Hormoonravi eesnäärmevähi puhul

Eesnäärmevähi hormoonravi määratakse haiguse algstaadiumis, ägenemiste korral ja ka noortele patsientidele nii kombineeritud ravi osana kui ka iseseisva meetodina.

Juba 1941. aastal tehti kindlaks eesnäärmevähi hormonaalne olemus, kuna kastreerimine ja östrogeenide kasutuselevõtt aeglustasid metastaatiliste kasvajate progresseerumist. Sellest ajast alates on antiandrogeenravi peetud eesnäärmevähi hilisemate staadiumide ravi aluseks. Raviskeemid ja -režiimid pole aga selgelt määratletud.

Kuigi eesnäärmevähi hormoonravil on hea sümptomaatiline toime, ei ole tõestatud, et see mõjutaks elulemust.

Eesnäärme kasv ja toimimine vajavad androgeenide stimuleerimist. Testosteroon, mis ei ole kantserogeen, soodustab kasvajarakkude proliferatsiooni. Enamikku androgeene toodavad munandid ja ainult 5-10% androgeenidest (androsteendioon, dehüdroepiandrosteroon, dehüdroepiandrosteroonsulfaat) toodavad neerupealised. Androgeenide sekretsiooni reguleerib hüpotaalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete süsteem. Hüpotalamuse poolt eritatav gonadotropiini vabastav hormoon stimuleerib luteiniseeriva ja folliikuleid stimuleeriva hormooni vabanemist hüpofüüsi eessagarast. Luteiniseeriva hormooni mõjul sünteesivad munandite Leydigi rakud testosterooni. Eesnäärme rakkudes muundatakse see 5α-reduktaasi mõjul dihüdrotestosterooniks, mille androgeense aktiivsusega toime on 10 korda suurem kui testosteroonil. Perifeersetes kudedes katalüüsib aromataas testosterooni muundumist östradiooliks ja mõlemad annavad negatiivset tagasisidet, pärssides luteiniseeriva hormooni sekretsiooni. Androgeenide puudumisel läbivad eesnäärme rakud apoptoosi (programmeeritud surm). Antiandrogeenravi viitab igale ravile, mis häirib androgeenide toimet.

Androgeenide toimet saab häirida, pärssides nende sekretsiooni munandites (kirurgilise või meditsiinilise kastratsiooni abil) või blokeerides androgeeniretseptoreid eesnäärmes (antiandrogeenide abil). Võimalik on ka nende meetodite kombinatsioon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Näidustused eesnäärmevähi hormoonraviks

Näidustus	Põhjendus
Kastreerimine
Kauged metastaasid; esinevad sümptomid	Sümptomite vähendamine ja raskete tüsistuste (seljaaju kokkusurumine, patoloogilised luumurrud, kuseteede obstruktsioon, luuvälised metastaasid) riski vähendamine
Kauged metastaasid; sümptomiteta	Progressiooni aeglustamine ja sellega seotud sümptomite ning tüsistuste ennetamine
Metastaasid lümfisõlmedesse	Ellujäämise ja retsidiivivaba perioodi pikenemine
Lokaalselt levinud kasvajad	Progressiooni aeglustamine
Antiandrogeenid
Lühikursus	Gonadotropiini vabastava hormooni analoogidega ravi alguses ägenemise riski vähendamine
Monoteraapia (mittesteroidsete antiandrogeenide puhul)	Lokaalselt levinud kasvajate kastreerimise alternatiiv

Kaugete metastaaside korral on keskmine elulemus 28–53 kuud, ainult 7% patsientidest elab 10 aastat. Prognoos sõltub esialgsest PSA tasemest, Gleasoni indeksist, metastaaside arvust ja luuvalu olemasolust. T _3–4 M ₀ M ₀ kasvajate korral ületab keskmine elulemus sageli 10 aastat.

Eesnäärmevähi pikaajalise hormoonravi puhul, eriti suhteliselt noortel ja seksuaalselt aktiivsetel patsientidel, on ravi talutavus ülioluline. Sellega seoses pööratakse üha suuremat tähelepanu mittesteroidsete androgeenide (bikalutamiid) monoteraapiale, mis võimaldab säilitada normaalset testosterooni taset ja millel on mõõdukad kõrvaltoimed.

Pikaajalise antiandrogeenravi kõrvaltoimed on teada juba pikka aega. Mõned neist vähendavad elukvaliteeti (eriti noortel patsientidel) ja süvendavad vanemas eas kaasuvate haiguste kulgu.

Orhiektoomia

Kirurgilist kastratsiooni peetakse endiselt "kuldstandardiks", millega võrreldakse teisi eesnäärmevähi hormoonravi tüüpe. Kahepoolne orhiektoomia vähendab testosterooni taset 95% võrra, kuid mitte nullini. Orhiektoomia - tavaline või subkapsulaarne (koos tunica albuginea ja epididümise säilitamisega) - on lihtne operatsioon, praktiliselt ilma tüsistusteta ja hõlpsasti teostatav kohaliku tuimestuse all. Orhiektoomia peamine puudus on psühholoogiline trauma, mille tõttu mõned mehed ei ole valmis sellise operatsiooniga nõustuma. Viimastel aastatel on orhiektoomiat kasutatud harvemini, mis on tingitud varajasest diagnoosimisest ja mitte vähem efektiivse medikamentoosse kastratsiooni väljatöötamisest.

Östrogeenid eesnäärmevähi korral

Östrogeenid pärsivad gonadotropiini vabastava hormooni sekretsiooni, kiirendavad androgeenide inaktiveerimist ja eksperimentaalsete andmete kohaselt avaldavad nad otsest tsütotoksilist toimet eesnäärme epiteelile. Tavaliselt kasutatakse dietüülstilbestrooli. Varem soovitati seda suu kaudu manustada annuses 5 mg päevas, kuid metaboliitide moodustumise tõttu maksa esmasel läbimisel, mis põhjustas tromboosi, tekkisid sageli kardiovaskulaarsed tüsistused (kõrge suremuse peamine põhjus). On püütud dietüülstilbestrooli määrata ka annustes 3 ja 1 mg päevas. Efektiivsuse poolest oli see võrreldav orhiektoomiaga, kuid tüsistuste risk oli siiski oluliselt suurem. Sellega seoses kaotas dietüülstilbestrool pärast antiandrogeenide ja gonadotropiini vabastava hormooni analoogide avastamist oma populaarsuse.

Östrogeenide vastu taasavatud huvi on põhjustanud kolm tegurit:

• östrogeenid ei põhjusta osteoporoosi ega kognitiivseid häireid (erinevalt gonadotropiini vabastava hormooni analoogidest);
• remissioonide sagedus (PSL-i taseme langus) dietüülstilbestrooli ja dietüülstilbestrooli difosfaadi kasutamise taustal ulatub 86% -ni;
• On avastatud östrogeeniretseptorid, mis on seotud kasvajate patogeneesiga.

Östrogeenide kõrvaltoimete vähendamiseks kardiovaskulaarsüsteemile on soovitatav neid manustada parenteraalselt (maksa mööda minnes) ja kombineerida kardioprotektoritega. Skandinaavia uuringus, milles osales 917 patsienti ja milles võrreldi polüöstradioolfosfaadi ja flutamiidi intramuskulaarse manustamise efektiivsust orhidektoomia või triptoreliinraviga, olid elulemus ja kardiovaskulaarsetesse haigustesse suremise risk samad, kuigi polüöstradioolfosfaat põhjustas kardiovaskulaarseid tüsistusi palju sagedamini. Varfariini (1 mg/päevas) või atsetüülsalitsüülhappe (75–100 mg/päevas) väikeste annuste lisamisel dietüülstilbestroolile (1–3 mg/päevas) püsis kardiovaskulaarsete haiguste ja kopsuemboolia risk kõrge.

Metaanalüüs kinnitas dietüülstilbestrooli ja orhiektoomia võrdset efektiivsust, kuid kõrvaltoimed, mis tekivad isegi ravimi väikeste annuste määramisel, takistavad selle laialdast kasutamist. Kokkuvõtteks võib öelda, et östrogeenide edasiseks kasutamiseks eesnäärmevähi esmavaliku hormoonravina on vaja täiendavaid uuringuid.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Gonadotropiini vabastava hormooni analoogid eesnäärmevähi ravis

Pika toimeajaga GnRH analooge (busereliin, gosereliin, leuproreliin ja triptoreliin) on kasutatud umbes 25 aastat ja need on praegu eesnäärmevähi peamine hormoonravi vorm.

Neid ravimeid manustatakse üks kord iga 1, 2 või 3 kuu tagant. Need stimuleerivad hüpofüüsi gonadotropiini vabastava hormooni retseptoreid ja põhjustavad lühikese luteiniseeriva hormooni, folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sekretsioonipuhangu (2-3 päeva pärast esimest süsti; toime kestus - kuni esimese nädala lõpuni). Pikaajaline ravi vähendab gonadotropiini vabastava hormooni retseptorite arvu ja pärsib lõpuks ülaltoodud hormoonide tootmist. Testosterooni tase langeb 2-4 nädala pärast kastreerimisjärgsele tasemele, kuid see efekt puudub 10% patsientidest.

Metaanalüüsi kohaselt on GnRH analoogid efektiivsuse poolest samaväärsed orhiektoomia ja dietüülstilbestrooliga. Kaudsed võrdlused näitavad, et kõik selle rühma ravimid on samaväärsed.

Praegu on GnRH analoogid eesnäärmevähi hormoonravi standardtüüp, kuna neil puuduvad orhiektoomia (kirurgia, psühholoogiline trauma) ja dietüülesterooli (kardiotoksilisus) puudused. Nende peamine puudus on lühikese testosterooni vabanemise tõttu ägenemise oht: suurenenud luuvalu, seljaaju kokkusurumine, kusiti obstruktsioon (kuni neerupuudulikkuseni), infarkt, kopsuemboolia (suurenenud vere hüübimise tõttu). Valdav enamus ägenemistest esineb aga väikesel rühmal (4–10%) M1 kasvajatega patsientidest, _kellel on massiivsed, kliiniliselt väljendunud luumetastaasid. Palju sagedamini täheldatakse ainult PSA taseme asümptomaatilist suurenemist või patoloogiat luu stsintigraafias. Antiandrogeenide samaaegne manustamine vähendab oluliselt ägenemise riski, kuid ei välista seda täielikult. Antiandrogeene määratakse alates gonadotropiini vabastava hormooni analoogi manustamise päevast ja need lõpetatakse 2 nädala pärast. Seljaaju kokkusurumise ohu korral viiakse testosterooni kohene vähendamine läbi orhiektoomia või gonadotropiini vabastava hormooni antagonistide abil.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gonadotropiini vabastava hormooni antagonistid eesnäärmevähi ravis

Need ravimid konkureerivad gonadotropiini vabastava hormooniga selle retseptorite pärast hüpofüüsis ja vähendavad koheselt luteiniseeriva hormooni, folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni taset. Lisaks sellele olulisele eelisele pole antagonistidel ka puudusi; paljud neist põhjustavad eluohtlikke allergilisi reaktsioone ja pika toimeajaga ravimeid pole veel välja töötatud.

GnRH antagonisti abarelixi võrdlus leuproreliini ja leuproreliini ning bikalutamiidi kombinatsiooniga näitas sarnast testosterooni ja PSA taseme langust (ilma mööduva tõusuta). Kõrvaltoimed (sh allergilised reaktsioonid) on võrreldavad kõigi ravimitega. Nende kasutamise pikaajalisi tulemusi pole veel saadud. Abarelix on hiljuti heaks kiidetud kasutamiseks Ameerika Ühendriikides, kuid ainult juhtudel, kui metastaatilised haigused muudavad muud ravi võimatuks.

Antiandrogeenid eesnäärmevähi raviks

Antiandrogeenid konkureerivad testosterooni ja dihüdrotestosterooniga androgeeniretseptoritega seondumise pärast, mis viib kasvajarakkude apoptoosini. On olemas mittesteroidsed ehk puhtad (nilutamiid, flutamiid, bikalutamiid) ja steroidsed antiandrogeenid (diproteroon, megestrool, medroksüprogesteroon). Kui esimesed blokeerivad ainult androgeeniretseptoreid ja ei vähenda testosterooni taset (mõnikord see isegi veidi tõuseb), siis viimastel on ka progestogeenne toime, mis pärsib hüpofüüsi sekretoorset aktiivsust.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroidsed antiandrogeenid

Steroidsed antiandrogeenid on hüdroprogestiini sünteetilised analoogid, androgeeniretseptori blokaatorid. Lisaks, omades progestogeenset toimet, pärsivad nad luteiniseerivate ja folliikuleid stimuleerivate hormoonide vabanemist ning pärsivad neerupealiste funktsiooni. Suurtes annustes on megestroolil tsütotoksiline toime.

Steroidsete antiandrogeenide võtmisel tekkiv testosterooni taseme langus põhjustab impotentsust, libiido langust ja mõnikord günekomastiat. Lisaks on võimalikud maksa- ja südame-veresoonkonna talitlushäired (tsüproterooni võtmisel on selle risk kuni 40%).

Tsüproteroon on selle rühma esimene laialdaselt kasutatav ravim. Ainsas uuringus, kus seda võrreldi meditsiinilise kastratsiooniga, oli elulemus tsüproterooni puhul oluliselt madalam kui gosereliini puhul.

Uuringus, milles võrreldi monoteraapiat erinevate antiandrogeenidega (EOCTC-30892), osales 310 patsienti ja see näitas sarnast elulemust tsüproterooni ja flutamiidi puhul, keskmise jälgimisajaga 8,6 aastat.

Mittesteroidsed antiandrogeenid

Antiandrogeenravi on võimalik monoteraapiana, kuna patsiendid taluvad seda paremini kui kastreerimist. Angioandrogeenid ei vähenda testosterooni taset, mis ennetab patsientidel nõrkust, osteoporoosi ja seksuaalse iha kadu.

Günekomastia, nibuvalu ja kuumahood esinevad bikalutamiidi ja flutamiidi puhul võrdse sagedusega, kuid muud kõrvaltoimed on bikalutamiidi puhul harvemad kui flutamiidi puhul.

Flutamiidi monoteraapiat on uuritud üle kahekümne aasta, kuid ravimi kõige efektiivsema annuse määramiseks pole uuringuid läbi viidud. Flutamiidi aktiivsete metaboliitide poolväärtusaeg on 5-6 tundi ja terapeutiliste kontsentratsioonide säilitamiseks määratakse ravimit 3 korda päevas (päevane annus - 750 mg).

Flutamiidi peamine eelis on erektsiooni säilimine 80% patsientidest. Siiski ei saa 7 aastat pärast ravi algust seksuaalelu elada rohkem kui 20% patsientidest.

Flutamiidi monoteraapiaga on elulemus sarnane eesnäärmevähi orhidektoomia või kombineeritud hormoonraviga saavutatavale elulemusele. Flutamiidi spetsiifiliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad kõhulahtisus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; on teatatud ka maksapuudulikkusest tingitud surmajuhtumitest.

Bikalutamiidi manustati esialgu monoteraapiana annuses 50 mg/tsülla kohta (sageli kombinatsioonis GnRH analoogidega), mis vähendas elulemust 3 kuu võrra võrreldes kastratsiooniga. Annuses 150 mg/päevas viib bikalutamiid PSA taseme languseni samal määral kui kastratsioon, ilma taluvust halvendamata. Bikalutamiidi monoteraapiat (150 mg/päevas) võrreldi kirurgilise ja meditsiinilise kastratsiooniga kahes suures uuringus, milles osales 1435 patsienti.

Metastaatiliste kasvajate korral oli bikalutamiid kastratsioonist halvem, kuid keskmine elulemus erines vaid 6 nädala võrra. Täiendav analüüs näitas, et kastratsioon oli efektiivsem ainult patsientidel, kellel oli väga kõrge PSA algtase (üle 400 ng/ml). Lokaalselt levinud kasvajate korral elulemus oluliselt ei muutunud.

Suure uuringu (Early Prostate Cancer Programme) kohaselt, milles osales 8113 kaugete metastaasideta patsienti, vähendas bikalugamiidi lisamine standardravile (prostatektoomia, kiiritusravi või dünaamiline jälgimine) annuses 150 mg/päevas progresseerumise või retsidiivi riski 42% (keskmine jälgimisaeg - 3 aastat). Kui mediaan jõudis 5,4 aastani, muutus bikalugamiidi mõju lokaalselt levinud kasvajatele veelgi selgemaks, kuid lokaliseeritud kasvajatega patsientidel oli elulemus bikalugamiidiga madalam kui platseeboga.

Seega toimib bikalutamiid suurtes annustes kastreerimise alternatiivina lokaalselt levinud kasvajate ja mõnel juhul metastaatiliste kasvajate korral, kuid seda ei määrata lokaliseeritud protsesside korral.

Kombineeritud hormoonravi eesnäärmevähi korral

Kastreerimine vähendab testosterooni taset 95% võrra, kuid neerupealistes leidub androgeene, mis eesnäärmes muundatakse dihüdrotestosterooniks. Antiandrogeenide lisamine (kombineeritud hormoonravi või maksimaalne androgeenide blokaad) võib selle efekti kõrvaldada.

Võrreldes kastreerimisega suurendab eesnäärmevähi kombineeritud hormoonravi 5-aastast elulemust vähem kui 5%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Antiandrogeenide kombinatsioon finasteriidiga

Finasteriid (5α-reduktaasi inhibiitor) vähendab eesnäärmes dihüdrotestosterooni taset ning antiandrogeenid blokeerivad viimase seondumist retseptoritega. Testosterooni tase veres püsib normaalsena, mis parandab ravi talutavust (tugevus säilib). Finasteriidi ja androgeenide kombinatsioon sobib eriti hästi patsientidele, kellele on esmatähtis elukvaliteet. Pikaajalisi tulemusi ega randomiseeritud uuringute andmeid aga veel pole, seega on see ravi eksperimentaalne.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Vahelduv hormoonravi eesnäärmevähi korral

Antiandrogeenravi ei suuda kõiki kasvajarakke hävitada ning varem või hiljem (umbes kahe aasta pärast) tekib kasvajal resistentsus hormoonravi suhtes. Eksperimentaalsete andmete kohaselt võib resistentsus tekkida väga varakult kasvaja tüvirakkude kohanemise tõttu. Teoreetiliselt, kui hormoonravi lõpetada enne resistentsete rakkude teket, toetavad edasist kasvaja kasvu ainult hormoonsõltuvad tüvirakud ja hormoonravi jätkamine põhjustab taas remissiooni; seega võivad hormoonravi katkestamised aeglustada resistentsuse teket. Lisaks taluvad patsiendid sellist ravi paremini. Eelkatsetes oli eesnäärmevähi vahelduval hormoonravil sümptomaatiline toime ja see vähendas PSA taset samaväärselt pideva kombineeritud hormoonraviga, kuid randomiseeritud uuringud pole veel lõpule viidud. Seega, kuigi seda meetodit kasutatakse laialdaselt erinevates patsientide rühmades, tuleks seda siiski pidada eksperimentaalseks.

Hilinenud hormoonravi eesnäärmevähi korral

Praeguseks ei ole kindlaks tehtud hormoonravi alustamise optimaalset aega ega ka selle edasilükkamise (kuni progresseerumise sümptomite ilmnemiseni) mõju elukvaliteedile ja ellujäämisele opereerimatute kasvajate korral.

Tervishoiu Kvaliteedi Parandamise Ameti (USA) aruande kohaselt suurendab varajane hormoonravi elulemust ainult mõnel juhul, kui see oli peamine ravimeetod, kuid üldiselt usaldusväärseid erinevusi ei ole. Eesnäärmevähi kohene hormoonravi vähendas oluliselt progresseerumise ja sellega seotud tüsistuste riski, kuid avaldas elulemusele vähe mõju. 5-aastane elulemus ja kasvajast tingitud surma risk ei erinenud oluliselt ning 10-aastane elulemus oli vaid 5,5% võrra kõrgem. Neid andmeid arvestades ei anna Ameerika Kliinilise Onkoloogia Selts soovitusi hormoonravi alustamise aja kohta. Mitmete uuringute kohaselt pikendab samaaegne ja adjuvantne hormoonravi kiiritusravi taustal haiguse progresseerumise korral oluliselt progresseerumise ja elulemuse aega võrreldes kiiritusravi ja edasilükatud hormoonraviga.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Antiandrogeenravi kõrvaltoimed

Kirjeldus	Ennetamine ja ravi
Kastreerimine
Seksuaalse iha kaotus, erektsioonihäired	5. tüüpi fosfodiesteraasi inhibiitorid (sildenafiil), intrakavernoossed süstid, vaakumseadmed
Kuumahood (55–80% patsientidest)	Dietüülstilbestrool, tsüproteroon, venlafaksiin, klonidiin
Günekomastia ja nibuvalu (seedetrakti stilbestrool - 49–80% patsientidest; kastratsioon - 10–20% patsientidest; kastratsioon + antiandrogeenid - 50% patsientidest)	Profülaktiline kiiritusravi, mastektoomia, tamoksifeen, aromataasi inhibiitorid
Rasvumine	Füüsiline aktiivsus
Lihaste atroofia	Füüsiline aktiivsus
Aneemia (raske - 13% kombineeritud hormoonravi saavatest patsientidest)	Epoetiin-ß
Osteoporoos (välja arvatud dietüülstilbestrool)	Füüsiline aktiivsus kaltsium, D-vitamiin, difosfonaadid
Intellekti langus (välja arvatud dietüülstilbestrool)	Füüsiline aktiivsus, kaltsium, D-vitamiin, difosfonaadid
Östrogeenid
Kardiovaskulaarsed häired (müokardiinfarkt, südamepuudulikkus, insult, süvaveenitromboos, kopsuemboolia)	Antikoagulantide parenteraalne manustamine
Antiandrogeenid
Steroidid, libiido langus, erektsioonihäired, günekomastia (harv).	Fosfodiesteraasi 5. tüüpi inhibiitorid (sildenafiil), intrakavernoossed süstid, vaakumseadmed Profülaktiline kiiritusmastektoomia, tamoksifeen, aromataasi inhibiitorid
Mittesteroidsed: günekomastia (49–66% patsientidest), nibuvalu (40–72%), kuumahood (9–13%)	Profülaktiline kiiritusravi, mastektoomia, tamoksifeeni aromataasi inhibiitorid, dietüülstilbestrool, tsüproteroon, venlafaksiin, klonidiin

Elukvaliteeti eesnäärmevähi hormoonravi ajal ei ole piisavalt uuritud. Esimese katse saada subjektiivset hinnangut patsiendi füüsilisele seisundile tegi D. A. Karnovsky (1947), kes pakkus välja indeksi eesnäärmevähiga patsientide elukvaliteedi hindamiseks. See on patsiendi organite ja süsteemide funktsiooni kokkuvõtlik näitaja, mis võimaldab objektiivselt hinnata ravi efektiivsust ja ohutust ning on ka eesnäärmevähi kulgu prognostiline kriteerium. Graduatsioonivahemik on 100% (normaalne seisund, haiguse sümptomeid ei esine) kuni 0 (surm).

Orhiektoomia ja flutamiidi kombinatsioon halvendab elukvaliteeti võrreldes orhiektoomia ja platseeboga, mis on seotud emotsionaalsete häirete ja kõhulahtisuse esinemisega.

Eesnäärmevähi kohene hormoonravi (orhiektoomia, gonadotropiini vabastava hormooni analoogid või kombineeritud ravi) halvendab elukvaliteeti võrreldes hilinenud raviga nõrkuse, emotsionaalsete häirete ja sooritusvõime languse tekke tõttu.

Gonadotropiini vabastava hormooni analoogidega ravimisel (olenemata staadiumist) kurdavad patsiendid sagedamini kehva tervise ja ärevuse üle ning neil on väiksem tõenäosus kogeda ravi positiivset mõju kui pärast orhiektoomiat.

Eesnäärmevähi hormoonravi (leuproreliin, gosereliin või tsüproteroon) ja haiguse hilisemas staadiumis toimuva dünaamilise vaatluse võrdlemisel põhjustas ravi sagedamini impotentsust ja intelligentsuse langust, kuid tsüprogerooni võtmise taustal täheldati tavaliselt emotsionaalseid häireid.

Bikalutamiidi ja kastratsiooni efektiivsust võrdlevas randomiseeritud uuringus hinnati elukvaliteeti. Hinnati kümmet parameetrit: seksuaalne iha, erektsioon, sooritusvõime, meeleolu, energia, suhtlemine, aktiivsuse piiramine, valu, voodirežiimi kestus ja üldine heaolu. Vaatlusperiood oli üks aasta. Nii kaugemate metastaaside kui ka lokaalselt levinud kasvajate korral vähendas bikalutamiid sooritusvõimet ja seksuaalset iha vähem kui kastratsioon. Täiendav analüüs näitas, et enne uuringut seksuaalselt aktiivsed patsiendid säilitasid bikalutamiidi võtmise ajal sagedamini seksuaalse iha ja atraktiivsuse tunde. On teada, et bikalutamiidiga motoorne ravi (erinevalt ravimkastratsioonist) aitab vältida osteoporoosi teket. Antiandrogeenide kõige sagedasemad kõrvaltoimed on günekomastia ja nibuvalu (66% ja 73% bikalutamiidi võtmise ajal). Nende esinemine on seotud androgeenide ja östrogeenide tasakaalu rikkumisega piimanäärmetes. Patsiendid taluvad neid sümptomeid üsna kergesti ja vajavad ravi katkestamist harva. Tavaliselt peatatakse need piimanäärme piirkonna kiiritusraviga, mõnikord tehakse seda vahetult enne antiandrogeenide määramist.

Kulutõhususe seisukohast on orhiektoomia teistest meetoditest parem (eriti kui seda tehakse metastaasidega seotud sümptomite ilmnemisel). See tagab kõige pikema suhteliselt täisväärtusliku eluea. Kõige vähem soodne meetod on kombineeritud hormoonravi, mis pikendab väljakirjutamisel elulemust ja on majanduslikult väga kallis.

Haiguse hilisemates staadiumides aeglustab eesnäärmevähi hormoonravi eesnäärmevähi progresseerumist, ennetab tüsistusi ja avaldab sümptomaatilist toimet; elulemuse pikenemist pole tõestatud. Orhiektoomia ja erinevat tüüpi ravimitega kastreerimine (gonadotropiini vabastava hormooni analoogid, dietüülstilbestrool) on sel juhul võrdselt efektiivsed.

Lokaalselt levinud kasvajate korral on mittesteroidsed antiandrogeenid monoteraapiana sama tõhusad kui kastreerimine.

Kastratsiooni ja mittesteroidsete antiandrogeenide (eesnäärmevähi kombineeritud hormoonravi) kombinatsioon suurendab veidi elulemust, kuid patsientidel on seda raske taluda.

Vahelduva hormoonravi efektiivsus eesnäärmevähi korral ja antiandrogeenide kombineeritud kasutamine finasteriidiga ei ole tõestatud.

Hilisemates staadiumides vähendab hormoonravi kohene alustamine progresseerumise ja sellega seotud tüsistuste riski (võrreldes hilinenud hormoonraviga).

Jälgimine hormoonravi ajal

Hormoonravi peamised näidustused on lokaalselt levinud ja metastaatilised kasvajad.

Jälgimist teostatakse ravi efektiivsuse, retseptide järgimise õigsuse, kõrvaltoimete avastamise ja protsessi progresseerumise korral sümptomaatilise ravi määramise hindamiseks. On vaja selgelt määratleda täiendavate uuringute näidustused, kuna paljudel juhtudel ei ole nende rakendamine õigustatud. Haiguse progresseerumise korral on ravi jätkamise korral vajalik regulaarne läbivaatus. Eesnäärmevähi hormoonravi jälgimisskeem ei ole reguleeritud.

PSA tase on mugav marker metastaatiliste kasvajate kulgu hindamiseks, usaldusväärsem kui happelise fosfataasi aktiivsus. Paljud uuringud on pühendatud algtaseme prognostilisele väärtusele ja PSA sisalduse vähenemise kiirusele. Algtase peegeldab protsessi levimust, kuid madala diferentseerumise korral kasvaja mõnikord PSA-d ei tooda. Remissiooni kestust ei tohiks selle näitaja põhjal hinnata.

PSA taseme muutuste dünaamika jälgimine (absoluutväärtused 3 ja 6 kuu pärast, languse kiirus ja minimaalne tase) võimaldab meil hinnata eesnäärmevähi hormoonravi efektiivsust. PSA tase 3 ja 6 kuu pärast peegeldab prognoosi, kuigi seda ei peeta absoluutseks kriteeriumiks. Patsientidel, kelle PSA tase on null, on hormoonravi taustal suurim võimalus stabiilseks remissiooniks.

Pärast remissiooni saavutamist on näidustatud regulaarne jälgimine progresseerumise sümptomite avastamiseks: kaugete metastaaside korral tekivad need keskmiselt 12–18 kuu pärast. PSA kontsentratsiooni süstemaatiline määramine võimaldab meil tuvastada protsessi progresseerumise varajasi märke: PSA tase tõuseb tavaliselt mitu kuud enne sümptomite ilmnemist. PSA sisaldus ei kajasta aga täielikult kasvaja seisundit. 15–34%-l patsientidest täheldatakse ilmset progresseerumist normaalse PSA taseme korral. Seda saab seletada asjaoluga, et PSA taseme langus ravi ajal ei ole alati proportsionaalne kasvaja massi vähenemisega. Lisaks suurendab eesnäärmevähi hormoonravi halvasti diferentseerunud rakkude osakaalu, mis toodavad vähem PSA-d.

Kreatiniini taseme määramine võimaldab avastada kuseteede obstruktsiooni, mis nõuab nefrostoomiat või stendi paigaldamist. Hemoglobiini kontsentratsiooni langus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine võivad viidata protsessi progresseerumisele või kõrvaltoimete tekkimisele, mis nõuavad ravi katkestamist (maksakahjustusi põhjustavad mittesteroidsed antiandrogeenid).

Tuleb arvestada, et eesnäärmevähi hormoonravi viib hemoglobiinitaseme languseni keskmiselt 20%.

Aluselise fosfataasi ja selle luu isoensüümi aktiivsuse uuringut saab kasutada luumetastaaside avastamiseks, kuna hormoonravi neid näitajaid ei mõjuta. Tuleb arvestada, et aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine võib olla seotud osteoporoosiga androgeenipuuduse taustal. Sellistel juhtudel on vaja määrata luu aluselise fosfataasi aktiivsust.

Luuskintigraafiat ei ole näidustatud, kui PSA tase on muutumatu ja luukahjustuse sümptomeid ei esine, kuna PSA tõus on usaldusväärsem progresseerumise märk. Lisaks võib stsintigraafia tulemuste tõlgendamine olla keeruline ning uute fookuste ilmnemine või vanade suurenemine sümptomite puudumisel ei saa olla ravi muutmise aluseks.

Kui kliinilised või laboratoorsed andmed viitavad haiguse progresseerumisele, on soovitatav teha rindkere röntgen, maksa, neerude ultraheli ja TRUS. Sümptomite puudumisel neid uuringuid ei tehta. Eesnäärmevähi hormoonravi resistentsuse korral valitakse uuringu skeem individuaalselt.

Uuring viiakse läbi 3 ja 6 kuud pärast hormoonravi algust:

• kaugete metastaaside puudumisel või olemasolul;
• resistentsus eesnäärmevähi hormoonravi suhtes.

Kui ravi on efektiivne (sümptomite vähenemine, rahuldav emotsionaalne seisund, ravi hea talutavus ja PSA taseme langus alla 4 ng/md), tehakse uuringuid iga 3-6 kuu tagant.

Antiandrogeenravimitega monoteraapia korral on sagedasem läbivaatus õigustatud, kuna protsessi progresseerumisega võib nende tühistamine parandada patsiendi seisundit.

Kui haigus progresseerub ja ravi ei mõjuta, on vaja koostada individuaalne uuringuplaan.

Hormoonravi ajal jälgimiseks vajalikud kliinilised juhised

Järelkontroll tehakse 3 ja 6 kuud pärast eesnäärmevähi hormoonravi alustamist. See hõlmab PSA taseme, DRE mõõtmist ja sümptomite põhjalikku analüüsi ravi efektiivsuse ja kõrvaltoimete kindlakstegemiseks. Uuringut saab täiendada hemoglobiini, kreatiniini ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse taseme määramisega.

Uuringuplaan määratakse individuaalselt (võttes arvesse sümptomeid, prognoosi ja ravi tüüpi).

Kui metastaase ei ole ja ravi on efektiivne, tehakse uuring iga 6 kuu tagant.

Haiguse progresseerumine ja toime puudumine nõuavad individuaalset läbivaatusplaani.

Protsessi progresseerumise sümptomite puudumisel ei ole röntgenülevaadet näidustatud.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]