Ravimite mõju lootele

Probleem ravimite võimaliku negatiivse mõju hindamisel lootele on üks ohutuma farmakoteraapiaga seotud probleemidest kõige raskem - nii enne kui ka raseduse ajal. Kirjanduse järgi on praegu 10 kuni 18% sündinud lastel arengust kõrvalekalded. Kahe kolmandikul kaasasündinud väärarengute juhtudel ei ole selle etioloogilist tegurit reeglina võimalik kindlaks teha. Usutakse, et need on kombineeritud (kaasa arvatud meditsiinilised) mõjud ja eriti päriliku aparatuuri geneetilised häired ja muud defektid. Siiski on nende otsene põhjuslik seos ravimi kasutamisega raseduse ajal tuvastatud vähemalt 5% anomaaliatest.

[1]

Uuringute ajalugu uimastite mõju lootele

Alguses 60-ndatel XX sajandil, kui Euroopas sündis peaaegu 10 000 last fokomeelia tõestati, et suhe deformatsioonid vastuvõtu raseduse rahusteid talidomiidi, st tehti kindlaks, et ravimi teratogeneesi. On iseloomulik, et selle ravimi eelkliinilised uuringud mitut näriliste liigitust ei näidanud teratogeenset toimet. Seega, praegu kõige arendajad uute ravimite puudumisel embrüotoksiline, teratogeenne ja embrüonaalsete materjali katses eelistavad siiski ei soovita kasutada raseduse kinnitamiseks täielik ravimi ohutusele pärast statistilist analüüsi selle kasutamist rase,

Lõpus 60-X on kindlaks tehtud, et ravimi teratogeneesi, kes kandsid erinevat iseloomu. On kindlaks tehtud, et paljudel juhtudel lamerakk tupe vähki noorukieas ja varases eas on registreeritud tüdrukud, kelle emad raseduse ajal võttis dietüülstilberstrooli - sünteetilise uimasti mittesteroidsed struktuur väljendunud östrogeeni mõju. Järgmistes selgus, et lisaks kasvajatele, tüdrukud sageli tuvastada mitmesuguste kõrvalekallete suguelundite (sadulakujulisena või T-kujuline emakas, emaka hüpoplaasia, emakakaela- stenoos), samas kui meessoost lootele põhjustatud ravimi väljatöötamise tsüstid munandimanusekoed, nende hüpoplaasia ja cryptorchidism in postnataalne periood. Teisisõnu, see on tõestatud, et kõrvaltoimeid ravimi kasutamine raseduse ajal saab registreerida mitte ainult lootel ja vastsündinul, aga ka arendada pärast piisavalt pika aja jooksul.

Hilistel 80-ndatel - 90-ndate alguses-ndate eksperimentaalses uuringus omadusi mõju lootele mitmete hormoonide (esimene - sünteetilised progestiinid, ja siis mõned glükokortikoidid), nimetab rasedad, on kindlaks tehtud, et nn käitumusliku teratogeneesi. Oma olemuselt seisneb asjaolus, et kuni 13-14 rasedusnädalal ühtegi sex struktuuri erinevusi, metaboolne ja füsioloogilisi näitajaid looteaju. Alles pärast etoyu elu ilmuvad konkreetsed isikud, mees või naine omadused, mis määravad edasise erinevused käitumine, agressiivsus, jalgrattasõit (naiste) või acyclicity (meeste), tootmise suguhormoonide, mis ilmselt seotud jadaühenduse pärilike deterministlikud mehhanismid, mis määravad tulevikus kujunenud meeste ja naiste organismi seksuaalse, sealhulgas psühholoogilise eristamise.

Niisiis, kui esimese ravimi teratogeneesi mõista sõna-sõnalt (teratos - friik, genesis - areng) ja seotud võime ravimeid kasutada raseduse ajal, põhjustada raske anatoomiliste kõrvalekalletega arengut, viimastel aastatel, kogunemine faktilist materjali, mõiste oluliselt laiendada ja nüüd nimetatakse teratogeenide aineid, mille kasutamine enne või tiinuse põhjustab arengut strukturaalsete kõrvalekallete metaboolse või füsioloogilise häire, muutus psi psühholoogilised või käitumisreaktsioonid vastsündinu ajal tema sünnil või postnataalsel perioodil.

Teratogeneesi põhjus on mõnel juhul mutatsioonid vanemate vanemate rakkudes. Teisisõnu, teratogeense toime sel juhul kaudselt (läbi mutatsioon) ja hilisemad (mõju vanemad läbi ammu enne algust raseduse). Sellistel juhtudel muna on viljastatud võib olla ebapiisav, mis viib automaatselt kas võimatus selle kontseptsiooni või selle ebanormaalse arengu pärast viljastumist, mis omakorda võib põhjustada spontaanne lõpetamise või embrüo arengut või moodustamise teatavaid kõrvalekaldeid loote. Näiteks on metotreksaadi kasutamine naistel emakavälise raseduse konservatiivseks raviks. Nagu teised tsütotoksilised ravimid, vähendab ravim mitoosi ja pärsib aktiivselt prolifereeruvate rakkude, sealhulgas suguelundite, rakkude kasvu. Selliste naiste rasedus esineb kõrge loote arengu kõrvalekallete riskiga. Kuna farmakodünaamika vähivastased ained pärast kohaldades neid reproduktiivses eas naistel jääb risk, millel beebi väärarenguid, mida tuleks kaaluda, kui planeerite rasedust nendel patsientidel. Pärast neoplastiline ravi, fertiilses eas naised tuleks nimetatud rühma risk loote väärarenguid, mis omakorda nõuab sünnieelse diagnoosimise, alates raseduse algul.

Nad kujutavad endast teatud ohtu ning tooted pikendatud toime, mis toomisel mitte-raseda kaua veres ja võib olla negatiivne mõju lootele raseduse korral selle aja jooksul. Näiteks etretinaadiga - ühe metaboliidi atsitretiini, sünteetiline analoog retioniinhape mida kasutatakse laialdaselt viimastel aastatel psoriaasi ja kaasasündinud ihtüoos, - on poolväärtusaeg 120 päeva eksperimendis on teratogeenne toime. Sarnaselt teiste sünteetiliste retinoidid, ta kuulub klassi ainete, see on absoluutselt vastunäidustatud raseduse ajal, sest see põhjustab kõrvalekaldeid jäsemete luud näo ja kolju, süda, kesknärvisüsteem, kuseteede ja suguorganid, hüpoplaasia kõrvad.

Kontseptsiooniks kasutatakse sünteetilist progestiini medroksüprogesterooni depooni kujul. Ühekordne süst annab kontratseptiivse toime 3 kuu jooksul, kuid hiljem, kui ravimil pole seda efekti enam, leitakse selle jäljed 9-12 kuu jooksul veres. Sünteetilised progestiinid kuuluvad ka rühma ravimitest, mis on raseduse ajal täielikult vastunäidustatud. Juhul, kui ravimit ei kasutata enne ohutut rasedust, peaksid patsiendid 2 aastat kasutama teisi rasestumisvastaseid vahendeid.

Kuidas ravimeid mõjutab looteid?

Enamikul juhtudel on loote arengu kõrvalekalded viljastatud munade ebaõige arengu tõttu ebasoodsate tegurite, eriti ravimite tõttu. Sellisel juhul on selle teguri mõju periood väga tähtis. Isikule kohaldatav eristab kolme järgmist perioodi:

1. kuni 3 nädalat. Rasedus (blastogeneesi periood). Seda iseloomustab sigoodi kiire lõikamine, blastomeeride ja blastotsüütide moodustumine. Arvestades asjaolu, et sel perioodil ei eristata eraldi embrüo organeid ega süsteeme, on pikka aega arvatud, et embrüo on praegu tundlik ravimite suhtes. Hiljem näidati, et ravimite toimet in esimestest etappidest raseduse, kuigi see ei ole kaasas arengu anomaaliate embrüo arengus, kuid reeglina viib tema surma (embrioletalny mõju) ja spontaanne abort. Kuna ravimi ekspositsiooni sellistel juhtudel viiakse läbi enne fakti tuvastamise raseduse sageli asjaolu raseduse katkemise naist märkamata või peetakse viivitada algusega järgmise menstruatsiooni. Abordi üksikasjalik histoloogiline ja embrüoanalüüs näitas, et ravimi mõju selle aja jooksul iseloomustab peamiselt üldine toksilisus. Samuti on tõestatud, et mitmed ained on selles perioodis aktiivsed teratogeenid (tsüklofosfamiid, östrogeenid);
2. Raseduse 4.-9. Nädalat (organogeneesi periood) peetakse kõige kriitilisemaks ajaks sünnidefektide tekitamiseks inimestel. Selles perioodis toimub sugurakkude intensiivne purustamine, nende migreerumine ja diferentseerumine erinevateks organiteks. 56 päeva (10 nädalat). Rasedus moodustuvad peamistes elundites ja süsteemides, välja arvatud närviline, suguelundid ja tunnetab histogeneesiga mis kestab kuni 150 päeva. Selle aja jooksul viiakse peaaegu kõik ravimid emalt verre embrüosse ja nende kontsentratsioon ema ja loote veres on peaaegu sama. Samal ajal on loote rakustruktuur vastuvõtlikumad ravimi toime kui esialgne keharakkudesse, mille tulemuseks on normaalse morfogeneesi saab purustatud ja moodustanud kaasasündinud väärarengute;
3. Looteperioodi, mille alguseks on põhifunktsioonide eristamine juba toimunud, iseloomustab histogenees ja loote kasv. Selle aja jooksul on juba alustatud ravimite valmistamise biotransformatsiooni emal-platsenta-loote süsteemis. Moodustunud platsent hakkab täitma tõkefunktsiooni, mistõttu ravimi kontsentratsioon lootes on tavaliselt madalam kui ema kehas. Narkootikumide negatiivne mõju sellel perioodil ei põhjusta tavaliselt üldiseid struktuurilisi ega spetsiifilisi arenguhäireid ning seda iseloomustab loote kasvu aeglustumine. Samal ajal säilivad nende võimalikud mõjud närvisüsteemi arengule, kuulmisele, nägemisele, seksuaalsüsteemile, eriti naissoost, samuti lootel levinud ainevahetuslikud ja funktsionaalsed süsteemid. Niisiis, nägemisnärvi atroofia, kurtus, vesipea ja vaimne alaareng on teatatud vastsündinutel, kelle emad kasutasid kumariini derivaadiga varfariini II ja isegi III trimestril. Samal ajal moodustunud ülalkirjeldatud nähtust "käitumuslik" teratogeneesi seotud muidugi see on vastuolus protsesside trahvi diferentseerumist ainevahetusprotsesse kudedega aju ja funktsionaalsele sidumisele neuronite mõjul soost steroidhormoonid.

Lisaks Termin kokkupuute oluline omada teratogeneesi ravimi annus, liikide tundlikkus ravimite toimet ja geneetiliselt determineeritud indiviidi tundlikkus toimel konkreetse ravimi. Niisiis, talidomidovaya tragöödia suuresti seetõttu, et ravimi toime uuriti eksperiment rotid, hamstrid ja koertel leiti tulevikus, mitte inimese ei ole tundlikud talidomiidi. Samal ajal näitas hiiri viljad atsetüülsalitsüülhappe toimel tundlikuks ja glükokortikosteroidide suhtes väga tundlikud. Viimane, kui seda kasutatakse raseduse varajases staadiumis inimestel, põhjustab suulõhe lühenemist mitte rohkem kui 1% juhtudest. Oluline on hinnata teatavate ravimiklasside kasutamise riski raseduse ajal. Toidu- ja ravimiameti (FDA) ameti soovituse kohaselt on kõik ravimid, sõltuvalt riskiastmest ja ebasoodsatest, eriti teratogeensetest mõjudest lootele, jagatud viide rühma.

1. X-kategooria - preparaadid, mille teratogeenne toime on katses ja kliinikus tõestatud. Nende kasutamise oht raseduse ajal ületab võimalikud eelised, mille tõttu nad on rasedatele kategooriliselt vastunäidustatud.
2. D-kategooria - on kindlaks tehtud preparaadid, mille teratogeenne või muu kahjulik toime lootele on tekkinud. Nende kasutamine raseduse ajal on riskantne, kuid see on eeldatud kasu väiksem.
3. C-kategooria - preparaadid, mille teratogeenset või embrüotoksilist toimet katses tehakse, kuid kliinilisi uuringuid pole läbi viidud. Rakenduse kasutamine ületab riski.
4. B-kategooria - preparaadid, mille teratogeenset toimet ei leitud katses, ning embrüotoksilist toimet ei leitud lastel, kelle emad seda ravimit kasutasid.
5. A-kategooria: uuringus ja kontrollitud kliinilistes uuringutes ei leitud ravimi kahjulikku toimet lootele.

Ravimid, mis on raseduse ajal absoluutselt vastunäidustatud (X-kategooria)

Ravimid	Mõju lootele
Aminotüliin	Mitu anomaaliat, loote arengu postnataalne aeglustumine, kolju näoosa kõrvalekalded, loote surm
Androgeeniline	Emase loote masculiniseerumine, jäsemete lühenemine, hingetoru anomaalia, söögitoru, kardiovaskulaarsüsteemi defektid
Dietüülstilbestrool	Vangla adenokartsinoom, emakakaela patoloogia, peenise patoloogia ja munandid
Streptomütsiin	Kurtus
Diüulfiram	Spontaansed abordid, jäsemete lõhestumine, klubiliik
Ergotamiin	Spontaansed abordid, kesknärvisüsteemi ärrituse sümptomid
Estrogeenid	Kaasasündinud südamerike, meeste loote feminiseerumine, veresoonte anomaalia
Sissehingamise anesteetikumid	Spontaansed abordid, väärarendid
Jodiidid, jood 131	Goiter, hüpotüreoidism, kretinism
Hiinin	Vaimne aeglustumine, ototoksilisus, kaasasündinud glaukoom, kuseteede ja reproduktiivsüsteemide kõrvalekalded, loote surm
Thalidomiid	Jäsemete defektid, südame, neerude ja seedetrakti anomaaliad
Trimetadioon	Iseloomulik külje (Y-kujulise kulmud, epikant alaarengut ja alumises asendis kõrvade, hõre hambad, suulaelõhe, madala set silmad), südame- anomaaliaid, söögitoru, hingetoru, vaimne alaareng
Sünteetilised retinoidid (isotretinoiin, etretinaat)	Kõrvalekalded jäsemete näokoljuga kolju, südamehaigused, kesknärvisüsteemi (vesipea, kurtus), kuse- ja suguorganid, hüpoplaasia kõrvadele. Vaimne aeglustumine (> 50%)
Raloksifeen	Reproduktiivsüsteemi arengu rikkumine
Progestiinid (19-neuroloogid)	Emaslooma masculiniseerumine, kliitori suurenemine, lumbosakalise fusioon

Ravimid, mille kasutamine raseduse ajal on seotud kõrge riskiga (B-kategooria)

Ravimid	Vastsündinu loote tagajärjed
Antibiootikumid Tetratsiklinы (doksütsükliin, demeklopiklin minotsükliin) Aminoglikozidы (amikatsiin, neomütsiin, netilmütsiin, tobramütsiin) Ftorhinolonы Kloramfenikool (levomitsetin)	Ohutu esimesel 18 rasedusnädalal. Hilisemal ajal põhjustavad diskoloratsiyu hambad (pruuni värvi), hüpoplaasia hambavaaba, luu düsplaasia Kaasasündinud kurtus, nefrotoksilise toime toimides kõhredele (hondrotoksichnost) agranulotsütoos, aplastiline aneemia, hall sündroom vastsündinu
Nitrofurintoin	Hemolüüs, hammaste kollane värvus, hüperbilirubineemia vastsündinutel
Viirusevastased ravimid Gantsükloviir Ribaviriin Zaltsitabiin	Eksperiment on teratogeenne ja embrüotoksiline toime on teratogeenne ja / või embrioletalnoe mõju peaaegu kõikide loomaliikide kirjeldatud teratogeenset toimet kahe loomaliigi
Seenevastane tähendab Griseofulvin Fluconazole	Arttropaatia Üksikannus 150 mg ei põhjusta raseduse ajal negatiivset mõju. Regulaarne annus 400-800 mg päevas põhjustab emakasisest väärarengut
Antiparasiidivastased ravimid Albendasool	Mõne loomaliigi katses registreeriti teratogeenne toime
Antidepressandid Liitiumkarbonaat Tritsüklilised MAO inhibiitorid	Kaasasündinud südameriketega (1: 150), kõige sagedamini Ebsteini anomaalia, südame arütmia, struuma, KNS depressioon, hüpotensioon, vastsündinu tsüanoos Disorders hingamiselundite, tahhükardia, uriinipeetus, distressi sündroom vastsündinu Aeglasem loote areng ja vastsündinud, halvenenud käitumuslike reaktsioonid
Kumariini derivaadid	Varfariini (coumaric) embryopathy nagu nasaalse hüpoplaasia, choanal atreesia, kondrodüsplaasia, pimedus, kurtus, vesipea, makrotsefaalia, vaimse alaarengu
Indometatsiin	Enneaegset sulgumist arterioosjuha, pulmonaalne hüpertensioon, pikaajaliseks kasutamiseks - kasvupeetus, halvenenud kardiopulmonaarset kohanemise (rohkem ohtliku III trimestri)
Antikonvulsandid Fenütoiin (dififeen) Valproehape Fenobarbitaal	Hüdantoiin fetaalsündroomi (laiendatud tasane ja madala paiknev ava, lühike nina, ülalauvaje, hüpertelorism, hüpoplaasia ülalõualuusse suur suu, eenduva huuled, huule- ja nii edasi.) Lülisambalõhestumusega, suulaelõhe, sageli väiksemaid anomaaliad - hemangioom, kubemesong, lahknevuse Recti, telangiectasias, hüpertelorism deformatsioon kõrvadega aeglane areng. Kesknärvisüsteemi depressioon, kuulmise kaotus, aneemia, treemor, võõrutusnähud, hüpertensioon
AKE inhibiitorid	Pahaloomulised, hüpotroofia, jäseme kontraktsioonid, kolju näoosa deformatsioon, kopsude hüpoplaasia, mõnikord sünnitusjärgne surm (raseduse teisel poolel ohtlikumad)
Mitmekordne	Nina limaskesta hüperemia, hüpotermia, bradükardia, kesknärvisüsteemi depressioon, letargia
Klorhoriin	Närvisüsteemi häired, kuulmine, tasakaal, nägemine
Antineoplastilised ained	Mitu deformatsiooni, külmutatud rasedus, emakasisene kasvu aeglustumine lootel
Antitorhealsed ravimid (tiamaasool)	Goiter, peanaha keskmise osa haavandid
Inhibiitorid ajuripatsi hormooni danasool Gesterinon	Vastuvõtmisel pärast 8 ned, võib imetamise hetkest põhjustada emase loote viriliseerumine. Võib põhjustada emaslooma masculiniseerumist
Bensodiasepiini derivaadid (diasepaam, hoseepiid)	Depressioon, uimasus ajal vastsündinu perioodi (tänu väga aeglane eliminatsioon), harva - väärarenguid meenutav fetaalalkoholisündroomi, kaasasündinud südamehaigused ja veresoonte (ei ole näidatud)
D-vitamiin suurtes annustes	Elundite kaltsineerimine
Penitsillamiin	Võimalikud defektid sidekoe arengus - arenguhäired, nahapatoloogia, veenilaiendid, venoossete veresoonte nõrkus, kusi

Kokkuvõtteks tahaksin märkida, et vaatamata 40 aastat alates esimesest kirjeldus narkootikumidega teratogeneesi uuring see probleem on ikka veel suures osas jääb staadiumis primaarse kogunemine ja arusaamine materjali, mis on mitmel põhjusel. Ainult suhteliselt väike ravimite nimekirja süstemaatiliselt kasutada ja ei saa alati tühistatakse patsiendi raseduse tõttu (protivoepileticheskie, TB, rahustid jaoks vaimuhaiguste, suukaudsete agendid diabeet, antikoagulante pärast südameklapi proteesidega, jne). Selliste ravimite kõrvaltoime lootele on kõige põhjalikumalt uuritud. Aastas meditsiinis rakendatakse mitmeid uusi ravimeid, sageli täiesti uut keemilist struktuuri, ja kuigi vastavalt rahvusvahelistele eeskirjadele uuritud nende võimalikke teratogeenseid toimeid on liikide erinevused, mis ei võimalda etapil prekliinilised uuringud või kliiniliste uuringute täielikult ohutuse hindamiseks ravimi teratogeense toime avaldamise kava. Nende andmete põhjal on võimalik saada ainult kallim paljukeskuseline farmakopsühhoosid analüüs epidemioloogilised uuringud kasutades hulgaliselt ravimeid patsientidele. Märkimisväärseid raskusi on esindatud hinnangu pikaajalist mõju uimastite kasutamine raseduse ajal, eriti kui tegemist on nende võimalik mõju vaimse seisundi või käitumuslikud reaktsioonid isiku, nende omadusi ei saa olla ainult tagajärg uimastite kasutamist, vaid ka määrata geneetiliselt määratud tegurid, sotsiaalsed tingimused ja kasvatamine, samuti teiste ebasoodsate (sh keemiliste) tegurite poolt, registreerides erinevaid loote arengutest kõrvalekaldeid Kas lapse pärast narkootikumi tarbinud rase, on raske eristada, kas see on tingitud ravimi või tuleneda mõjust lootele patogeeni, mis põhjustas vajadus ravimi.

Arvestus arstid erinevate erialade oma igapäevases tegevuses on kogunenud praeguseks faktid optimeerida farmakoteraapia haiguste, nii enne rasedust ja raseduse ajal ja vältida kõrvaltoimeid narkootikumide lootele.