisavad, seega peaks selle kasutamine piirduma uuringute ja konkreetsete kliiniliste stsenaariumidega. [11]

Mitmikraseduse korral on trisoomia 21 puhul rakuvaba DNA analüüsi täpsus peaaegu maksimaalne, kuid tõlgendamisprobleemid püsivad, kui loote DNA osakaal on madal või kui esineb "kaduvate" kaksikute fenomen. Sellistes olukordades on eriti oluline konsulteerida sünnieelse diagnostika spetsialistiga ja tulemusi hoolikalt tõlgendada. [12]

Eraldi erijuhtum on loote Rh-D genotüüpimine rakuvaba DNA abil Rh-negatiivsetel rasedatel. 2024. aastal anti välja soovitused selle testi kasutamiseks anti-D immunoglobuliini ratsionaalseks jaotamiseks ravimipuuduse ajal. Tavapärases, rutiinses kasutuses ilma ressursipuuduseta ei ole test mõnes tervishoiusüsteemis veel standardne. [13]

Tabel 2. Sõelumistestid, mida üldiselt rutiinseks kasutamiseks ei soovitata

Kategooria	Näide	Piirangute põhjus
Mikrodeletsioonid ja mikroduplikatsioonid	22q11.2 ja teised	Ebapiisavad andmed täpsuse ja kliinilise kasulikkuse kohta
Üksiku geeni skriinimine rakuvaba DNA abil	Skeleti düsplaasia, tsüstiline fibroos	Näitajate ebapiisav kontrollimine üldpopulatsioonis
Laiendatud genoomi hõlmavad paneelid rakkudevaba DNA jaoks	Suured ümberkorraldused väljaspool trisoomiaid	Ebaühtlane lahutusvõime, valepositiivsete tulemuste oht
Allikad: ACOG PB 226 ja seotud ülevaated. [14]

Diagnostika: kui vajate täpset vastust

Kui sõeluuring näitab suurt riski või ultraheli näitab väärarengut, pakutakse invasiivseid diagnostilisi meetodeid. Koorionibiopsia tehakse esimesel trimestril ja amniotsentees alates teisest trimestrist. Need protseduurid annavad materjali karüotüüpimiseks, mikrokiibi analüüsiks ja vajadusel sekveneerimiseks. Meetodi valik sõltub raseduse vanusest, kliinilisest eesmärgist ja riskide arutelust. [15]

Raseduse katkemise risk pärast tänapäevaseid invasiivseid protseduure on madalam kui varem arvati ja võrreldavates kohortides algtaseme lähedal. Lootevee uuringu puhul hindavad metaanalüüsid riski kümnendiku protsendi tasemele. Operaatori kogemus ja ultraheli abil juhitava tehnika järgimine on võtmetähtsusega. [16]

Loote struktuuriliste kõrvalekallete esinemisel on esmase diagnostilise testina soovitatav kromosomaalse mikrokiibi analüüs, kuna see on kliiniliselt oluliste koopiaarvu variantide tuvastamisel parem kui standardne karüotüüp. Kui mikrokiibi analüüs ei näita põhjust ja kõrvalekalded püsivad, kaalutakse kliiniliste näidustuste põhjal eksoomi sekveneerimist. [17]

Isegi ultraheliuuringute kõrvalekallete puudumisel võivad pered, kes soovivad diagnostilise teabe maksimeerimist, kaaluda invasiivset mikrokiibi testimist pärast põhjalikku nõustamist. See on vastuvõetav variant, kui mõistetakse ebakindla tähtsusega variandi võimalust ja testijärgse järelkontrolli vajadust. [18]

Tabel 3. Diagnostilised meetodid

Stsenaarium	Eelistatud test	Kommentaar
Trisoomia kinnitamine pärast positiivset sõeluuringut	Amniotsenteesi koos karüotüübi või mikrokiibi analüüsiga	Meetodi valikut arutatakse konsultatsiooni käigus.
Struktuuriliste kõrvalekallete esinemine ultraheliuuringul	Invasiivse testmaterjali mikrokiibi analüüs	Kliiniliselt oluliste variantide kõrgem avastamismäär
Tugev kahtlus monogeense haiguse suhtes	Sihipärane molekulaarne testimine või eksoomide sekveneerimine	Pärast geneetilist nõustamist
Varajased staadiumid ja varajase diagnoosimise vajadus	Koorioni biopsia	10–13 nädalat, nagu näidatud
Allikad: SMFM Consult 41, ACOG PB 226, AJOG sünnieelse sekveneerimise kohta. [19]

Kandja testimine: mida on oluline enne rasedust arutada

Pärilike haiguste kandjatestimine on mõistlik enne rasedust, kuid see on vastuvõetav ka raseduse ajal. Kõigile pakutav minimaalne testide komplekt hõlmab tsüstilist fibroosi, spinaalset lihasatroofiat ja hemoglobinopaatiat. Kui ühe partneri test on positiivne, tuleks testida ka teist. [20]

Hemoglobinopaatiate skriining on soovitatav kõigile rasedatele naistele, olenemata päritolust, kasutades täielikku vereanalüüsi ja hemoglobiini sünteesi häirete avastamise meetodeid. See lähenemisviis on lihtsustanud latentsete kandjate tuvastamist ja aitab kiiresti diagnoosida loodet, kellel on raske aneemia oht. [21]

Fragiilse X-sündroomi sõeluuringut soovitatakse naistele, kellel on selle haiguse perekondlik anamnees või enneaegne munasarjade puudulikkus. See võimaldab tuvastada premutatsiooni kandjaid ja panna õige sünnieelse diagnoosi. [22]

Pärast nõustamist kasutatakse paari äranägemisel kümnete ja sadade geenide laiendatud paneele. ACMG soovitab haigusi stratifitseerida raskusastme ja esinemissageduse järgi ning arutada "jääkriski", kui haigust paneelis ei avastata. Kui mõlemad partnerid testivad positiivselt, arutatakse reproduktiivseid võimalusi, sealhulgas preimplantatsioonilist geneetilist diagnoosimist ja sünnieelset kinnitust. [23]

Tabel 4. Universaalne miinimum ja „vastavalt näidustusele“ kandjate sõeluuringul

Testgrupp	Kellele pakkuda	Kommentaar
Tsüstiline fibroos	Kõigile	Korduma kippuvate küsimuste paneel, jääkriski arutelu
Seljaaju lihasatroofia	Kõigile	SMN1 geeni koopiate arvu analüüs
Hemoglobinopaatiad	Kõigile	Universaalne lähenemine olenemata päritolust
Fragiilse X-i sündroom	Perekonna anamneesi või enneaegse munasarjade puudulikkuse põhjal	Molekulaarsed diagnostilised meetodid
Allikad: ACOG ja ACMG. [24]

Kuidas sõeluuringu tulemusi tõlgendada

Positiivne sõeluuringu tulemus näitab suurenenud tõenäosust, mitte diagnoosi. Järgmine samm on diagnostilise testi soovitamine häire kinnitamiseks või välistamiseks. Kinnituse tõenäosus sõltub positiivsest ennustusväärtusest, mis suureneb koos ema vanuse ja haiguse levimusega populatsioonis. [25]

Negatiivne sõeluuringu tulemus vähendab riski, kuid ei välista haigust täielikult. Pered peaksid arutama "jääkriski" mõistet ja olema teadlikud ultraheli sagedasest esinemisest, mis paljastab väärarenguid hoolimata negatiivsest rakkudevaba DNA testist. Sellistel juhtudel arutatakse diagnostilist testimist sõeluuringust sõltumatult. [26]

Rakuvaba DNA analüüsi mitteinformatiivne tulemus on seotud kromosomaalsete kõrvalekallete suurema esinemissagedusega ja nõuab korduvat testimist või otsest diagnoosi koos nõustamisega. Põhjusteks võivad olla loote DNA madal osakaal, platsenta omadused või tehnilised tegurid. Otsus tehakse individuaalselt, võttes arvesse gestatsiooniaega ja kliinilist esitust. [27]

Mitmikraseduse ja doonor-munarakkude korral on võimalikud tõlgendamise nüansid, sealhulgas iga loote loote DNA osakaalu mõju ja „kaduva kaksiku“ fenomeni risk. Need olukorrad nõuavad spetsialistiga konsulteerimist, eriti invasiivse kinnituse planeerimisel. [28]

Tabel 5. Rakuvaba DNA analüüsi positiivne ennustusväärtus: peamised tegurid

Tegur	Kuidas see mõjutab
Ema vanus ja aneuploidsuse algsagedus	Mida suurem on seisundi sagedus, seda suurem on positiivne ennustusväärtus
Sihtriik	Trisoomia 21 puhul on positiivne ennustusväärtus üldiselt kõrgem kui trisoomia 18 ja 13 puhul.
Laboratoorse algoritmi kvaliteet ja loote DNA osakaalu läviväärtus	Ebapiisav loote DNA sisaldus suurendab mitteinformatiivse tulemuse tõenäosust
Mitmikrasedus, "kaduv" kaksik	Raskendab tõlgendamist ja võib suurendada valepositiivsete tulemuste määra
Allikas: ACOG PB 226 ja praegused uuringud. [29]

Protseduuriline ohutus, ajastus ja ettevalmistus

Koorionibiopsiat tehakse 10. ja 13. nädala vahel, kui on vaja varajast diagnoosimist või kui ultraheli abil avastatakse varajasi markereid. Looteveeproovi tehakse tavaliselt 15. nädala pärast. Mõlemad protseduurid viiakse läbi ultraheli juhtimisel ning nõuavad steriilset tehnikat ja protseduurijärgset jälgimist. [30]

Praegused andmed näitavad, et raseduse katkemise täiendav risk pärast amniotsenteesi või koorionivilla proovide võtmist on väiksem kui varem hinnatud, ulatudes õige tehnika ja spetsialisti kogemuse korral kümnendikuni protsendini. See on oluline argument tasakaalustatud valiku kasuks olukordades, kus diagnostilise ebakindluse hind on suur. [31]

Arenguhäirete esinemisel on optimaalne lähenemisviis diagnostika ja laiendatud geneetiline analüüs, alustades mikrokiibi testimisest. Kui tulemused on negatiivsed ja kahtlustatakse monogeenset olemust, kaalutakse eksoomi sekveneerimist, mis suurendab diagnostilist saagikust. [32]

Jälgimisplaani täiendavad korduvad ultraheliuuringud ja vajadusel konsultatsioonid kardioloogi, neuroloogi ja teiste spetsialistidega prognoosi hindamiseks ning sünnituseks ja sünnitusjärgseks hoolduseks ettevalmistamiseks. Otsuseid tehakse multidistsiplinaarselt. [33]

Tabel 6. Põhikatsete ajastus ja materjal

Test	Materjal	Soovitatavad ajaraamid	Sihtmärk
Rakuvaba DNA analüüs	Ema venoosne veri	Alates 10. nädalast	Trisoomia skriining
Koorioni biopsia	Koorioni villid	10–13 nädalat	Varajane diagnoosimine
Lootevee uuring	Lootevesi	Alates 15. nädalast	Diagnoos ja täiustatud analüüs
Mikrokiibi analüüs	Loote DNA invasiivsest testist	Pärast invasiivset testi	Otsi koopiavariante
Allikad: ACOG PB 226, SMFM. [34]

Toimingute algoritm tüüpilistes kliinilistes stsenaariumides

Kui perekond soovib tavaliste trisoomiate varajast ja väga täpset sõeluuringut, on soovitatav alustada rakuvaba DNA-testimisega 10 nädala pärast. Kui testi tulemus näitab suurt riski või kui mis tahes etapis avastatakse arenguhäireid, on soovitatav arutada invasiivset kinnitust. [35]

Kui perekond eelistab biokeemilist lähenemist, saab valida kombineeritud esimese trimestri algoritmi, millele järgneb anatoomiline skaneerimine. Sõltumatuid sõeluuringuid ei tohiks kattuda, et vältida valepositiivsete tulemuste määra suurenemist ja tõlgendamise keerukust. [36]

Kui ultraheli abil avastatakse väärarenguid, on soovitatav teha diagnostiline mikrokiibi analüüs. Kui mikrokiibi analüüs on negatiivne ja fenotüüp viitab monogeensele haigusele, kaalutakse eksoomi sekveneerimist. See kaskaad suurendab edukust ja säästab aega. [37]

Samal ajal tuleks tegeleda kandja staatuse küsimustega: minimaalne universaalne testide komplekt tehakse üks kord elus ja kui ühel partneril tuvastatakse kandja staatus, testitakse ka teist. Kui kandja staatus kinnitust leiab, arutatakse varajast loote diagnoosimist ja võimalikke reproduktiivseid samme. [38]

Tabel 7. Stsenaariumid ja järgmine samm

Stsenaarium	Järgmine samm	Põhjendus
Positiivne rakuvaba DNA analüüs	Invasiivne kinnitustest	Sõeluuring ei ole võrdne diagnoosiga
Rakuvaba DNA mitteinformatiivne analüüs	Korda testi või diagnostikat	Seotud suurema aneuploidsuse riskiga
Arenguhäire ultraheliuuringul	Invasiivse testmaterjali mikrokiibi analüüs	Põhjuste parem avastamine
Ühel partneril tuvastati kandja staatus	Teine partneri test	Loote riskihindamine
Allikad: ACOG PB 226, SMFM, ACOGi veojuhised. [39]

Peamised leiud praktikas kasutamiseks

1. Kõigile rasedatele tuleks pakkuda ühte kokkulepitud sõeluuringut ja anatoomilist ultraheli teisel trimestril. Diagnostilisi uuringuid pakutakse suure riski või kõrvalekallete avastamise korral. [40]
2. Rakuvaba DNA analüüs on kõige täpsem skriiningmeetod tavaliste trisoomiate avastamiseks, kuid see ei asenda diagnoosi ega välista kõiki võimalikke häireid. [41]
3. Arenguhäirete korral on esmane diagnostiline test mikrokiibi analüüs; eksoomide sekveneerimist arutatakse vastavalt näidustustele. [42]
4. Minimaalne kandja skriining hõlmab kõigi puhul tsüstilist fibroosi, spinaalset lihasatroofiat ja hemoglobinopaatiat; fragiilse X-kromosoomi sündroomi – kui see on näidustatud. [43]
5. Mikrodeletsioonide ja üksikute geenide rutiinne skriining rakuvaba DNA abil ei ole soovitatav; erandeid võib teha erijuhtudel, näiteks anti-D puudulikkuse korral loote reesus-D genotüüpimiseks. [44]