Ravimite mõju lootele

Ravimite võimaliku negatiivse mõju hindamine lootele on üks keerulisemaid ohutu farmakoteraapia küsimuste lahendamisel nii enne rasedust kui ka raseduse ajal. Kirjanduse andmetel on praegu 10–18%-l sündinud lastest mingisugune arenguhäire. 2/3 kaasasündinud anomaaliate juhtudest ei ole reeglina võimalik kindlaks teha neid põhjustanud etioloogilist tegurit. Arvatakse, et need on kombineeritud (sealhulgas meditsiinilised) toimed ja eriti geneetilised häired ja muud pärilikkuse aparaadi defektid. Vähemalt 5% anomaaliate puhul on aga kindlaks tehtud nende otsene põhjuslik seos ravimite kasutamisega raseduse ajal.

[ 1 ]

Ravimite mõju lootele uurimise ajalugu

1960. aastate alguses, kui Euroopas sündis ligi 10 000 fokomeeliaga last, tõestati seos selle arenguhäire ja rahusti talidomiidi kasutamise vahel raseduse ajal ehk tehti kindlaks ravimi teratogeneesi fakt. Iseloomulik on see, et selle ravimi prekliinilised uuringud, mis viidi läbi mitut tüüpi närilistel, ei näidanud teratogeenset toimet. Sellega seoses eelistavad enamik uute ravimite väljatöötajaid praegu, kuna ainel puuduvad katses embrüotoksilised, embrüotoksilised ja teratogeensed toimed, siiski mitte soovitada selle kasutamist raseduse ajal enne, kui sellise ravimi täielik ohutus on kinnitatud pärast selle kasutamise statistilist analüüsi rasedate naiste poolt.

1960. aastate lõpus tehti kindlaks ravimitest põhjustatud teratogeneesi fakt, millel oli teistsugune iseloom. Tehti kindlaks, et tüdrukutel, kelle emad võtsid raseduse ajal dietüülstilbestrooli - mittesteroidse struktuuriga sünteetilist ravimit, millel on väljendunud östrogeenilaadne toime, registreeriti puberteedieas ja noorukieas palju lamerakk-tupevähi juhtumeid. Hiljem leiti, et lisaks kasvajatele esines sellistel tüdrukutel sagedamini mitmesuguseid suguelundite arengu anomaaliaid (sadulakujuline või T-kujuline emakas, emaka hüpoplaasia, emakakaela stenoos) ning meessoost loodetel põhjustas ravim munandimanuste tsüstide, nende hüpoplaasia ja krüptorhidismi arengut postnataalsel perioodil. Teisisõnu, tõestati, et ravimite tarvitamise kõrvaltoimed raseduse ajal võivad ilmneda mitte ainult lootel ja vastsündinul, vaid võivad tekkida ka üsna pika aja möödudes.

1980. aastate lõpus - 1990. aastate alguses, rasedatele välja kirjutatud mitmete hormonaalsete ravimite (algselt sünteetiliste progestiinide ja seejärel mõnede glükokortikoidide) mõju lootele eksperimentaalse uuringu käigus, tehti kindlaks nn käitumusliku teratogeneesi fakt. Selle olemus seisneb selles, et kuni 13.-14. rasedusnädalani ei ole loote aju struktuuris, metaboolsetes ja füsioloogilistes näitajates soolisi erinevusi. Alles pärast seda perioodi hakkavad ilmnema meestele ja naistele iseloomulikud tunnused, mis hiljem määravad nendevahelised erinevused suguhormoonide tootmise käitumises, agressiivsuses, tsüklilisuses (naistel) või atsüklilisuses (meestel), mis on ilmselgelt seotud pärilikult määratud mehhanismide järjestikuse kaasamisega, mis määravad hiljem moodustunud mees- või naisorganismi seksuaalse, sealhulgas psühholoogilise diferentseerumise.

Seega, kui algul mõisteti ravimitest tingitud teratogeneesi sõna-sõnalt (teratos - friik, genees - areng) ja seostati raseduse ajal kasutatavate ravimite võimega põhjustada raskeid anatoomilisi arenguanomaaliaid, siis viimastel aastatel, faktilise materjali kogunemisega, on termini tähendus oluliselt laienenud ja praegu on teratogeenid ained, mille tarvitamine enne rasedust või raseduse ajal põhjustab vastsündinul sünni ajal või sünnitusjärgsel perioodil struktuurihäirete, metaboolse või füsioloogilise düsfunktsiooni, psühholoogiliste või käitumuslike reaktsioonide muutusi.

Mõnel juhul võivad teratogeneesi põhjustada mutatsioonid vanemate sugurakkudes. Teisisõnu, teratogeenne toime on sel juhul kaudne (mutatsioonide kaudu) ja hilinenud (mõju vanemate organismile ilmneb ammu enne rasedust). Sellistel juhtudel võib viljastatud munarakk olla defektne, mis automaatselt viib kas selle viljastumise võimatuseni või selle ebanormaalse arenguni pärast viljastumist, mis omakorda võib lõppeda kas embrüo arengu spontaanse lõppemisega või teatud anomaaliate tekkega lootel. Näiteks on metotreksaadi kasutamine naistel emakavälise raseduse konservatiivseks raviks. Nagu teisedki tsütostaatikumid, pärsib ravim mitoosi ja pärsib aktiivselt prolifereeruvate rakkude, sealhulgas sugurakkude kasvu. Sellistel naistel esineb rasedus suure loote arenguanomaaliate riskiga. Kasvajavastaste ainete farmakodünaamika tõttu on pärast nende kasutamist reproduktiivses eas naistel oht sünnitada arenguanomaaliatega laps, mida tuleks selliste patsientide raseduse planeerimisel arvesse võtta. Pärast antineoplastilist ravi tuleks fertiilses eas naised liigitada loote arenguhäirete tekke riskirühma, mis nõuab hiljem sünnieelset diagnostikat, alates raseduse algstaadiumist.

Teatud ohtu kujutavad endast ka pikaajalise toimega ravimid, mis mitterasedale naisele manustamisel püsivad veres pikka aega ja võivad lootele negatiivselt mõjuda, kui rasedus toimub sel perioodil. Näiteks etretinaat - üks atsitretiini metaboliitidest, retinoehappe sünteetiline analoog, mida viimastel aastatel on laialdaselt kasutatud psoriaasi ja kaasasündinud iktüoosi raviks - omab poolväärtusaega 120 päeva ja sellel on eksperimentaalselt tõestatud teratogeenne toime. Nagu teisedki sünteetilised retinoidid, kuulub see ainete klassi, mille kasutamine raseduse ajal on absoluutselt vastunäidustatud, kuna see põhjustab jäsemete, näo- ja koljuluude, südame, kesknärvisüsteemi, kuseteede ja reproduktiivsüsteemi arenguhäireid ning kõrvakeste arengupeetust.

Sünteetilist progestiin medroksüprogesterooni depoovormis kasutatakse rasestumisvastase vahendina. Ühekordne süst annab rasestumisvastase toime 3 kuuks, kuid hiljem, kui ravimil enam sellist toimet ei ole, leidub selle jälgi veres 9-12 kuud. Sünteetilised progestiinid kuuluvad samuti ravimite rühma, mis on raseduse ajal absoluutselt vastunäidustatud. Kui ravimi kasutamisest keeldutakse enne ohutu raseduse algust, peavad patsiendid 2 aasta jooksul kasutama teisi rasestumisvastaseid meetodeid.

Kuidas ravimid lootele mõjuvad?

Kõige sagedamini on loote arenguhäired viljastatud munaraku ebanormaalse arengu tagajärg ebasoodsate tegurite, eriti ravimite mõjul. Selle teguri mõjuperioodil on suur tähtsus. Inimeste puhul eristatakse kolme sellist perioodi:

1. kuni 3 rasedusnädalat (blastogeneesi periood). Iseloomustab sügoodi kiire segmenteerumine, blastomeeride ja blastotsüsti moodustumine. Kuna sel perioodil ei toimu embrüo üksikute organite ja süsteemide diferentseerumist, arvati pikka aega, et selles etapis on embrüo ravimite suhtes tundetu. Hiljem tõestati, et ravimite toime raseduse varasemas staadiumis, kuigi sellega ei kaasne embrüo arengus suuri anomaaliaid, viib reeglina selle surmani (embrüoletaarne efekt) ja spontaanse abordini. Kuna ravimi toime sellistel juhtudel ilmneb juba enne raseduse fakti kindlakstegemist, jääb raseduse katkemise fakt naisele sageli märkamatuks või seda peetakse järgmise menstruatsiooni alguse hilinemiseks. Abordimaterjali detailne histoloogiline ja embrüoloogiline analüüs näitas, et ravimite toimet sel perioodil iseloomustab peamiselt üldine toksiline toime. Samuti on tõestatud, et mitmed ained on sel perioodil aktiivsed teratogeenid (tsüklofosfamiid, östrogeenid);
2. Raseduse 4.-9. nädalat (organogeneesi periood) peetakse inimestel sünnidefektide tekkimise kõige kriitilisemaks perioodiks. Sel perioodil toimub intensiivne sugurakkude jagunemine, nende migratsioon ja diferentseerumine erinevatesse organitesse. Raseduse 56. päevaks (10. nädalaks) on moodustunud peamised organid ja süsteemid, välja arvatud närvi-, suguelundid ja meeleelundid, mille histogenees kestab kuni 150 päeva. Sel perioodil kanduvad peaaegu kõik ravimid ema verest embrüosse ja nende kontsentratsioon ema ja loote veres on peaaegu sama. Samal ajal on loote rakustruktuurid ravimite toime suhtes tundlikumad kui ema keha rakud, mille tagajärjel võib häirida normaalset morfogeneesi ja tekkida kaasasündinud väärarenguid;
3. Looteperioodi, mille alguseks on põhiorganite diferentseerumine juba toimunud, iseloomustab loote histogenees ja kasv. Sel perioodil toimub juba ravimite biotransformatsioon ema-platsenta-loote süsteemis. Moodustunud platsenta hakkab täitma barjäärifunktsiooni, mille tõttu on ravimi kontsentratsioon lootel tavaliselt madalam kui ema kehas. Ravimite negatiivne mõju sel perioodil ei põhjusta tavaliselt suuri struktuurilisi ega spetsiifilisi arenguhäireid ning seda iseloomustab loote kasvu aeglustumine. Samal ajal säilib nende võimalik mõju närvisüsteemi, kuulmis-, nägemis-, reproduktiivsüsteemi, eriti naise, samuti lootel moodustuvate ainevahetus- ja funktsionaalsete süsteemide arengule. Seega täheldatakse vastsündinutel, kelle emad kasutasid raseduse teisel ja isegi kolmandal trimestril kumariini derivaati varfariini, nägemisnärvide atroofiat, kurtust, hüdrotsefaaliat ja vaimset alaarengut. Samal perioodil moodustub eespool kirjeldatud "käitumusliku" teratogeneesi nähtus, mis on ilmselgelt seotud aju kudedes toimuvate ainevahetusprotsesside peene diferentseerumise protsesside ja neuronite funktsionaalsete ühenduste häirimisega suguhormoonide mõjul.

Lisaks toimeajale on ravimi teratogeneesi seisukohalt suure tähtsusega ravimi annus, organismi liigispetsiifiline tundlikkus ravimi toime suhtes ja indiviidi pärilik tundlikkus konkreetse ravimi toime suhtes. Seega toimus talidomiidi tragöödia suuresti seetõttu, et selle ravimi toimet uuriti eksperimentaalselt rottidel, hamstritel ja koertel, kes, nagu hiljem selgus, erinevalt inimestest, ei ole talidomiidi toime suhtes tundlikud. Samal ajal osutusid hiirelooted tundlikuks atsetüülsalitsüülhappe toime suhtes ja väga tundlikuks glükokortikosteroidide suhtes. Viimased põhjustavad inimestel raseduse alguses kasutamisel suulaelõhet mitte rohkem kui 1% juhtudest. Oluline on hinnata teatud ravimiklasside kasutamise riskiastet raseduse ajal. USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) soovituste kohaselt jagunevad kõik ravimid viide rühma, olenevalt riskiastmest ja lootele avaldatava kahjuliku, peamiselt teratogeense, mõju tasemest.

1. X-kategooria - ravimid, mille teratogeenne toime on eksperimentaalselt ja kliiniliselt tõestatud. Nende kasutamise oht raseduse ajal ületab võimaliku kasu ja seetõttu on need rasedatele naistele rangelt vastunäidustatud.
2. D-kategooria - ravimid, mille teratogeenne või muu kahjulik mõju lootele on kindlaks tehtud. Nende kasutamine raseduse ajal on seotud riskiga, kuid see on väiksem kui oodatav kasu.
3. C-kategooria - ravimid, mille teratogeenset või embrüotoksilist toimet on eksperimentaalselt kindlaks tehtud, kuid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Kasutamise eelised kaaluvad üles riskid.
4. B-kategooria - ravimid, mille teratogeenset toimet ei ole katsetes tuvastatud ja mille embrüotoksilist toimet ei ole tuvastatud lastel, kelle emad seda ravimit kasutasid.
5. A-kategooria: Eksperimentaalsed ja kontrollitud kliinilised uuringud ei ole näidanud ravimi negatiivset mõju lootele.

Ravimid, mis on raseduse ajal absoluutselt vastunäidustatud (X kategooria).

Ravimid	Tagajärjed lootele
Aminopteriin	Mitmed anomaaliad, sünnijärgne kasvupeetus, näo anomaaliad, loote surm
Androgeenid	Naissoost loote maskuliniseerumine, jäsemete lühenemine, hingetoru, söögitoru anomaaliad, kardiovaskulaarsüsteemi defektid
Dietüülstilbestrool	Vaginaalne adenokartsinoom, emakakaela patoloogia, peenise ja munandite patoloogia
Streptomütsiin	Kurtus
Dielfiraam	Spontaansed abordid, jäsemete lõhed, jalalaba
Ergotamiin	Spontaansed abordid, kesknärvisüsteemi ärrituse sümptomid
Östrogeenid	Kaasasündinud südamerikked, meessoost loote feminiseerumine, veresoonkonna anomaaliad
Inhaleeritavad anesteetikumid	Spontaansed abordid, väärarengud
Jodiidid, jood 131	Struuma, kilpnäärme alatalitlus, kretinism
Kiniin	Vaimne alaareng, ototoksilisus, kaasasündinud glaukoom, kuseteede ja reproduktiivsüsteemi kõrvalekalded, loote surm
Talidomiid	Jäsemete defektid, südame-, neeru- ja seedetrakti kõrvalekalded
Trimetadioon	Iseloomulik nägu (Y-kujulised kulmud, epikantus, vähearenenud ja madalal asetsevad kõrvad, hõredad hambad, suulaelõhe, madalal asetsevad silmad), südame, söögitoru, hingetoru anomaaliad, vaimne alaareng
Sünteetilised retinoidid (isotretinoiin, etretinaat)	Jäsemete, kolju näoosa, südamerikete, kesknärvisüsteemi (hüdrotsefaalia, kurtus), kuse- ja reproduktiivsüsteemi anomaaliad, kõrvakeste alaareng. Vaimne alaareng (>50%).
Raloksifeen	Reproduktiivse süsteemi arengu häired
Progestiinid (19-norsteroidid)	Naissoost loote maskuliniseerumine, kliitori suurenemine, nimme-ristluu fusioon

Raseduse ajal kõrge riskiga seotud ravimid (B-kategooria)

Ravimid	Tagajärjed lootele ja vastsündinule
Antibiootikumid Tetratsükliinid (doksütsükliin, demeklopikliin, minotsükliin) Aminoglükosiidid (amikatsiin, kanamütsiin, neomütsiin, netilmitsiin, tobramütsiin) Fluorokinoloonid Kloramfenikool (kloramfenikool)	Ohutu raseduse esimese 18 nädala jooksul. Hilisemas staadiumis põhjustavad hammaste värvimuutust (pruuni värvumist), hambaemaili hüpoplaasiat ja luude kasvu halvenemist. Kaasasündinud kurtus, nefrotoksiline toime. Mõjutab kõhrekude (kondrotoksilisus). Vastsündinuperioodil agranulotsütoos, aplastiline aneemia ja halli sündroom.
Nitrofurintoiin	Hemolüüs, hammaste kollasus, hüperbilirubineemia vastsündinu perioodil
Viirusevastased ained Gantsükloviir Ribaviriin Zaltsitabiin	Katsetes on sellel teratogeenne ja embrüotoksiline toime. Sellel on teratogeenne ja/või embrüoletaalne toime peaaegu kõigile loomaliikidele. Teratogeenset toimet on kirjeldatud kahel loomaliigil.
Seenevastased ained Griseofulviin Flukonasool	Artropaatiad Ühekordne 150 mg annus ei avalda raseduse kulule negatiivset mõju. Regulaarne 400–800 mg päevas tarbimine põhjustab emakasiseseid väärarenguid.
Parasiidivastased ravimid Albendasool	Mõnede loomaliikidega tehtud katsetes registreeriti teratogeenne toime.
Antidepressandid Liitiumkarbonaat Tritsüklilised MAO inhibiitorid	Kaasasündinud südamerikked (1:150), eriti Ebsteini anomaalia, südame rütmihäired, struuma, KNS-i depressioon, arteriaalne hüpotensioon, vastsündinu tsüanoos. Hingamisteede häired, tahhükardia, uriinipeetus, vastsündinu distressi sündroom. Hilinenud loote ja vastsündinu areng, käitumishäired.
Kumariini derivaadid	Varfariini (kumariini) embrüopatia nina hüpoplaasia, koanaalse atresia, kondrodüsplaasia, pimeduse, kurtuse, hüdrotsefaalia, makrotsefaalia, vaimse alaarengu kujul
Indometatsiin	Arteriaalse juha enneaegne sulgumine, pulmonaalne hüpertensioon, pikaajalisel kasutamisel - kasvupeetus, kardiopulmonaalse kohanemise häire (ohtlikum raseduse kolmandal trimestril)
Krambivastased ained Fenütoiin (difeniin), valproehape, fenobarbitaal.	Hüdantoiini loote sündroom (laienenud lame ja madalal asetsev ninaselg, lühike nina, ptoos, hüpertelorism, ülalõualuu hüpoplaasia, suur suu, väljaulatuvad huuled, ülahuule lõhe jne). Spina bifida, suulaelõhe, sageli täiendavad väiksemad anomaaliad - hemangioomid, kubemesong, kõhusirglihaste lahknemine, telangiektaasiad, hüpertelorism, kõrvakeste deformatsioon, arengupeetus. Kesknärvisüsteemi depressioon, kuulmislangus, aneemia, treemor, võõrutussündroom, arteriaalne hüpertensioon.
AKE inhibiitorid	Oligohüdramnion, alatoitlus, jäsemete kontraktuurid, kolju näoosa deformatsioon, kopsude hüpoplaasia, mõnikord sünnieelne surm (ohtlikum raseduse teisel poolel)
Reserpiin	Nina limaskesta hüpereemia, hüpotermia, bradükardia, kesknärvisüsteemi depressioon, letargia
Klorokviin	Närvihäired, kuulmis-, tasakaalu- ja nägemishäired
Kasvajavastased ained	Mitmed väärarengud, külmunud rasedus, loote emakasisene kasvupeetus
Kilpnäärmevastased ravimid (tiamasool)	Struuma, peanaha keskosa haavandumine
Hüpofüüsi hormoonide inhibiitorid Danasool Gesterinoon	Kui seda võetakse pärast 8 nädalat alates viljastumisest, võib see põhjustada naissoost loote virilisatsiooni. See võib põhjustada naissoost loote maskulinisatsiooni.
Bensodiasepiini derivaadid (diasepaam, klosepiid)	Depressioon, unisus vastsündinu perioodil (väga aeglase eliminatsiooni tõttu), harva - loote alkoholisündroomi meenutavad väärarengud, kaasasündinud südame- ja veresoonkonna defektid (pole tõestatud)
D-vitamiin suurtes annustes	Elundite kaltsifikatsioon
Penitsillamiin	Võimalikud on sidekoe arenguhäired - arengupeetus, nahapatoloogia, veenilaiendid, venoosne haprus, songad

Kokkuvõtteks tuleb märkida, et hoolimata 40 aastast, mis on möödunud ravimitest põhjustatud teratogeneesi juhtude esmasest kirjeldamisest, on selle probleemi uurimine suures osas endiselt materjali kogumise ja esmase mõistmise staadiumis, mis on tingitud mitmest põhjusest. Süstemaatiliselt kasutatakse vaid suhteliselt väikest ravimite nimekirja ja neid ei saa raseduse tõttu patsiendil alati katkestada (epilepsiavastased ravimid, tuberkuloosivastased ravimid, vaimuhaiguste rahustid, suukaudsed diabeedivastased ravimid, antikoagulandid pärast südameklapi asendamist jne). Just selliste ravimite kõrvaltoimeid lootele on kõige põhjalikumalt uuritud. Igal aastal võetakse meditsiinipraktikas kasutusele mitmeid uusi ravimeid, millel on sageli põhimõtteliselt uus keemiline struktuur, ja kuigi nende võimalikku teratogeenset toimet uuritakse vastavalt rahvusvahelistele reeglitele, esineb liikidevahelisi erinevusi, mis ei võimalda ravimi ohutust teratogeense toime osas prekliiniliste või kliiniliste uuringute etapis täielikult hinnata. Neid andmeid on võimalik saada ainult kallite mitmekeskuseliste farmakoepidemioloogiliste uuringute läbiviimisega, kus analüüsitakse konkreetse ravimi kasutamist suure hulga patsientide poolt. Märkimisväärsed raskused on seotud uimastitarbimise kaugemate mõjude hindamisega raseduse ajal, eriti kui tegemist on nende võimaliku mõjuga inimese vaimsele seisundile või käitumuslikele reaktsioonidele, kuna nende omadused ei pruugi olla mitte ainult uimastitarbimise tagajärg, vaid neid võivad määrata ka pärilikud tegurid, inimese sotsiaalsed elutingimused ja kasvatus, samuti muude ebasoodsate (sealhulgas keemiliste) tegurite mõju. Teatud kõrvalekallete registreerimisel loote või lapse arengus pärast uimasti tarvitamist raseda naise poolt on raske eristada, kas see on uimasti tagajärg või patogeense teguri mõju lootele, mis tingis selle uimasti tarvitamise vajaduse.

Erinevate erialade arstide poolt oma igapäevatöös juba kogunenud faktide arvessevõtmine võimaldab optimeerida haiguste ravimteraapiat nii enne rasedust kui ka raseduse ajal ning vältida ravimite kõrvaltoimete riski lootele.