Autoimmuunne hemolüütiline aneemia

Autoimmuunne hemolüütiline aneemia tekib antikehade poolt, mis interakteeruvad punaste verelibledega temperatuuril 37°C (soojade antikehade hemolüütiline aneemia) või temperatuuril alla 37°C (külma aglutiniini hemolüütiline aneemia).

Hemolüüs on tavaliselt ekstravaskulaarne. Otsene antiglobuliini (Coombsi) test kinnitab diagnoosi ja võib viidata hemolüüsi põhjusele. Ravi sõltub hemolüüsi põhjusest ja hõlmab glükokortikoide, intravenoosset immunoglobuliini, immunosupressante, splenektoomiat, vereülekannete vältimist ja/või ravimite ärajätmist.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Autoimse hemolüütilise aneemia põhjused

Soojade antikehade hemolüütiline aneemia on autoimmuunse hemolüütilise aneemia (AIHA) kõige levinum vorm, mis mõjutab seda tüüpi aneemiaga naisi sagedamini. Autoantikehad reageerivad tavaliselt temperatuuril 37 °C. Need võivad tekkida spontaanselt või kombinatsioonis mõnede teiste haigustega (SLE, lümfoom, krooniline lümfotsütaarne leukeemia). Teatud ravimid (nt metüüldopa, levodopa) stimuleerivad Rh-antigeenide vastaste autoantikehade tootmist (metüüldopa tüüpi AIHA). Mõned ravimid stimuleerivad autoantikehade tootmist antibiootikum-erütrotsüütide membraani kompleksi vastu osana mööduvast hapteeni mehhanismist; hapteen võib olla stabiilne (nt penitsilliini suured annused, tsefalosporiinid) või ebastabiilne (nt kinidiin, sulfoonamiidid). Soojade antikehade hemolüütilise aneemia korral toimub hemolüüs peamiselt põrnas, protsess on sageli intensiivne ja võib lõppeda surmaga. Enamik seda tüüpi hemolüüsi autoantikehi on IgG, oluline osa on panaglutiniinid ja neil on piiratud spetsiifilisus.

Ravimid, mis võivad põhjustada soojade antikehade hemolüütilist aneemiat

Autoantikehad	Stabiilne	Ebastabiilne või tundmatu mehhanism
Tsefalosporiinid Diklofenak Ibuprofeen Interferoon Levodopa Mefenaamhape Metüüldopa Prokaiinamiid Teniposiid Tioridasiin Tolmetiin	Tsefalosporiinid Penitsilliinid Tetratsükliin Tolbutamiid	Amfoteritsiin B Antasoliin Tsefalosporiinid Klorpropamiid Diklofenak Dietüülstilbestrool Doksepiin Hüdroklorotiasiid Isoniasiid Beeta-aminosalitsüülhape Probenetsiid Kinidiin Kiniin Rifampitsiin Sulfoonamiidid Tiopentaal Tolmetiin

Külmaglutiniini tõbi (külma antikehade tõbi) on põhjustatud autoantikehadest, mis reageerivad temperatuuril alla 37 °C. Mõnikord esineb seda infektsioonide (eriti mükoplasmaatilise kopsupõletiku või nakkusliku mononukleoosi) ja lümfoproliferatiivsete häirete korral; umbes 1/3 kõigist juhtudest on idiopaatilised. Külmaglutiniini tõbi on eakate patsientide peamine hemolüütilise aneemia vorm. Infektsioonid põhjustavad tavaliselt haiguse ägedat vormi, samas kui idiopaatilised vormid kipuvad olema kroonilised. Hemolüüs toimub peamiselt maksa ekstravaskulaarses mononukleaarses fagotsüütilises süsteemis. Aneemia on tavaliselt mõõdukas (hemoglobiin > 75 g/l). Selle aneemia vormi antikehad on IgM. Hemolüüsi aste on seda väljendunum, mida kõrgem on temperatuur (lähemal normaalsele kehatemperatuurile), mille juures need antikehad erütrotsüütidega reageerivad.

Paroksüsmaalne külmahemoglobinuuria (PCH, Donath-Landsteineri sündroom) on haruldane külmaaglutiniinihaiguse vorm. Hemolüüsi provotseerib jahtumine, mis võib olla isegi lokaalne (näiteks külma vee joomisel, käte pesemisel külma veega). Autohemolüsiinid IgG seonduvad madalal temperatuuril erütrotsüütidega ja põhjustavad soojenemise järel intravaskulaarset hemolüüsi. See tekib kõige sagedamini pärast mittespetsiifilist viirusinfektsiooni või tervetel inimestel ning esineb kaasasündinud või omandatud süüfilisega patsientidel. Aneemia raskusaste ja arengu kiirus on erinev ning võib olla äge.

Autoimse hemolüütilise aneemia sümptomid

Soojade antikehade hemolüütilise aneemia sümptomid tulenevad aneemia olemasolust. Rasketel juhtudel esineb kehatemperatuuri tõus, valu rinnus, minestamine ja südamepuudulikkuse tunnused. Tüüpiline on mõõdukas splenomegaalia.

Külmaglutiniini tõbi esineb ägedas või kroonilises vormis. Võivad esineda ka muud krüopaatilised sümptomid (nt akrotsüanoos, Raynaud' sündroom, külmaga seotud oklusiivhaigused). PNH sümptomiteks võivad olla tugev selja- ja jalavalu, peavalu, iiveldus, kõhulahtisus, tumepruun uriin; võib esineda splenomegaalia.

Autoimse hemolüütilise aneemia diagnoosimine

AIHA-d kahtlustatakse hemolüütilise aneemiaga patsientidel, eriti kui sümptomid on rasked ja esinevad muud iseloomulikud tunnused. Rutiinsed laboratoorsed testid kinnitavad tavaliselt ekstravaskulaarse hemolüüsi olemasolu (nt hemosiderinuuria puudumine, normaalne haptoglobiini tase), välja arvatud juhul, kui aneemia on äkiline ja raske või on tingitud paroksüsmaalse hüpertroofia (PNH) tagajärjel. Tüüpilised tunnused on sferotsütoos ja kõrge MCHC tase.

AIHA diagnoositakse autoantikehade tuvastamise teel otsese antiglobuliini (Coombsi) testiga. Antiglobuliini seerumit lisatakse patsiendilt pestud punastele verelibledele; aglutinatsiooni olemasolu näitab immunoglobuliini, tavaliselt IgG või komplemendi komponendi C3, olemasolu punaste vereliblede pinnal. AIHA testi tundlikkus on umbes 98%. Kui antikehade tiiter on väga madal või kui antikehad on IgA ja IgM, on võimalikud vale-negatiivsed testid. Üldiselt korreleerub otsese antiglobuliini testi intensiivsus punaste vereliblede membraaniga seotud IgG või komplemendi komponendi C3 molekulide arvuga ja ligikaudu hemolüüsi astmega. Kaudne antiglobuliini (Coombsi) test hõlmab patsiendi plasma segamist normaalsete punaste verelibledega, et tuvastada antikehade olemasolu plasmas. Positiivne kaudne antiglobuliini test ja negatiivne otsene test näitavad tavaliselt alloantikehade olemasolu, mis on põhjustatud rasedusest, varasematest vereülekannetest või lektiinide ristreaktiivsusest, mitte autoimmuunse hemolüüsi esinemist. Tuleb märkida, et ainuüksi soojade antikehade tuvastamine ei määra hemolüüsi olemasolu, kuna 1/10 000 normaalsest veredoonorist on nende antikehade suhtes positiivne.

Autoimse hemolüütilise aneemia diagnoosimisel Coombsi testi abil on vaja eristada soojade antikehade hemolüütilist aneemiat külma aglutiniinihaigusest ning määrata kindlaks soojade antikehade hemolüütilise aneemia eest vastutav mehhanism. Selle diagnoosi saab sageli panna otsese antiglobuliinireaktsiooni abil. Võimalikud on kolm võimalust:

1. reaktsioon on anti-IgG puhul positiivne ja anti-C3 puhul negatiivne. See muster on tüüpiline idiopaatilise autoimmuunse hemolüütilise aneemia korral, samuti ravimitest või metüüldopast põhjustatud autoimmuunse hemolüütilise aneemia korral, tavaliselt soojade antikehade hemolüütilise aneemia korral;
2. reaktsioon on positiivne anti-IgG ja anti-C3 suhtes. See muster on tüüpiline SLE või idiopaatilise autoimmuunse hemolüütilise aneemia korral sooja antikehadega ja harvemini ravimitega seotud juhtudel;
3. Reaktsioon on anti-C3 puhul positiivne ja anti-IgG puhul negatiivne. Seda täheldatakse idiopaatilise autoimmuunse hemolüütilise aneemia korral soojaantikehadega, madala afiinsusega IgG korral, üksikutel ravimiga seotud juhtudel, külma aglutiniinihaiguse ja paroksüsmaalse külma hemoglobinuuria korral.

Muud autoimmuunse hemolüütilise aneemia puhul kasutatavad diagnostilised testid on tavaliselt ebaselged. Külmaglutiniinihaiguse korral aglutineeruvad punased verelibled vereproovides ning automatiseeritud analüsaatorid tuvastavad sageli kõrgenenud MCV ja ekslikult madala hemoglobiinitaseme. Pärast käte soojendamist ja tulemuste uuesti arvutamist muutuvad väärtused normi suunas. Soojade antikehade hemolüütilise aneemia ja külmaglutiniinihaiguse diferentsiaaldiagnoosi saab panna, määrates temperatuuri, mille juures otsene antiglobuliini test on positiivne. Positiivne test temperatuuril > 37 °C näitab soojade antikehade hemolüütilist aneemiat, positiivne test madalal temperatuuril aga külmaglutiniinihaigust.

Kui kahtlustatakse UCH esinemist, tuleb teha UCH-spetsiifiline Donath-Landsteineri test. Soovitatav on teha süüfilise laboratoorsed testid.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autoimse hemolüütilise aneemia ravi

Ravimitest põhjustatud hemolüütilise aneemia korral, millega kaasnevad soojad antikehad, vähendab ravimi ärajätmine hemolüüsi intensiivsust. Metüüldopa tüüpi autoimmuunse hemolüütilise aneemia korral peatub hemolüüs tavaliselt 3 nädala jooksul, kuid positiivne Coombsi test võib püsida kauem kui 1 aasta. Hapteeniga seotud autoimmuunse hemolüütilise aneemia korral peatub hemolüüs pärast vereplasma ravimist eemaldamist. Glükokortikoididel on ravimitest põhjustatud hemolüüsi korral mõõdukas toime, samas kui Ig infusioonid on efektiivsemad.

Idiopaatilise autoimmuunse sooja antikehaga seotud hemolüütilise aneemia korral on eelistatud ravim glükokortikoidid (nt prednisoloon 1 mg/kg suu kaudu kaks korda päevas). Raske hemolüüsi korral on soovitatav algannus 100–200 mg. Enamikul patsientidest on ravile hea vastus, mis püsib kolmandikul juhtudest 12–20 ravinädala järel. Kui punaste vereliblede arv on stabiliseerunud, tuleb glükokortikoidi annust aeglaselt vähendada. Patsientidel, kellel pärast glükokortikoidide ärajätmist tekib korduv hemolüüs või kellel see ravi esialgne ebaõnnestumine on ebaõnnestunud, tuleks teha splenektoomia. Pärast splenektoomiat on hea vastus täheldatud kolmandikul kuni poolel patsientidest. Fulminantse hemolüüsi korral on plasmaferees efektiivne. Kergema, kuid kontrollimatu hemolüüsi korral pakuvad immunoglobuliini infusioonid ajutist kontrolli. Pikaajaline immunosupressiivne ravi (sh tsüklosporiin) võib olla efektiivne haiguse kordumise korral pärast glükokortikoidravi ja splenektoomiat.

Panagglutineerivate antikehade olemasolu sooja antikehaga hemolüütilise aneemia korral raskendab doonori vere sobitamist. Lisaks põhjustavad vereülekanded sageli alloantikehade ja autoantikehade aktiivsuse summeerumist, stimuleerides hemolüüsi. Seetõttu tuleks vereülekandeid võimaluse korral vältida. Vajadusel tuleks vereülekandeid teha väikestes kogustes (100–200 ml 1–2 tunni jooksul) hemolüüsi kontrolli all.

Külmaglutiniini tõve ägedatel juhtudel rakendatakse ainult toetavat ravi, kuna aneemia on iseenesest mööduv. Kroonilistes olukordades kontrollib aneemiat sageli põhihaiguse ravi. Krooniliste idiopaatiliste variantide korral võib mõõdukas aneemia (hemoglobiin 90–100 g/l) aga püsida kogu elu. Jahutamist tuleks vältida. Splenektoomia ei anna positiivset efekti. Immunosupressantide efektiivsus on piiratud. Vereülekannete kasutamisel tuleb olla ettevaatlik; kui vereülekanded on vajalikud, tuleb verd soojendada termostaatilistes kütteseadmetes. Vereülekannete efektiivsus on madal, kuna allogeensete punaste vereliblede eluiga on oluliselt lühem kui autoloogsetel.

PCH korral seisneb ravi külmaga kokkupuute ranges piiramises. Splenektoomia ei ole efektiivne. Immunosupressandid on osutunud efektiivseks, kuid nende kasutamine peaks piirduma protsessi progresseerumise või idiopaatiliste variantide juhtudega. Olemasoleva süüfilise ravi võib PCH-d ravida.