Melatoniini kasutamine onkoloogilises praktikas

Käbinääre hormoonil melatoniinil on võimas antioksüdantne, immunomoduleeriv ja detoksifitseeriv toime. Viimaste aastakümnete uuringud on näidanud, et melatoniinil on arvukalt onkostaatilisi omadusi. Melatoniin osaleb rakutsükli moduleerimises, apoptoosi indutseerimises, rakkude diferentseerumise stimuleerimises ja metastaaside pärssimises. Hormoonil on näidatud olevat pärssiv toime telomeraasi aktiivsusele, linoolhappe transpordile, mis on mitogeense metaboliidi 1,3-hüdroksüoktadekadieenhappe eelkäija, ja kasvaja kasvufaktori tootmisele. Melatoniini pärssiv toime kasvaja angiogeneesile on vahendatud veresoonte endoteeli kasvufaktori, mis on kõige aktiivsem angiogeenne faktor, ekspressiooni pärssimise kaudu. Arvatakse, et hormoonsõltuvate kasvajate MLT initsiatsiooni ja kasvu pärssimist vahendab östrogeeniretseptorite ja aromataasi aktiivsuse vähenemine. Looduslike tapjarakkude suurenenud aktiivsus, mis parandab immunoloogilist seiret, ja tsütokiinide tootmise stimuleerimine (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) on samuti ilmselt seotud hormooni onkostaatilise toimega. Kliinilised uuringud näitavad kasvajavastase ravi kõrvaltoimete piiramist ja elulemuse paranemist melatoniini kasutamisel vähihaigetel. Selle ülevaate eesmärk oli analüüsida melatoniini kasutamise kogemust vähihaigetel, kes said kiiritusravi, keemiaravi või palliatiivset ja toetavat ravi.

Melatoniin ja kiiritusravi

On hästi teada, et enamik inimese kasvajaid on halvasti hapnikuga rikastatud perfusiooni ja vere difusiooni kasvajasse piiratuse, kasvajasisese mikrotsirkulatsiooni oluliste struktuuriliste ja funktsionaalsete häirete ning vähihaigetel tekkiva aneemia tõttu. Aneemia võib tekkida nii onkoloogilise protsessi tagajärjel kui ka keemia- ja kiiritusravi mõjul. Märgitakse ära aneemia ennetamise olulisust vähihaigetel kiiritusravi ajal. Hüpoksiaga kaasnev aneemia viib üldise ja retsidiivivaba elulemuse vähenemiseni ning lokaalse ja regionaalse kontrolli piiramiseni erinevates kasvajates, kuna see võib aidata kaasa kasvajarakkude tundlikkuse vähenemisele kiiritus- ja keemiaravi suhtes. Melatoniinil võib olla kasulik mõju aneemiaga patsientidele. Tervetel inimestel täheldati melatoniini väikeste annuste normaliseerivat toimet erütrotsüütide tasemele, kusjuures kõige märgatavam erütrotsüütide arvu suurenemine leiti neil, kellel oli madalaim algsisaldus. Lisaks on melatoniinil antiserotonergiline toime, mis avaldub serotoniini poolt verevoolu pärssimise piiramises. See võib viia verevoolu suurenemiseni ja kahjustatud mikrotsirkulatsiooni taastumiseni kasvaja mikrokeskkonnas. Melatoniini toimel paranenud verevool kasvajasse peaks aitama ületada radioresistentsust ja suurendama kasvajarakkude kiirgusest põhjustatud surma.

Kliiniline kogemus melatoniini kasutamisega kiiritusravis on väga piiratud ja saadud tulemused on mitmetähenduslikud. Meie uuringus ennetas melatoniin annuses 9 mg päevas (3 mg kell 14.00 ja 6 mg 30 minutit enne magamaminekut) kiirgusest tingitud punaste vereliblede arvu vähenemist, hemoglobiinitaseme langust ja lümfotsüütide absoluutarvu vähenemist II-III staadiumi endomeetriumi vähiga patsientidel, kes said standardset kiiritusravi. Pärasoole- ja emakakaelavähiga patsientidel, kes said vaagnapiirkonna kiiritust kogudoosis 50,4 Gy, ei piiranud melatoniini üksi või melatoniini kasutamine kombinatsioonis teise käbikeha hormooni, 5-metoksütrüptamiiniga, oluliselt lümfopeenia teket.

Samuti on hinnatud melatoniini mõju kiiritusravi efektiivsusele. P. Lissoni jt uuringus, milles osales 30 multiformse glioblastoomiga patsienti, saadi parimad tulemused patsientidel, kes said kiiritusravi (60 Gy) kombinatsioonis melatoniiniga (20 mg/päevas), võrreldes nendega, kes said ainult kiiritusravi. Üheaastane elulemus melatoniini kasutamisel ulatus 6/14-ni, kontrollrühmas aga 1/16 (p < 0,05). P. Lissoni uuringud stimuleerisid II faasi kliiniliste uuringute RTOG läbiviimist, mille eesmärk oli võrrelda aju täieliku fraktsionaalse kiiritamise tulemusi kogudoosiga 30 Gy (retrospektiivne kontroll) ja kiiritamise tulemusi koos melatoniini manustamisega patsientidel, kellel esinesid ajju metastaseeruvad tahked kasvajad. Patsiendid randomiseeriti saama melatoniini (20 mg/päevas) hommikul või õhtul. Üheski rühmas ei erinenud elulemus oluliselt retrospektiivsest kontrollrühmast. Keskmine elulemus rühmades, kes said melatoniini hommikul ja õhtul, oli vastavalt 3,4 ja 2,8 kuud, kontrollrühmas aga 4,1 kuud. Autorid väitsid, et lahknevus nende tulemuste ja P. Lissoni andmete vahel võib olla tingitud kasutatud melatoniini bioloogiliste omaduste erinevustest, madala biosaadavusega ravimi imendumise individuaalsetest erinevustest, samuti valitud annuse mitteoptimaalsest olemusest, mis õigustab vajadust uurida annuse-efekti seost melatoniini suukaudse manustamise korral.

Melatoniin ja keemiaravi

Keemiaravi, millel on immunosupressiivne ja tsütotoksiline toime, avaldab negatiivset mõju patsientide füsioloogilistele kasvajavastastele kaitsemehhanismidele, kahjustab teatud terveid organeid ja kudesid ning halvendab patsientide elukvaliteeti. Kliinilised uuringud on näidanud, et melatoniin ennetab või nõrgestab keemiaravist tingitud trombotsütopeenia, müelosupressiooni, neuropaatia, kahheksia, kardiotoksilisuse, stomatiidi ja asteenia teket.

Melatoniini manustamine parandab ka kasvaja vastust ja suurendab elulemust keemiaravi saavatel patsientidel. Melatoniini (20 mg/päevas enne magamaminekut) ja tsütostaatilise ravimi irinotekaani (CPT-11) samaaegse manustamise positiivset mõju täheldati 30 metastaatilise kolorektaalse kartsinoomiga patsiendi uuringus, kus haigus progresseerus pärast ravi 5-fluorouratsiiliga (5-FU). Ükski patsient ei saavutanud täielikku kasvaja vastust, samas kui osalist vastust täheldati 2-l 16-st patsiendist, kes said ainult CPT-11, ja 5-l 14-st patsiendist, kes said koos CPT-11-ga. Haiguse stabiliseerumist täheldati 5-l 16-st patsiendist, kes said ainult CPT-11, ja 7-l 14-st patsiendist, kes said lisaks melatoniini. Seega oli haiguse kontroll patsientidel, kelle ravi hõlmas melatoniini, oluliselt parem kui ainult CPT-11-ga ravitud patsientidel (12/14 vs. 7/16, p < 0,05).

P. Lissoni varases uuringus märgiti, et kaugelearenenud mitteväikerakulise kopsuvähiga (NSCLC) patsientidel, kes võtsid melatoniini (20 mg päevas õhtul), tsisplatiini ja etoposiidi, oli üheaastane elulemus oluliselt kõrgem võrreldes selle näitajaga patsientidel, kes said ainult keemiaravi. Hilisemas uuringus leiti, et 6% selle haigusega patsientidest, kes said sarnast ravi, saavutasid 5-aastase elulemuse, samas kui ainult keemiaravi saanud patsientide rühmas ei ületanud elulemus 2 aastat.

P. Lissoni randomiseeritud uuring näitas melatoniini (20 mg päevas) samaaegse manustamise positiivset mõju mitmete keemiaravi kombinatsioonide efektiivsusele 250 patsiendil, kellel olid halva kliinilise seisundiga kaugelearenenud soliidtuumorid. Üheaastane elulemus ja objektiivne kasvaja regressioon olid keemiaravi ja melatoniini saanud patsientidel oluliselt kõrgemad võrreldes nendega, kes said ainult keemiaravi.

Hiljutine 150 metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendi uuring näitas, et kasvaja ravivastuse määr oli tsisplatiini ja gemtsitabiiniga ravitud patsientidel koos melatoniiniga (20 mg/päevas õhtul) oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, kes said ainult keemiaravi (21/50 vs 24/100, p < 0,001). Autorid märkisid, et vaimse usuga patsientidel oli kõrgem objektiivne kasvaja regressiooni määr kui teistel patsientidel, kes said keemiaravi ja samaaegselt melatoniinravi (6/8 vs 15/42, p < 0,01).

370 metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi ja seedetrakti kasvajatega patsiendiga läbi viidud randomiseeritud uuringus hinnati melatoniini (20 mg/päevas suu kaudu õhtul) mõju mitmete keemiaravi kombinatsioonide efektiivsusele ja toksilisusele. Mitteväikerakk-kopsuvähi patsiendid said tsisplatiini ja etoposiidi või tsisplatiini ja gemtsitabiini. Kolorektaalse vähiga patsiendid said oksaliplatiini ja 5-FU-d või CPT-11 või 5-FU-d ja folaati (FA). Mao vähiga patsiendid said tsisplatiini, epirubitsiini, 5-FU-d ja FA-d või 5-FU-d ja FA-d. Üldine kasvaja regressioon ja 2-aastane elulemus olid melatoniiniga samaaegselt ravitud patsientidel oluliselt kõrgemad kui patsientidel, kes said ainult keemiaravi kombinatsioone.

Uuringus, milles osales 100 mitteopereeritava kaugelearenenud primaarse hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsienti, täheldati melatoniiniga ravi tulemuste paranemist. Patsientidele tehti transkateetri arteriaalne kemoembolisatsioon (TACE) üksi või kombinatsioonis melatoniiniga. TACE-rühmas olid 0,5, 1 ja 2-aastased elulemused vastavalt 82, 54 ja 26%, samas kui TACE ja melatoniini rühmas suurenesid need määrad vastavalt 100, 68 ja 40%-ni. Melatoniin oli seotud kasvaja suurenenud resekteeritavusega. Kaheastmeline resektsioon viidi läbi 14%-l (7/50) patsientidest pärast TACE-i kombinatsiooni melatoniiniga ja ainult 4%-l (2/50) pärast TACE-i. TACE ja melatoniiniga ravitud patsientidel täheldati IL-2 taseme tõusu, mis näitab melatoniini immunostimuleeriva funktsiooni panust selle patsientide rühma suurenenud ravivastusesse.

Suurenenud kasvaja vastust täheldati ka metastaatilise melanoomiga patsientidel, kellel haigus progresseerus pärast dakarbasiini ja interferoon-α manustamist. Melatoniini kasutati kombinatsioonis IL-2 ja tsisplatiini väikeste annustega. Objektiivset kasvaja vastust täheldati 31%-l (4/13) patsientidest. Haiguse stabiliseerumist täheldati 5 patsiendil.

Seega aitab melatoniini kasutamine vähendada toksilisust ja suurendada keemiaravi režiimide efektiivsust patsientidel, kellel esinevad onkoloogiliste haiguste erinevad nosoloogilised vormid.

Melatoniin palliatiivravis

Kaugelearenenud vähiga patsientidele on iseloomulik multisümptomite esinemine. Kõige sagedasemad sümptomid on valu, väsimus, nõrkus, isutus, suukuivus, kõhukinnisus ja kaalulangus üle 10%. Melatoniin, millel on sellised bioloogilised aktiivsused nagu antikoheksia, antiasteeniline ja trombopoeetiline toime, võib olla kasulik vähihaigete palliatiivses ravis.

1440 kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendi uuring näitas, et kahheksia, asteenia, trombotsütopeenia ja lümfotsütopeenia esinemissagedus oli melatoniini (20 mg/päevas suu kaudu õhtul) ja toetavat ravi saanud patsientidel oluliselt väiksem kui ainult toetavat ravi saanud patsientidel.

Arvatakse, et melatoniini kasulik mõju kahheksia korral võib olla vahendatud selle mõju kaudu kahheksia tekkes osalevate põletikku soodustavate tsütokiinide tasemele. Uuring 100 kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendil näitas, et üle 10% kaalulangus oli oluliselt harvem patsientidel, kes said säilitusravi kombinatsioonis melatoniiniga, võrreldes nendega, kes said ainult säilitusravi. Samal ajal oli tuumorinekroosifaktori tase melatoniini saanud patsientidel oluliselt madalam (p < 0,05).

Arvatakse, et melatoniinil on isegi kasvajavastase toime puudumisel märkimisväärne kasu vähihaigete une parandamisel. Rinnavähihaigetel, kes said melatoniini 4 kuud pärast kasvajavastase ravi lõppu, paranes une kvaliteet ja kestus võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Kaugelearenenud vähiga patsientidel, kes ei olnud varasemale standardsele vähivastasele ravile reageerinud või kellele see ravi oli vastunäidustatud, oli melatoniinravil samuti kasulik mõju kasvaja vastusele ja elulemusele, nagu näitavad randomiseeritud kontrollitud uuringute tulemused.

Uuringus, milles osales 63 metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, kelle haigus oli esimese rea keemiaravi (tsisplatiin) ajal progresseerunud, stabiliseerus melatoniiniga ravi (10 mg/päevas suu kaudu kell 19.00) haigusega ja suurenes üheaastane elulemus võrreldes ainult säilitusraviga. Melatoniiniga ravitud rühmas täheldati ka üldise tervise paranemist.

Patsientidel, kellel esinesid tahketest kasvajatest tingitud opereerimatud ajumetastaasid, pikendas melatoniin (20 mg/päevas kell 20.00) üheaastast, retsidiivideta ja üldist elulemust võrreldes patsientidega, kes said säilitusravi steroidide ja krambivastaste ravimitega.

Melatoniiniga kaugelearenenud melanoomiga patsientide ravis on saadud positiivseid tulemusi. Väikeses uuringus, milles osales 30 melanoomipatsienti, kellel oli tehtud operatsioon piirkondlike lümfisõlmede metastaaside tõttu, suurendas igapäevane melatoniin (20 mg/päevas suu kaudu õhtul) retsidiivivaba elulemust võrreldes kontrollrühmaga.

Refraktaarsete metastaatiliste kasvajatega patsientidel, kellel melatoniini kasutamine viis haiguse kontrolli alla saamiseni, täheldati statistiliselt olulist immunosupressiivsete T-regulatoorsete rakkude arvu vähenemist, kortisooli rütmi normaliseerumist ja veresoonte endoteeli kasvufaktori sekretsiooni vähenemist.

Melatoniini kasutamisel koos IL-2-ga täheldati kaugelearenenud vähiga patsientide ravi efektiivsuse suurenemist. Sellistel patsientidel võimendas melatoniin IL-2 immunostimuleerivaid omadusi, suurendades T-lümfotsüütide, NK-rakkude, CD25+ rakkude ja eosinofiilide arvu. Melatoniin suurendas oluliselt IL-2 indutseeritud lümfotsütoosi metastaatiliste tahkete kasvajatega patsientidel. Samuti on teatatud, et melatoniin suudab neutraliseerida morfiini negatiivset mõju IL-2 kliinilisele efektiivsusele. Kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomiga patsientidel, kes saavad krooniliselt morfiini, suurendas melatoniini kasutamine IL-2 immunoteraapia kasvajavastast efektiivsust, suurendades oluliselt patsientide 3-aastast elulemust. Samuti esitatakse teavet IL-2 kasutamisest tingitud melatoniini kõrvaltoimete piiramise kohta. Metastaatilise neerurakulise kartsinoomiga patsientidel, kes said 33 5-päevast IL-2 kuuri annuses 3 miljonit RÜ/m2 päevas ja MLT-d (10 mg päevas suu kaudu kell 20.00), vähenes raske hüpotensiooni ja depressioonisümptomite episoodide sagedus võrreldes patsientidega, kes said ainult IL-2. Kaugelearenenud soliidtuumoritega ja püsiva trombotsütopeeniaga patsientidel, kes said IL-2 koos melatoniiniga, täheldati trombotsüütide arvu normaliseerumist 70% juhtudest. Ainult IL-2 puhul täheldati trombotsüütide arvu vähenemist, mis oli seotud perifeersete trombotsüütide hävimisega makrofaagide süsteemi aktiveerimise tõttu IL-2 poolt.

Lokaalselt levinud või laialt levinud tahkete kasvajatega (välja arvatud melanoom ja neerurakkude kartsinoom) patsientidel näitas IL-2 (3 miljonit RÜ/päevas kell 20.00, 6 päeva nädalas 4 nädala jooksul) ja IL-2 koos melatoniiniga (40 mg päevas kell 20.00, alustades 7 päeva enne IL-2 süstimist) võrdlus IL-2 ja melatoniiniga ravitud patsientidel suuremat objektiivset kasvaja regressiooni kui ainult IL-2 saanud patsientidel (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Sellel patsientide rühmal oli ka kõrgem üheaastane elulemus (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

Metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel, kelle haigus progresseerus pärast 5-FU ja FC-ga ravi, täheldati IL-2-ravi (3 miljonit RÜ/päevas, 6 päeva/nädalas 4 nädala jooksul) ja melatoniini (40 mg/päevas) korral üheaastase elulemuse pikenemist võrreldes ainult säilitusravi saanud patsientide elulemusega (9/25 vs 3/25, p < 0,05).

100 patsiendil, kellel olid soliidtuumorid ja kellele standardne kasvajavastane ravi oli vastunäidustatud, võrreldi IL-2 (3 miljonit RÜ/päevas 4 nädala jooksul) ja melatoniini (40 mg/päevas) sisaldava ravi ning säilitusravi tulemusi. Osalist kasvaja taandumist täheldati 9/52 (17%) immunoteraapiat saanud patsiendil ja mitte ühelgi säilitusravi saanud patsiendil. IL-2 ja melatoniiniga ravitud patsientidel oli ka kõrgem üheaastane elulemus (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) ja paranenud üldine seisund (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Suuremahulises uuringus, milles osales 846 metastaatiliste soliidtuumoritega (NSCLC või seedetrakti kasvajad) patsienti, kes randomiseeriti saama ainult säilitusravi, säilitusravi ja melatoniini (20 mg päevas suu kaudu õhtul) või melatoniini ja IL-2 (3 miljonit RÜ päevas subkutaanselt, 5 päeva nädalas 4 nädala jooksul), demonstreeriti paranenud kasvaja vastust ja suurenenud 3-aastast elulemust. Parimad tulemused saadi rühmas, kes sai melatoniini ja IL-2 koos säilitusraviga.

Väikeste mitterandomiseeritud uuringute tulemused on näidanud ka melatoniini efektiivsust kombinatsioonis IL-2-ga patsientidel, kellel on tahked, hematoloogilised ja endokriinsed pahaloomulised kasvajad.

Melatoniini kasulikku mõju vähihaigetele, kes said keemiaravi, kiiritusravi, toetavat või palliatiivset ravi, kinnitavad metaanalüüside tulemused.

Seega näitas 21 kliinilise uuringu metaanalüüs melatoniinravi efektiivsuse kohta tahkete kasvajatega patsientidel üheaastase suremuse suhtelise riski (RR) vähenemist keskmiselt 37%. Täheldati efekti paranemist seoses täieliku ja osalise kasvajavastuse ning haiguse stabiliseerumisega. RR-id olid vastavalt 2,33 (95% usaldusvahemik (CI) = 1,29–4,20), 1,90 (1,43–2,51) ja 1,51 (1,08–2,12). Melatoniini ja keemiaravi kombinatsioonis kasutatava ravi tulemuste analüüs näitas üheaastase suremuse vähenemist (RR = 0,60; 95% CI = 0,54–0,67) ning täieliku ja osalise ravivastuse ning haiguse stabiliseerumise arvu suurenemist. Ühendatud OR-id olid vastavalt 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) ja 1,15 (1,00–1,33).

Kokkuvõttes esitatud positiivsetest tulemustest melatoniini kasutamise kohta nii üksi kui ka kombinatsioonis IL-2-ga vähihaigete ravis, on vaja märkida neoplastilise kasvu kontrolli all hoidmisega seotud neuroendokriinsete ja immuunhäirete edasiste uuringute olulisust uute kombinatsioonstrateegiate väljatöötamiseks, kasutades sellist polüfunktsionaalset ühendit nagu melatoniin, aga ka teisi käbikehahormoone, mille bioloogilist aktiivsust on palju vähem uuritud.

Meditsiinidoktori PP Sorochan, IS Gromakova, meditsiinidoktori NE Prokhach, bioloogiadoktori IA Gromakova, MO Ivanenko. Melatoniini kasutamine onkoloogiapraktikas // International Medical Journal - nr 3 - 2012