Rasva ainevahetus

Rasvade metabolism hõlmab neutraalsete rasvade, fosfatiidide, glükolipiidide, kolesterooli ja steroidide metabolismi. Nii suur hulk rasvade mõistesse kuuluvaid komponente muudab nende metabolismi tunnuste kirjeldamise äärmiselt keeruliseks. Nende üldine füüsikalis-keemiline omadus - madal lahustuvus vees ja hea lahustuvus orgaanilistes lahustites - võimaldab aga kohe rõhutada, et nende ainete transport vesilahustes on võimalik ainult komplekside kujul valkude või sapphapete sooladega või seepide kujul.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Rasva tähtsus kehale

Viimastel aastatel on arusaam rasvade tähtsusest inimese elus oluliselt muutunud. Selgus, et inimkehas uuenevad rasvad kiiresti. Seega uueneb pool täiskasvanu rasvast 5-9 päeva jooksul, rasvkoes olev rasv - 6 päeva ja maksas - iga 3 päeva tagant. Pärast seda, kui kehas on kindlaks tehtud rasvavarude kõrge uuenemiskiirus, on rasvadel suur roll energia metabolismis. Rasvade tähtsus keha kõige olulisemate struktuuride (näiteks närvikoe rakkude membraani) ehituses, neerupealiste hormoonide sünteesis, keha kaitsmisel liigse soojuskadu eest ja rasvlahustuvate vitamiinide transportimisel on juba ammu teada.

Keharasv vastab kahele keemilisele ja histoloogilisele kategooriale.

A - "essentsiaalne" rasv, mis hõlmab rakkude osaks olevaid lipiide. Neil on kindel lipiidide spekter ja nende kogus on 2-5% kehakaalust ilma rasvata. "Essentsiaalne" rasv säilib organismis isegi pikaajalise nälgimise ajal.

B - "mittevajalik" rasv (reserv, liigne), mis asub nahaaluses koes, kollases luuüdis ja kõhuõõnes - neerude, munasarjade lähedal asuvas rasvkoes, mesenteeriumis ja omentumis. "Mittevajaliku" rasva hulk ei ole konstantne: see kas akumuleerub või kulub sõltuvalt energiakulust ja toitumise iseloomust. Erinevas vanuses loodete kehakoostise uuringud on näidanud, et rasva kogunemine nende kehasse toimub peamiselt raseduse viimastel kuudel - pärast 25. rasedusnädalat ja esimesel-teisel eluaastal. Rasva kogunemine sel perioodil on intensiivsem kui valgu kogunemine.

Valgu ja rasva sisalduse dünaamika loote ja lapse kehakaalu struktuuris

Loote või lapse kehakaal, g	Valk, %	Rasv, %	Valk, g	Rasv, g
1500	11.6	3.5	174	52,5
2500	12.4	7.6	310	190
3500	12.0	16.2	420	567
7000	11.8	26.0	826	1820. aasta

Rasvkoe akumuleerumise selline intensiivsus kõige kriitilisema kasvu ja diferentseerumise perioodil annab tunnistust rasva juhtivast kasutamisest plastmaterjalina, mitte energiavaruna. Seda illustreerivad andmed rasva kõige olulisema plastkomponendi - ω3 ja ω6 klassi polüküllastumata pika ahelaga rasvhapete - akumuleerumise kohta, mis kuuluvad aju struktuuridesse ja määravad aju ja nägemisaparaadi funktsionaalsed omadused.

Ω-rasvhapete akumuleerumine loote ja lapse ajukoes

Rasvhapped	Enne sündi, mg/nädalas	Pärast sünnitust, mg/nädalas
Kokku ω6	31	78
18:2	1	2
20:4	19	45
Kokku ω3	15	4
18:3	181	149

Kõige vähem rasva on lastel puberteedieelsel perioodil (6-9 aastat). Puberteedi saabudes täheldatakse taas rasvavarude suurenemist ja sel ajal on juba olemas selged erinevused soost olenevalt.

Koos rasvavarude suurenemisega suureneb ka glükogeeni sisaldus. Seega kogunevad energiavarud, mida saab kasutada sünnijärgse arengu algperioodil.

Kuigi glükoosi läbiminek läbi platsenta ja selle akumuleerumine glükogeenina on hästi teada, usub enamik teadlasi, et rasvu sünteesitakse ainult lootel. Platsentat läbivad ainult kõige lihtsamad atsetaatmolekulid, mis võivad olla rasvade sünteesi lähteaineteks. Seda tõendab ema ja lapse vere erinev rasvasisaldus sünnituse ajal. Näiteks on kolesterooli sisaldus ema veres keskmiselt 7,93 mmol/l (3050 mg/l), retroplatsentaalses veres - 6,89 (2650 mg/l), nabanööri veres - 6,76 (2600 mg/l) ja lapse veres - vaid 2,86 mmol/l (1100 mg/l), st peaaegu 3 korda madalam kui ema veres. Rasvade soolestiku seedimise ja imendumise süsteemid moodustuvad suhteliselt varakult. Nad leiavad oma esimese rakenduse juba lootevee tarbimisfaasis - st lootevee toitmises.

Seedetrakti funktsioonide arengu ajastus (tuvastamise aeg ja raskusaste protsentides samast funktsioonist täiskasvanutel)

Rasva seedimine	Ensüümi või funktsiooni esmane identifitseerimine, nädal	Funktsionaalne ekspressioon täiskasvanu protsendina
Sublingvaalne lipaas	30	Rohkem kui 100
Pankrease lipaas	20	5-10
Pankrease kolipaas	Tundmatu	12
Sapphapped	22	50
Keskmise ahelaga triglütseriidide imendumine	Tundmatu	100
Pika ahelaga triglütseriidide imendumine	Tundmatu	90

Rasvade ainevahetuse omadused sõltuvalt vanusest

Rasvasüntees toimub peamiselt rakkude tsütoplasmas mööda Knoop-Lineni rasvade lagunemistsüklile vastupidist rada. Rasvhapete süntees nõuab hüdrogeenitud nikotiinamiidensüümide (HAOP), eriti HAOP H2, olemasolu. Kuna HAOP H2 peamine allikas on süsivesikute lagunemise pentoostsükkel, sõltub rasvhapete moodustumise intensiivsus süsivesikute lagunemise pentoostsükkel intensiivsusest. See rõhutab rasvade ja süsivesikute ainevahetuse vahelist tihedat seost. On olemas kujundlik väljend: "rasvad põlevad süsivesikute leegis".

"Mittevajaliku" rasva hulka mõjutab laste toitmise iseloom esimesel eluaastal ja nende toitumine järgnevatel aastatel. Rinnaga toitmise ajal on laste kehakaal ja rasvasisaldus mõnevõrra väiksemad kui kunstliku toitmise korral. Samal ajal põhjustab rinnapiim esimesel elukuul mööduvat kolesteroolisisalduse suurenemist, mis stimuleerib lipoproteiini lipaasi varasemat sünteesi. Arvatakse, et see on üks teguritest, mis pärsib ateromatoosi arengut järgnevatel aastatel. Väikelaste liigne toitumine stimuleerib rakkude moodustumist rasvkoes, mis hiljem avaldub kalduvusena rasvumisele.

Samuti on laste ja täiskasvanute rasvkoes triglütseriidide keemilises koostises erinevusi. Seega sisaldab vastsündinute rasv suhteliselt vähem oleiinhapet (69%) võrreldes täiskasvanutega (90%) ja vastupidi, rohkem palmitiinhapet (lastel - 29%, täiskasvanutel - 8%), mis selgitab rasvade kõrgemat sulamistemperatuuri (lastel - 43 °C, täiskasvanutel - 17,5 °C). Seda tuleks arvestada laste hoolduse korraldamisel esimesel eluaastal ja neile parenteraalseks kasutamiseks mõeldud ravimite määramisel.

Pärast sündi suureneb järsult energiavajadus kõigi elutähtsate funktsioonide tagamiseks. Samal ajal lakkab ema organismist toitainete saamine ning toiduga saadav energia esimestel elutundidel ja -päevadel on ebapiisav, katmata isegi põhiainevahetuse vajadusi. Kuna lapse organismil on süsivesikute varusid piisavalt suhteliselt lühikeseks perioodiks, on vastsündinu sunnitud kohe kasutama rasvavarusid, mis avaldub selgelt mitteesterdatud rasvhapete (NEFA) kontsentratsiooni suurenemises veres koos glükoosi kontsentratsiooni samaaegse vähenemisega. NEFA on rasva transpordivorm.

Samaaegselt vastsündinute veres NEFA sisalduse suurenemisega hakkab ketokehade kontsentratsioon 12–24 tunni pärast suurenema. NEFA, glütserooli ja ketokehade tase sõltub otseselt toidu energeetilisest väärtusest. Kui lapsele antakse kohe pärast sündi piisav kogus glükoosi, on NEFA, glütserooli ja ketokehade sisaldus väga madal. Seega katab vastsündinu oma energiakulu peamiselt süsivesikute ainevahetuse kaudu. Kui lapse piima kogus suureneb ja tema energiaväärtus suureneb 467,4 kJ-ni (40 kcal/kg), mis katab vähemalt põhiainevahetuse, NEFA kontsentratsioon langeb. Uuringud on näidanud, et NEFA, glütserooli sisalduse suurenemine ja ketokehade teke on seotud nende ainete mobiliseerimisega rasvkoest ega kujuta endast lihtsalt suurenemist sissetuleva toidu tõttu. Rasvade teiste komponentide – lipiidide, kolesterooli, fosfolipiidide, lipoproteiinide – osas on kindlaks tehtud, et nende kontsentratsioon vastsündinute nabanööri veresoontes on väga madal, kuid 1–2 nädala pärast see suureneb. See mittetransporditavate rasvafraktsioonide kontsentratsiooni suurenemine on tihedalt seotud nende toiduga omastamisega. See on tingitud asjaolust, et vastsündinu toit – rinnapiim – on kõrge rasvasisaldusega. Enneaegsetel imikutel läbi viidud uuringud on andnud sarnaseid tulemusi. Näib, et pärast enneaegse lapse sündi on emakasisese arengu kestus vähem oluline kui sünnist möödunud aeg. Pärast rinnaga toitmise algust lagunevad ja resorptsioonivad toiduga manustatud rasvad seedetrakti lipolüütiliste ensüümide ja peensooles sapphapete mõjul. Rasvhapped, seebid, glütserool, mono-, di- ja isegi triglütseriidid resorbeeruvad peensoole keskmise ja alumise osa limaskestal. Resorptsioon võib toimuda nii väikeste rasvatilkade pinotsütoosi teel soole limaskesta rakkude poolt (külomikroni suurus alla 0,5 μm) kui ka vees lahustuvate komplekside moodustumise teel sapphapete soolade ja kolesterooli estritega. Praegu on tõestatud, et lühikese süsinikuahelaga rasvhapped (C12) imenduvad otse v. portae süsteemi verre. Pikema süsinikuahelaga rasvhapped sisenevad lümfi ja voolavad ühise rindkerejuha kaudu vereringesse. Rasvade lahustumatuse tõttu veres nõuab nende transport organismis teatud vorme. Esiteks moodustuvad lipoproteiinid. Külomikronite muutumine lipoproteiinideks toimub ensüümi lipoproteiini lipaasi ("selgitusfaktor") mõjul, mille kofaktor on hepariin. Lipoproteiini lipaasi mõjul lõhustatakse triglütseriididest vabad rasvhapped, mis seotakse albumiinidega ja imenduvad seega kergesti. On teada, et α-lipoproteiinid sisaldavad 2/3 vereplasma fosfolipiide ja umbes 1/4 kolesterooli.β-lipoproteiinid - 3/4 kolesteroolist ja 1/3 fosfolipiididest. Vastsündinutel on α-lipoproteiinide hulk oluliselt suurem, samas kui β-lipoproteiine on vähe. Alles 4 kuu vanuselt läheneb lipoproteiinide α- ja β-fraktsioonide suhe täiskasvanu normaalsele tasemele (lipoproteiinide α-fraktsioonid - 20-25%, lipoproteiinide p-fraktsioonid - 75-80%). Sellel on teatav tähtsus rasvafraktsioonide transpordil.

Rasvavahetus toimub pidevalt rasvaladude, maksa ja kudede vahel. Vastsündinu elu esimestel päevadel esterdatud rasvhapete (EFA) sisaldus ei suurene, samas kui NEFA-de kontsentratsioon suureneb oluliselt. Sellest tulenevalt väheneb elu esimestel tundidel ja päevadel rasvhapete taasesterdamine sooleseinas, mida kinnitab ka vabade rasvhapete koormus.

Steatorröad täheldatakse sageli esimestel elupäevadel ja -nädalatel lastel. Seega on alla 3 kuu vanuste laste väljaheitega kogulipiidide eritumine keskmiselt umbes 3 g päevas, seejärel 3–12 kuu vanuselt väheneb see 1 g-ni päevas. Samal ajal väheneb ka vabade rasvhapete hulk väljaheites, mis peegeldab rasvade paremat imendumist soolestikus. Seega on rasvade seedimine ja imendumine seedetraktis sel ajal veel ebatäiuslik, kuna soole limaskest ja kõhunääre läbivad pärast sündi funktsionaalse küpsemise protsessi. Enneaegsetel imikutel on lipaasi aktiivsus vaid 60–70% üle 1-aastastel lastel täheldatud aktiivsusest, samas kui täisajalistel vastsündinutel on see kõrgem – umbes 85%. Imikutel on lipaasi aktiivsus peaaegu 90%.

Siiski ei määra lipaasi aktiivsus üksi rasvade imendumist. Teine oluline komponent, mis soodustab rasvade imendumist, on sapphapped, mis mitte ainult ei aktiveeri lipolüütilisi ensüüme, vaid mõjutavad ka otseselt rasvade imendumist. Sapphapete sekretsioonil on vanusega seotud omadused. Näiteks enneaegsetel imikutel on sapphapete sekretsioon maksas vaid 15% sellest kogusest, mis moodustub selle funktsiooni täieliku väljaarendamise perioodil 2-aastastel lastel. Täisajalistel imikutel suureneb see väärtus 40%-ni ja esimesel eluaastal lastel 70%. See asjaolu on toitumise seisukohast väga oluline, kuna pool laste energiavajadusest kaetakse rasvaga. Kuna me räägime rinnapiimast, on seedimine ja imendumine üsna täielik. Täisajalistel imikutel toimub rasvade imendumine rinnapiimast 90–95% ulatuses, enneaegsetel imikutel on see veidi vähem - 85%. Kunstliku toitmise korral vähenevad need väärtused 15–20%. On kindlaks tehtud, et küllastumata rasvhapped imenduvad paremini kui küllastunud rasvhapped.

Inimkoed suudavad triglütseriide lagundada glütserooliks ja rasvhapeteks ning neid tagasi sünteesida. Triglütseriidide lagunemine toimub kudede lipaaside mõjul, läbides di- ja monoglütseriidide vaheetappide. Glütserool fosforüülitakse ja liidetakse glükolüütilise ahelaga. Rasvhapped läbivad oksüdatiivseid protsesse, mis lokaliseeruvad rakkude mitokondrites ja vahetatakse Knoop-Lineni tsüklis, mille põhiolemus on see, et iga tsükli pöördega moodustub üks atsetüülkoensüüm A molekul ja rasvhappeahel taandub kahe süsinikuaatomi võrra. Vaatamata suurele energia kasvule rasvade lagunemise ajal eelistab keha energiaallikana kasutada süsivesikuid, kuna Krebsi tsüklis on süsivesikute ainevahetusradade poolt energia kasvu autokatalüütilise reguleerimise võimalused suuremad kui rasvade ainevahetuses.

Rasvhapete katabolismi käigus tekivad vaheproduktid - ketoonid (β-hüdroksüvõihape, atsetoäädikhape ja atsetoon). Nende kogusel on teatud väärtus, kuna toidus sisalduvatel süsivesikutel ja mõnedel aminohapetel on antiketooni omadused. Lihtsustatult saab dieedi ketogeensust väljendada järgmise valemiga: (rasvad + 40% valgud) / (süsivesikud + 60% valgud).

Kui see suhe on suurem kui 2, on dieedil ketoonilised omadused.

Tuleb meeles pidada, et olenemata toidutüübist on vanusega seotud tunnused, mis määravad ketoosi kalduvuse. Eriti altid on sellele 2–10-aastased lapsed. Vastupidi, vastsündinud ja esimese eluaasta lapsed on ketoosi suhtes resistentsemad. On võimalik, et ketogeneesis osalevate ensüümide aktiivsuse füsioloogiline "küpsumine" toimub aeglaselt. Ketoained moodustuvad peamiselt maksas. Ketoonide kogunemisel tekib atsetoonemiline oksendamise sündroom. Oksendamine tekib äkki ja võib kesta mitu päeva ja isegi nädalat. Patsientide uurimisel tuvastatakse suust õunalõhn (atsetoon) ja uriinis tuvastatakse atsetooni. Samal ajal on veresuhkru sisaldus normi piires. Ketoatsidoos on iseloomulik ka suhkurtõvele, mille korral tuvastatakse hüperglükeemia ja glükosuuria.

Erinevalt täiskasvanutest on lastel vere lipiidide profiili vanusega seotud iseärasused.

Laste rasvasisalduse ja selle fraktsioonide vanusega seotud omadused

Indikaator	Vastsündinu			G-imik 1–12 kuud	Lapsed alates 2. eluaastast
	1 tund	24 tundi	6–10 päeva		Kuni 14-aastased
Lipiidide koguhulk, g/l	2.0	2.21	4.7	5.0	6.2
Triglütseriidid, mmol/l	0,2	0,2	0,6	0,39	0,93
Kolesterooli koguhulk, mmol/l	1.3	-	2.6	3.38	5.12
Efektiivselt seotud kolesterool, % koguhulgast	35,0	50,0	60,0	65,0	70,0
NEFA, mmol/l	2,2	2.0	1,2	0,8	0,45
Fosfolipiidid, mmol/l	0,65	0,65	1.04	1.6	2.26
Letsitiin, g/l	0,54	-	0,80	1.25	1.5
Kefaliin, g/l	0,08	-	-	0,08	0,085

Nagu tabelist näha, suureneb veres sisalduvate lipiidide koguhulk vanusega: ainuüksi esimesel eluaastal suureneb see peaaegu 3 korda. Vastsündinutel on neutraalsete lipiidide sisaldus (protsendina kogu rasvast) suhteliselt kõrge. Esimesel eluaastal suureneb letsitiini sisaldus märkimisväärselt, kusjuures kefaliini ja lüsoletsitiini sisaldus on suhteliselt püsiv.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Rasvade ainevahetuse häire

Rasvade ainevahetuse häired võivad esineda selle metabolismi erinevates etappides. Kuigi harva esineb, on täheldatud Sheldon-Reye sündroomi - rasvade imendumishäireid, mis on põhjustatud pankrease lipaasi puudumisest. Kliiniliselt avaldub see tsöliaakialaadse sündroomina koos märkimisväärse steatorröaga. Selle tulemusena suureneb patsientide kehakaal aeglaselt.

Erütrotsüütide muutusi tuvastatakse ka nende membraani ja strooma struktuuri häirete tõttu. Sarnane seisund tekib ka pärast soolestiku kirurgilisi sekkumisi, mille käigus eemaldatakse selle olulised osad.

Rasvade seedimise ja imendumise häireid täheldatakse ka vesinikkloriidhappe hüpersekretsiooni korral, mis inaktiveerib pankrease lipaasi (Zollingeri-Ellisoni sündroom).

Rasvade transpordi häirel põhinevatest haigustest on teada abetalipoproteineemia - β-lipoproteiinide puudumine. Selle haiguse kliiniline pilt on sarnane tsöliaakiaga (kõhulahtisus, alatoitumus jne). Veres - madal rasvasisaldus (seerum on läbipaistev). Siiski täheldatakse sagedamini mitmesuguseid hüperlipoproteineemiaid. WHO klassifikatsiooni kohaselt eristatakse viit tüüpi: I - hüperkülomikroneemia; II - hüper-β-lipoproteineemia; III - hüper-β-hüperpre-β-lipoproteineemia; IV - hüperpre-β-lipoproteineemia; V - hüperpre-β-lipoproteineemia ja külomikroneemia.

Hüperlipideemia peamised tüübid

Indikaatorid	Hüperlipideemia tüüp
	Mina	IIA	IIv	III	IV	V
Triglütseriidid	Suurenenud		Suurenenud		Suurenenud	↑
Külomikronid						↑
Kolesterooli koguhulk		Suurenenud	Suurenenud
Lipoproteiini lipaas	Vähendatud
Lipoproteiinid		Suurenenud	Suurenenud	Suurenenud
Väga madala tihedusega lipoproteiinid			Suurenenud		Suurenenud	↑

Sõltuvalt vereseerumi muutustest hüperlipideemia korral ja rasvafraktsioonide sisaldusest saab neid eristada läbipaistvuse järgi.

I tüüp põhineb lipoproteiini lipaasi puudulikkusel, vereseerum sisaldab suurel hulgal külomikroneid, mille tagajärjel on see hägune. Sageli leitakse ksantoome. Patsiendid kannatavad sageli pankreatiidi all, millega kaasnevad ägeda kõhuvalu hood, esineb ka retinopaatiat.

II tüüpi iseloomustab madala tihedusega β-lipoproteiinide sisalduse suurenemine veres koos kolesterooli taseme järsu tõusuga ja triglütseriidide sisalduse normaalse või kergelt suurenenud tasemega. Kliiniliselt avastatakse sageli ksantoome peopesadel, tuharatel, silmaümbruspiirkonnas jne. Arterioskleroos areneb varakult. Mõned autorid eristavad kahte alatüüpi: IIA ja IIB.

III tüüp – nn ujuvate β-lipoproteiinide hulga suurenemine, kõrge kolesteroolitase, triglütseriidide kontsentratsiooni mõõdukas tõus. Sageli leitakse ksantoome.

IV tüüp - suurenenud pre-β-lipoproteiinide tase koos triglütseriidide taseme tõusuga, normaalne või veidi kõrgenenud kolesteroolitase; külomikroneemia puudub.

V tüüpi iseloomustab madala tihedusega lipoproteiinide hulga suurenemine koos plasma eritumise vähenemisega toidurasvadest. Haigus avaldub kliiniliselt kõhuvalu, kroonilise korduva pankreatiidi ja hepatomegaaliana. See tüüp on lastel haruldane.

Hüperlipoproteineemiad on sagedamini geneetiliselt määratud haigused. Neid liigitatakse lipiidide transpordihäirete hulka ja nende haiguste loetelu muutub üha täielikumaks.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Lipiidide transpordisüsteemi haigused

• Perekond:
  • hüperkolesteroleemia;
  • apo-B-100 sünteesi häired;
  • kombineeritud hüperlipideemia;
  • hüperapolipo-β-lipoproteineemia;
  • düs-β-lipoproteineemia;
  • fütosteroleemia;
  • hüpertriglütserideemia;
  • hüperkülomikroneemia;
  • 5. tüüpi hüperlipoproteineemia;
  • hüper-α-lipoproteineemia tüüpi Tangieri tõbi;
  • letsitiini/kolesterooli atsüültransferaasi puudulikkus;
  • an-α-lipoproteineemia.
• Abetalipoproteineemia.
• Hüpobetalipoproteineemia.

Siiski tekivad need seisundid sageli sekundaarselt mitmesuguste haiguste (erütematoosluupus, pankreatiit, suhkurtõbi, hüpotüreoidism, nefriit, kolestaatiline ikterus jne) tagajärjel. Need põhjustavad varajast veresoonte kahjustust - arterioskleroosi, südame isheemiatõve varajast teket ja ajuverejooksude riski. Viimastel aastakümnetel on pidevalt suurenenud tähelepanu krooniliste südame-veresoonkonna haiguste lapsepõlves esinevale päritolule täiskasvanueas. On kirjeldatud, et isegi noortel inimestel võib lipiidide transpordi häirete esinemine viia aterosklerootiliste muutuste tekkeni veresoontes. Selle probleemi esimeste uurijate seas Venemaal olid V. D. Tsinzerling ja M. S. Maslov.

Lisaks sellele on teada ka rakusisesed lipoidoosid, mille hulgas on lastel kõige levinumad Niemann-Picki tõbi ja Gaucher' tõbi. Niemann-Picki tõve korral ladestub sfingomüeliin retikuloendoteliaalsüsteemi rakkudesse ja luuüdisse ning Gaucher' tõve korral heksosetserebrosiididesse. Nende haiguste üks peamisi kliinilisi ilminguid on splenomegaalia.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]