Munasarjavähi diagnoosimise ja ravi kaasaegsed aspektid

Kolmanda aastatuhande alguses on munasarjavähk endiselt üks raskemaid onkoloogilisi haigusi. Munasarjavähk on onkogünekoloogilises patoloogias esinemissageduse poolest kolmandal kohal ja vähihaigete peamine surmapõhjus. Onkoloogilise haigestumuse struktuuris hõivavad munasarjakasvajad 5.–7. koha, moodustades 4–6% naiste pahaloomulistest kasvajatest.

Kirjanduse ülevaate eesmärk oli uurida munasarjavähi diagnoosimise ja ravi tänapäevaseid aspekte.

Venemaa Vähiuuringute Keskuse N.N. Blokhini (RAMS) günekoloogia osakonna andmetel oli haiguse I staadiumiga patsientide 5-aastane elulemus 75,2%, II staadiumis 41,1%, III staadiumis 35,0% ja IV staadiumis 17%. Rahvusvahelise Sünnitusarstide ja Günekoloogide Föderatsiooni (1998) andmetel, mis põhineb 10 912 munasarjavähi vaatlusel 100 vähikeskusest üle maailma, on esmase ravi alguseks 64% patsientidest juba haiguse hilises staadiumis, samas kui patsientide viieaastane elulemus kõigis staadiumides ei ületa 69% ja III-IV staadiumis kõigub see erinevates riikides 5–24%.

Ukrainas on munasarjavähi esinemissagedus 16,4 juhtu 100 000 elaniku kohta ja suremus 9,8 juhtu 100 000 elaniku kohta.

Munasarjavähihaigete vanusvahemik kõigub 40–60 aasta vahel ja vanemad. Ukrainas on esinemissageduse tipp 60–64 aasta vanuselt. Kahjustuse koostise ja olemuse poolest on suurimaks rühmaks epiteeli kasvajad. Nende hulka kuuluvad seroossed, mutsinoossed, endometrioidsed, selgerakulised, segatüüpi epiteeli kasvajad, klassifitseerimata epiteeli kasvajad, Brenneri kasvaja ja diferentseerumata kartsinoom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mis põhjustab munasarjavähki?

Pole enam kahtlustki, et pahaloomulised kasvajad (sealhulgas munasarjavähk) tekivad terminaal- (sugu-) ja somaatiliste rakkude geneetilise aparatuuri kahjustuse tagajärjel, mis muudab need rakud tundlikuks keskkonna kantserogeensete tegurite mõju suhtes, mis võivad käivitada pahaloomulisuse protsessi. Sõltuvalt sellest, millises rakus esialgne mutatsioon toimus - sugu- või somaatilises rakus, võib vähk olla pärilik või juhuslik.

Munasarjavähi pärilike vormide ja geneetilise heterogeensuse tuvastamisele pühendatud põhiteosed olid H. Lynchi teosed, milles ta väitis, et ligikaudu 18% perekonna ajaloos esinevatest vähihaigetest on sugulasi, keda on mõjutanud erineva lokaliseerimisega vähk, eriti naiste reproduktiivsüsteemi organites.

Üks olulisi saavutusi munasarja- ja rinnavähi pärilike vormide molekulaargeneetilistes uuringutes oli BRCA1 (rinnavähiga seotud geen) ja BRCA2 geenide avastamine, mille terminaalsed mutatsioonid ilmselt määravad päriliku eelsoodumuse nende kasvajate tekkeks. Eeldati, et päriliku munasarjavähi sündroom on vähemalt osaliselt retsessiivse geeni domineeriva autosomaalse pärandumise tagajärg, millel on kõrge penetrantsus. 1990. aastal kaardistati esimene geen, BRCA1, 17. kromosoomi pikale harule, mis väidetavalt on rinna- ja munasarjavähi supressorgeen. BRCA1 geen asub 17q21 lookuses. On versioone, et BRCA1 osaleb rakkude jagunemise transkriptsiooni regulatsioonis, apoptoosi indutseerimises, DNA reparatsioonis ja rekombinatsioonis ning genoomi stabiilsuse säilitamises. BRCA1 ekspressiooni uuringud toetavad samuti ideed, et see geen osaleb rakkude kasvu ja/või diferentseerumise regulatsioonis.

BRCA1 ekspressiooni seos nii rakkude proliferatsiooni kui ka diferentseerumisega viitab sellele, et BRCA1 osaleb geneetilise programmi reguleerimises, mis tagab terminaalse rakkude diferentseerumise ja fenotüübi säilitamise võime. BRCA2 pärandumisega seotud piirkond on füüsiliselt kaardistatud 13ql2-13-ga. Heterosügootsete alleelide sagedast kadumist on täheldatud selles 13. kromosoomi piirkonnas sporaadiliste rinna- ja munasarjavähkide korral.

Sporaadiliste munasarjakasvajate puhul tuvastati suur osa p53 geenimutatsioonidest (29–79%), epidermaalse kasvufaktori retseptori suurenenud ekspressioon (9–17%), Her2/neu geenide ekspressioon (16–32%) ja Kiras geeni aktivatsioon.

Kuidas munasarjavähki diagnoositakse?

Munasarjavähi varajane diagnoosimine on keeruline, kuna algstaadiumis ei ole haigusel patognoomilisi kliinilisi sümptomeid. See viib asjaoluni, et 70% patsientidest diagnoositakse haigus hilises staadiumis. Munasarjavähi progresseerumine toimub peamiselt kõhukelme kaudu levimise tõttu. See selgitab haiguse vähesümptomaatilist kulgu algstaadiumis.

Munasarjavähi esmaste patsientide uuringuid tehakse vastavalt Rahvusvahelise Vähiliidu (UICC) soovitustele munasarjavähi täpsemaks diagnoosimiseks ja jälgimiseks.

Praegu kasutatakse kliinikus laialdaselt kasvajaga seotud markeri CA-125 (vähiantigeen-12.5) määramist munasarjakasvajatega patsientidel varajase ja diferentsiaaldiagnostika eesmärgil. Selle antigeeni monoklonaalsed antikehad saadi ja kirjeldati esmakordselt 1981. aastal R. C. Basti jt poolt. Diskrimineerivaks tasemeks peetakse 35 U/ml. Embrüogeneesi ajal ekspresseerivad CA-125 loote seroosmembraanide epiteelirakud ja nende derivaadid ning seda leidub ka tseloomi epiteelis ja platsentaekstraktis. Täiskasvanutel säilib valgu ebaoluline ekspressioon loote seroosmembraanidest pärinevates kudedes - kõhukelme ja pleuraõõnte mesoteelis, perikardis, endomeetriumis, munajuhade ja endotserviksuse epiteelis. Samal ajal on selle markeri väärtused vereseerumis nullilähedased.

CA-125 taseme tõus vereseerumis ei ole iseloomulik ainult munasarjakasvajatele. Selle markeri positiivse reaktsiooni juhtumeid on kirjeldatud ägeda hepatiidi, pankreatiidi, peritoniidi, tuberkuloosi, mitmesuguste etioloogiatega efusioonide, endometrioosiga patsientidel ja menstruatsiooni ajal.

Haiguse I staadiumiga patsientide vereseerumi uurimisel CA-125 väärtused normist ei erinenud ja olid keskmiselt 28,8 U/ml, mis näitab, et testi kasutamine nendel patsientidel varajaseks diagnoosimiseks on küsitav. Alates haiguse II staadiumist tõusis markeri tase märkimisväärselt ja oli keskmiselt 183,2 U/ml. Haiguse kaugelearenenud staadiumides suureneb markeri tase veelgi, ulatudes mõnikord mitme tuhande ühikuni. Mida kõrgem on haiguse staadium ja mida suurem on kõhukelme metastaatiline kahjustus, seda kõrgemad on CA-125 keskmised väärtused.

Ravi efektiivsuse jälgimiseks saab kasutada markerit CA-125. Selleks tuleb selle taset määrata pärast iga keemiaravi kuuri.

CA-125 kasutamine on võimalik haiguse ägenemiste varajaseks avastamiseks. Kui remissioonis patsiendil oli CA-125 tase "positiivne", siis tähendas see peaaegu 100% tõenäosusega varjatud ägenemise esinemist.

Praegu on käimas uuringud kartsinoembrüoonse antigeeni (CEA) ja CA-19-9 kasutamiseks munasarjavähi diagnoosimiseks.

Pahaloomulisi epiteeli munasarjakasvajaid iseloomustab peamiselt implantatsioonimetastaas, mis esineb nii piki pikkust kui ka kasvajarakkude koorumisest kahjustatud munasarjakoe pinnalt intraperitoneaalse vedeliku vooluga.

Kuidas munasarjavähki ravitakse?

Munasarjavähiga patsientide ravis kasutatakse kolme peamist meetodit: kirurgiat, ravimeid ja kiiritusravi.

Kirurgilisel sekkumisel on praegu esmatähtis iseseisev meetod ja ravimeetodite kompleksi kõige olulisem etapp. Peaaegu kõigi munasarjakasvajate korral tuleks läbi viia mediaanne laparotoomia. See võimaldab kõhuorganite ja retroperitoneaalse ruumi põhjalikku revideerimist.

Operatsiooni radikaalsust hinnatakse jääkkasvaja suuruse järgi: optimaalne tsütoreduktiivne kirurgia - jääkkasvajat pole, kuid CA-125 tase jääb kõrgeks, mõnikord täheldatakse astsiiti või pleuriiti; subtotaalne - jääkkasvaja on suurimas mõõtmes kuni 2 cm või levib kõhukelme kaudu vähe; mitteoptimaalne - jääkkasvaja on üle 2 cm suurune.

Elundite säilitamise operatsioone ei saa teha mõõduka või madala kasvaja diferentseerumise korral või haiguse staadiumi muutvate intraoperatiivsete leidude olemasolul. Sellisel juhul teostatakse emaka koos manustega ekstirpatsioon.

Kirjanduse andmed näitavad, et isegi munasarjavähi I-II staadiumi patsientidel, keda arstid peavad "varajaseks", diagnoositakse sihipärase uuringu abil erineva lokalisatsiooniga retroperitoneaalsete lümfisõlmede metastaase. Suure koostööuuringu kohaselt osutus laparotoomia munasarjavähi staadiumi määramise kõige täpsemaks meetodiks. Samal ajal diagnoositi 100-st munasarjavähi I-II staadiumi patsiendist 28%-l eeldatava I ja 43%-l eeldatava II staadiumi haigusega protsessi hilisemad staadiumid. Retroperitoneaalsete lümfisõlmede metastaaside palpeerimisel ja visuaalsel diagnoosimisel on raskusi, mis on seletatav asjaoluga, et isegi kasvaja poolt mõjutatud lümfisõlmed ei ole suurenenud, neil on tihe elastne konsistents ning nad on vabalt või suhteliselt nihutatavad. Lisaks on ainuüksi paraaortaalses tsoonis 80 kuni 120 retroperitoneaalset lümfisõlme ja peaaegu igaüks neist võib olla metastaaside poolt mõjutatud.

Retroperitoneaalsete lümfisõlmede metastaatiliste kahjustuste ja kõhuõõnes jääkkasvaja puudumise korral pärast standardset operatsiooni teostatakse laiendatud operatsioone (standardmahu ja lümfisõlmede dissektsioon). Sellisel juhul eemaldatakse niude-, paraaortaalsed ja vajadusel kubeme lümfisõlmed.

Naaberorganeid mõjutava kasvaja korral tehakse kombineeritud operatsioon. Munasarjavähiga patsientidel kombineeritud operatsioonide tegemisel teostatakse peamiselt osa soolestikust, kuseteedest, maksast ja põrna eemaldamisest.

Tuleb märkida, et kirurgilise sekkumise standardse ulatuse laiendamist ehk kombineeritud operatsioonide tegemist peavad paljud autorid optimaalse operatsiooni teostamise korral sobivaks. Juhtudel, kus kombineeritud operatsiooni teostamisel on jääkkasvaja üle 2 cm, ei parane pikaajalise ravi tulemused.

Sõltuvalt jääkkasvaja suurusest jagunevad operatsioonid järgmisteks tüüpideks:

1. Primaarne tsütoreduktiivne kirurgia: enne järgneva ravi alustamist eemaldatakse nii palju kasvajat ja metastaase kui võimalik. Selle eesmärk peaks olema kogu kasvaja või nii suure osa sellest eemaldamine kui võimalik.
2. Vahepealne tsütoreduktiivne kirurgia: teostatakse patsientidel pärast lühikest induktsioonkemoteraapia kuuri (tavaliselt 2-3 kuuri).
3. "Teise pilgu" operatsioon on diagnostiline laparotoomia, mida tehakse jääkkasvaja hindamiseks haiguse kliiniliste ilmingute puudumisel pärast keemiaravi kuure.
4. Sekundaarne tsütoreduktiivne kirurgia: Enamik sekundaarseid tsütoreduktiivseid operatsioone tehakse lokaliseeritud retsidiivide korral, mis tekivad pärast kombineeritud ravi.
5. Palliatiivsed operatsioonid: tehakse peamiselt patsiendi seisundi leevendamiseks, näiteks adhesioonidest või haiguse progresseerumisest tingitud soolesulguse korral.

Kirurgia abil saab kasvajat kiiresti ja tõhusalt kahandada, kuid see ei saa täielikult hävitada kõiki elujõulisi kasvajarakke. Seega ei tohiks kirurgia bioloogilist tähtsust üle hinnata. Kilogrammise kasvaja kirurgiline vähendamine 1 g kaaluvaks jääkkasvajaks vähendab rakkude arvu vaid 1012-lt 109-le. See pingutus on ilma täiendava ravita selgelt kasutu, kuid on keemiaravi eduka rakendamise jaoks hädavajalik.

Keemiaravi koos kirurgiaga peetakse munasarjavähihaigete ravis oluliseks komponendiks. Enamik kliinilisi arste tunnistab keemiaravi vajadust haiguse kõigis staadiumides.

Preoperatiivset keemiaravi on soovitatav kõhukelme ja suure rasvkesta massiivsete kasvajaliste kahjustuste korral, millel on sissekasvu tunnused kõhu eesseina; munasarjakasvajate infiltratiivne kasv (mida näitab ühine levik mööda väikese vaagna kõhukelme, soolekontuuride märkimisväärne nihkumine, vaagnaelundite topograafia muutused, kasvaja retroperitoneaalne paiknemine koos sissekasvu tunnustega peamistesse veresoontesse); tugev eksudatsioon - pleuriit/astsiit.

Pärast keemiaravi mõju hindamist tehakse tsütoreduktiivne operatsioon.

Munasarjavähi kiiritusravi, mida on kasutatud 20. sajandi algusest peale, on läbinud äärmiselt keerulise arenguloo. Aastate jooksul on püütud kasutada kõiki olemasolevaid kiiritusravi tüüpe ja meetodeid pahaloomuliste munasarjakasvajate ravis: alates sügavast röntgenteraapiast, käeshoitavatest koobalti- ja raadiumapplikaatoritest, radioaktiivsete ravimite intravenoossest ja intrakavitaarsest manustamisest kuni kaug-gammateraapiani. Kaugkiiritusravi varieerus üksikute kasvajakollete lokaalsest kiiritamisest kuni vaagnaelundite ja kõhuõõne kiiritamiseni; staatilises ja rotatsioonirežiimis; avatud väljal ja elutähtsate organite varjestusega. Sellisel juhul kasutati kiirgusdoosi erinevates kombinatsioonides ja järjestustes koos kirurgilise sekkumise ja keemiaraviga patsientidel, kellel esinesid nii lokaliseeritud kui ka laialt levinud kasvajaprotsessid.

Munasarjavähi kiiritusravi on traditsiooniliselt kasutatud täiendava ravina patsientidel, kelle kasvajad ei ole keemiaravile reageerinud, ja patsientidel, kellel on pärast esmast ravi, sealhulgas keemiaravi ja kirurgiat, tekkinud retsidiivid. Kiiritusravi võib olla kasulik ka sümptomaatiliste vaagna kasvajate või kaugete metastaasidega ravimatute patsientide palliatiivseks raviks.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Munasarjavähi diagnostika ja ravi kaasaegsed aspektid.