Autosoomne retsessiivne hüper-IgM sündroom: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Autosomaalselt retsessiivne hüper-IgM sündroom, mis on seotud aktiveeriva tsütidiini deaminaasi puudulikkusega (HIGM2)

Pärast X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroomi molekulaarse aluse avastamist ilmusid kirjeldused mees- ja naispatsientidest, kellel esines normaalne CD40L ekspressioon, suurenenud vastuvõtlikkus bakteriaalsetele, kuid mitte oportunistlikele infektsioonidele ning mõnes perekonnas autosoom-retsessiivne pärandumismuster. Aastal 2000 avaldasid Revy jt uuringu tulemused sellise hüper-IgM sündroomiga patsientide rühma kohta, mis näitas mutatsiooni aktivatsioonist indutseeritava tsütidiindeaminaasi (AICDA) kodeerivas geenis.

Aktivatsioonist indutseeritav tsütidiindeaminaasi (AICDA) geen, mis asub 12. kromosoomis p13, koosneb 5 eksonist ja kodeerib 198 aminohappest koosnevat valku. Mutatsioone, enamasti homosügootseid, harva heterosügootseid, leidub peamiselt 3. eksonis.

AID kuulub tsütidiin-deaminaaside perekonda. AID on RNA-d redigeeriv ensüüm, mis toimib ühele või mitmele messenger-RNA substraadile. Hiljuti on aga saadud veenvaid tõendeid tsütidiin-deaminaasi otsese toime kohta DNA-le. Selle mudeli põhjal pakuti välja, et AID muundab deoksütsütidiini (dC) deoksüuridiiniks (dU) ühes DNA ahelas. Nüüdseks on teada, et AID vajab klassilüliti rekombinatsiooni esilekutsumiseks interaktsiooni spetsiifilise(te) koensüümi(de)ga. Samuti on näidatud, et klassilüliti rekombinatsiooni blokeerimine toimub enne kaheahelalise DNA katkemist müü-lüliti piirkonnas. Seega ei ole AID täpne funktsioonimehhanism hästi mõistetav, kuigi selle ensüümi oluline roll immunoglobuliini klassilüliti rekombinatsioonis ja somaatilises hüpermutatsioonis on ilmne.

Sümptomid

AID-puudulikkusega patsientidel algab haigus varases lapsepõlves, kliinilises pildis domineerivad korduvad hingamisteede ja seedetrakti bakteriaalsed infektsioonid. Kuna aga selles patsientide rühmas puuduvad oportunistlikud infektsioonid ja kliiniline fenotüüp on leebem, diagnoositakse paljudel neist immuunpuudulikkus pärast 20. eluaastat. Sarnaselt CD40 mutatsiooniga patsientidele on ka AID-puudulikkusega patsientidel oluliselt vähenenud IgG ja IgA tase ning normaalne või kõrgenenud IgM tase. Spetsiifilised IgG antikehad T-sõltuvate valguantigeenide vastu puuduvad, samas kui IgM isohemoaglutiniinid esinevad.

^CD19+ B-lümfotsüütide ja CD27 ⁺ mälu-B-rakkude arv on normaalne ning T-rakkude immuunsus on tavaliselt säilinud. Nende patsientide iseloomulik kliiniline leid on lümfoidne hüperplaasia, mille puhul hiiglaslikud germinaaltsentrid koosnevad prolifereeruvatest B-lümfotsüütidest, mis samaaegselt ekspresseerivad IgM, IgD ja CD38.

Diagnostika

AID-puudulikkuse diagnoosi tuleks kahtlustada patsientidel, kellel esineb hüper-IgM sündroomile viitav seerumi immunoglobuliinide taseme kõrvalekalle koos normaalse CD40 ligandi ekspressiooniga ja perifeerse vere lümfotsüütide võimetus toota in vitro anti-CD40 ja lümfokiinidega stimuleerimisel muid immunoglobuliini klasse peale IgM. Diagnoosi molekulaarset kinnitust saab saavutada ainult AID-geeni mutatsiooni tuvastamisega.

Ravi

Regulaarne asendusravi intravenoosse immunoglobuliiniga (400–600 mg/kg/kuus) vähendab nakkuslike ilmingute sagedust, kuid ei mõjuta lümfoidkoe hüperplaasiat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]