Ägeda lümfoblastse leukeemia retsidiiv

Võidupunkti laste ägeda lümfoblastse leukeemia ravis saab panna alles pärast ägenemiste ravi tulemuste olulist paranemist. Võrreldes primaarsete patsientide ravi tulemustega on ägeda lümfoblastse leukeemia ägenemistega laste elulemus endiselt madal, nende patsientide 5-aastane elulemus ei ületa 35–40%. Taastumisvõimalused sõltuvad otseselt uute lähenemisviiside väljatöötamisest polükemoteraapias, luuüdi siirdamise võimalustest jne. On isoleeritud ja kombineeritud, luuüdi ja ekstramedullaarsed (kesknärvisüsteemi kahjustusega, munandites, teiste organite infiltratsiooniga), väga varajased (6 kuu jooksul pärast diagnoosi), varajased (kuni 18 kuud pärast diagnoosi) ja hilised (18 kuud pärast diagnoosi) ägenemised. Erinevalt primaarse ägeda lümfoblastse leukeemia ravist on maailmakogemus ägenemiste keemiaravis äärmiselt piiratud. Vähestes publikatsioonides on analüüsitud kuni 50–100 patsiendist koosnevaid rühmi. Ainsaks erandiks on Saksa BFM-i grupi uuringute seeria, mis algas 1983. aastal. 1997. aasta märtsiks olid need uuringud analüüsinud enam kui tuhande ägeda lümfoblastse leukeemia esmase retsidiiviga patsiendi ravitulemusi. Patsiendid jagati riskirühmadesse ainult retsidiivi lokaliseerimise põhjal. Retsidiivide raviks mõeldud keemiaravi programmid töötati välja, võttes arvesse ägeda lümfotsütaarse leukeemia esmaste patsientide ravimisel omandatud teadmisi nii ALL-BFM-seeria protokollide kui ka teiste rahvusvaheliste protokollide kohaselt, samuti arvestades intensiivse keemiaravi maailmakogemust onkoloogias. Ravi põhines kahe erineva tsütostaatikumide - terapeutiliste elementide (plokkide) suure annuse kombinatsiooni kasutamisel, mis vaheldusid üksteisega 2-3-nädalase intervalliga ühe algusest teise alguseni. Iga keemiaravi plokk sisaldas suure annuse metotreksaati (HD MTX) kombinatsioonis 4-5 teise keemiaravi ravimiga (nimetatakse R1 ja R2 terapeutilisteks elementideks). ALL-REZ-BFM-90 uuringus lisati uus R-terapeutiline element (suur annus tsütarabiin). Nende uuringute tulemused on avaldatud. Järgnevalt on toodud nende peamised järeldused.

• Ägeda lümfoblastse leukeemia esimese retsidiivi prognoosi määravad kõige olulisemad tegurid on retsidiivi aeg võrreldes esialgse diagnoosi ja säilitusravi lõpuga (väga varane, varajane ja hiline retsidiiv), lokaliseerimine (isoleeritud luuüdi, ekstramedullaarne ja kombineeritud) ning leukeemiliste rakkude immunofenotüüp.
• Sõltuvalt esinemise hetkest on 10-aastane elulemus hilise ägenemise korral 38%, varajase ägenemise korral 17% ja väga varajase ägenemise korral 10%.
• Sõltuvalt lokalisatsioonist on 10-aastane elulemus ekstramedullaarse retsidiivi korral 44%, kombineeritud retsidiivi korral 34% ja isoleeritud luuüdi retsidiivi korral 15%.
• Retsidiveerunud T-rakulise ägeda lümfotsütaarse leukeemia korral on pikaajaline elulemus 9% ja mis tahes muu immunofenotüübiga retsidiveerunud ägeda lümfotsütaarse leukeemia korral 26%.
• ^{Suure annusega metotreksaadi (1 g/ m2} 36 tunni jooksul ja 5 g/m2 24 tunni ^jooksul ) erinevate raviskeemide kasutamisel ravitulemustes erinevusi ei leitud.
• Terapeutilise elemendi R (kõrge annuse tsütarabiin) lisamine uuringusse ALL-REZ-BFM-90 ei parandanud ravitulemusi.
• Profülaktiline kolju kiiritus isoleeritud hilise luuüdi ägenemise korral suurendab oluliselt elulemust 20–25%.

Uuring ALL-REZ-BFM-90 näitas esmakordselt usaldusväärselt keemiaravi intensiivsuse mõju, nimelt blokkidevaheliste pauside kestust (protokolli kohaselt ei tohiks ühe ja järgmise terapeutilise elemendi alguse vahel mööduda rohkem kui 21 päeva). 66 patsiendil, kelle esimese ja teise bloki vaheline paus oli alla 21 päeva, oli elulemus 40% ja 65 patsiendil, kelle paus oli üle 25 päeva, 20%. Seega ei määra keemiaravi intensiivsust mitte ainult annuse muutmine, vaid ka terapeutiliste elementide tihedus.

ALL-REZ-BFM-83 ja ALL-REZ-BFM-90 protokollide alusel ravitud enam kui 1000 patsiendi ravitulemuste mitmemõõtmeline analüüs näitas, et riskirühmadesse jaotamine ja vastavalt ka ravivõimalused tuleks läbi vaadata. On võimalik tuvastada väike rühm patsiente, kellel on hea prognoos (uues ALL-REZ-BFM-95 uuringus S-rühm). Need on patsiendid, kellel esinevad hilised isoleeritud ekstramedullaarsed ägenemised, moodustades mitte rohkem kui 5–6% kõigist patsientidest (60 patsienti 1188-st), kellel esines ALL esimene ägenemine. Selle rühma elulemus on 77%. Umbes 15% (175 patsienti 1188-st) on ebasoodsa prognoosiga rühma patsiendid, kellel esinevad varased isoleeritud luuüdi ägenemised (S3-rühm ₎. Neist on vaja eristada eriti ebasoodsa prognoosiga patsientide rühma: väga varajaste luuüdi (isoleeritud ja kombineeritud) ägenemistega ja T-rakulise leukeemia luuüdi ägenemistega (25% kõigist patsientidest – 301 patsienti 1188-st). See on rühm S4 _. Ellujäämismäär rühmades S3 _ja S4 _on vaid 1-4%. Kuigi ravitulemused on mõlemas rühmas võrdselt halvad, on nende vahel olulisi erinevusi remissiooni saavutamise tasemes ja ravi poolt esilekutsutud suremuse tasemes induktsiooniperioodil. Kui rühmas S3 _saavutatakse remissioon 80% patsientidest, siis rühmas S4 ainult 50%. Lisaks kõrgele refraktaarsete juhtude ja ägenemiste sagedusele sureb väga paljud rühma S4 patsiendid _, erinevalt rühmast S3 _, ravimite toksiliste toimete tõttu. Samal ajal on rühmas S madal elulemus seotud korduvate ägenemiste kõrge tasemega ja teise remissiooni lühikese kestusega, mis harva ületab 8 kuud. Kõige arvukamat rühma esindavad keskmise prognoosiga patsiendid (rühm S2 ₎. Need on patsiendid, kellel esinevad hilised isoleeritud ja kombineeritud luuüdi ägenemised, varajased ekstramedullaarsed ägenemised ja T-rakulise leukeemia ekstramedullaarsed ägenemised (652 patsienti 1188-st ehk 55% kõigist patsientidest). Selle rühma ellujäämismäär on keskmiselt 36% (30–50%).

See riskirühmadesse jaotamine on protokolli ALL-REZ-BFM-95 alus. Selle uuringu peamine terapeutiline idee S3 ja S4 rühmade patsientide puhul _on keemiaravi _intensiivsem ajastus induktsiooniperioodil ja toksilisuse vähendamine tsütostaatiliste ravimite koguannuse vähendamise teel. Sel eesmärgil asendati kaks esimest terapeutilist elementi R1 ja R2 vähem intensiivsete plokkidega F1 ja F2, _{terapeutiline} element _R3 välistatud. Eriti ebasoodsa prognoosiga patsientide (rühm S4) ravi _on samuti muutunud. Selle olemus on katse ületada kasvajarakkude ravimiresistentsus, kasutades uusi tsütostaatikumide, sealhulgas idarubitsiini ja tiotepa, testkombinatsioone. Nendel patsientidel on suurtes annustes intensiivne keemiaravi täielikult välistatud. Otsus keemiaravi jätkamise otstarbekuse kohta pärast iga terapeutilist elementi tehakse igal konkreetsel juhul eraldi.

Ägeda lümfoblastse leukeemia ägenemiste raviks töötatakse välja uusi lähenemisviise (luuüdi siirdamine, immunoteraapia jne). BFM-i töörühma uuringud on näidanud, et hilise ägenemisega laste optimaalne ravimeetod on polükemoteraapia. Luuüdi siirdamist on kõige parem teha varajase (väga varajase) või korduva ägenemise korral, eeldusel, et kasvaja on ravile tundlik, kuna polükemoteraapia abil hilise ägenemise ravis saavutatud head tulemused on eeliseks luuüdi siirdamisel kasutatavate konditsioneerimisrežiimide toksilisuse ees.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]