Fulminantne (pahaloomuline) hepatiit

Fulminantne hepatiit on ägeda hepatiidi eriline kliiniline vorm, mis tekib etioloogilise agensi põhjustatud submassiivse või massiivse maksanekroosi tagajärjel ja mida iseloomustab progresseeruva maksapuudulikkuse kliiniliste ja biokeemiliste sümptomite kompleks.

Pahaloomulist hepatiiti kirjeldatakse erinevate nimede all: äge maksanekroos, toksiline maksadüstroofia, massiivne või submassiivne maksanekroos, hepatodüstroofia, äge maksa kollane atroofia jne. Kõiki olemasolevaid nimetusi ei saa pidada täiesti edukaks, kuna need peegeldavad kas morfoloogilisi muutusi (maksanekroos) või ei kata üldse maksa muutuste patogeneetilist olemust (toksiline maksadüstroofia). Väliskirjanduses kasutatakse selliste vormide, st äkilise kuluga hepatiidi, tähistamiseks terminit "fulminantne hepatiit". Põhimõtteliselt ei tekita selline terminoloogia vastuväiteid, kuid termin "fulminantne" või "välk" kõlab liiga saatuslikult, eriti arvestades, et viimastel aastatel lõpeb haigus sageli paranemisega.

Samuti ei ole arstid rahul selliste terminitega nagu „hepatodüstroofia“, „maksapuudulikkus“, „portaal-entsefalopaatia“, „maksaentsefalopaatia“, „hepatargia“, „hepatonekroos“ jne.

Näiteks enamiku kliinikute sõnul on viirushepatiiti, millega kaasneb massiivne või submassiivne maksanekroos ja progresseeruv maksapuudulikkus, õigem nimetada pahaloomuliseks, arvestades kliiniliste ilmingute raskust ja kõrget suremust. Pahaloomulist vormi ei saa seostada haiguse raske vormiga. Need on kaks kvalitatiivselt erinevat seisundit - nii kliiniliste ilmingute (pahaloomulise vormi korral täheldatakse sümptomeid, mis teistes hepatiidi vormides puuduvad) kui ka morfoloogiliste (massiivne, mõnikord täielik maksanekroos tuvastatakse ainult pahaloomulise vormi korral) poolest. Teisest küljest ei saa pahaloomulist vormi seostada mõistega "maksapuudulikkus" või "maksakooma". Mõistet "pahaloomuline vorm" kasutatakse viirushepatiidi eraldi kliinilise vormi tähistamiseks, samas kui mõiste "maksapuudulikkus" peegeldab maksafunktsiooni häireid. On tavaks eristada I, II, III astme maksapuudulikkust, samuti kompenseeritud, subkompenseeritud ja dekompenseeritud pahaloomulise hepatiidi vorme. Juhtudel, kui maksapuudulikkusega kaasneb kesknärvisüsteemi kahjustus, on tavaks rääkida maksakoomast. Seetõttu on maksakooma maksapuudulikkuse äärmiselt raske ilming, selle viimane staadium.

Pahaloomulist vormi ei saa tõlgendada viirushepatiidi tüsistusena. SP Botkin esitas seisukoha, et äge kollane atroofia sobib hästi "katarraalse kollatõve" mõiste alla kui kõige raskem vorm, mis on etioloogialt ja olemuselt sama mis see. Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt surevad maksarakud igal, isegi kõige leebemal viirushepatiidi juhul, st tekib "miniatuurne maksa atroofia". Seda arvesse võttes tuleks pahaloomulist vormi pidada viirushepatiidi kõige raskemaks vormiks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pahaloomulise hepatiidi põhjused

Maksa fulminantse protsessi arengut põhjustavate tegurite hulgas eristatakse peamiselt hepatotroopseid viiruseid - A-, B-, C-, D- ja E-hepatiidi põhjustajaid, samas kui nende osakaal pahaloomulise hepatiidi esinemises on 60–70%.

Herpesviiruse tüübid 1, 2, 4, 5 ja 6 on tuntud kui fulminantse hepatiidi tekitajad.

Fulminantne hepatiit võib tekkida toksilise maksakahjustuse korral, mis on tingitud mürgistusest alkoholi, seente, tööstusmürkide ja ravimitega (antidepressandid, tuberkuloosivastased ravimid, paratsetamool jne). Mõned ainevahetushaigused, näiteks Wilsoni-Konovalovi tõbi, steatohepatiit, põhjustavad mõnel juhul fulminantset hepatiiti. Tuleb märkida, et erinevate autorite andmetel jääb 20–40% juhtudest fulminantse hepatiidi etioloogia teadmata.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfoloogia

Sõltuvalt ekspressiooniastmest ja levimusest võib pahaloomulise hepatiidi maksanekroos olla massiivne või submassiivne. Massiivse nekroosi korral sureb peaaegu kogu epiteel või säilib väike rakkude serv lobulite perifeerias. Submassiivse nekroosi korral hävib enamik hepatotsüüte, peamiselt lobulite keskel.

Maksanekroos võib esineda ägedalt või subakuutselt. Viirushepatiidi korral täheldatakse seda tavaliselt kliiniliste ilmingute haripunktis, haiguse 5. kuni 14. päevani. Harvemini tekib massiline maksanekroos haiguse alguses, isegi enne kollatõve ilmnemist (fulminantsed vormid) või hilises perioodis - 3.-4. nädalal haiguse algusest (subakuutsed vormid).

Patoloogilisel uuringul ilmneb äge maksanekroos, massi vähenemine peaaegu poole võrra, kortsus ja lõtva konsistentsiga kapsel; maks näib laual laiali valguvat, kude rebeneb kergesti. Lõikel ilmnevad ulatuslikud ookerkollase või tumepunase värvusega alad, mis on tingitud kudede imbumisest sapiga ja vereringehäiretest (rõhutatud muskaatpähkel). Histoloogiline uuring näitab ulatuslikke hävinud, kokkuvarisenud strooma välju, kus lobulede perifeerias on säilinud vaid väike maksaepiteeli äär; regeneratiivsed protsessid puuduvad või on ebaolulised. Stroom ja retikuloendoteel tavaliselt nekroosile ei allu. Nekrootilised muutused võivad olla nii suured, et preparaat meenutab maksa täieliku kadaverilise autolüüsi pilti.

Seda pilti täheldatakse tavaliselt surmajuhtumite korral haiguse 6.-8. päeval. Hilisemate surmajuhtumite korral on maks samuti vähenenud ja lõtv, kuid mõnevõrra elastsema konsistentsiga ning lõikel laiguline paljude väikeste, sissevajunud punaste ja mõnevõrra kumerate kollaste alade vaheldumise tõttu. Histoloogiline uuring näitab maksa parenhüümis ulatuslikke düstroofsete muutuste erineva levimuse väljasid koos rakulise detriidi järkjärgulise kadumisega kuni parenhüümi täieliku hävimiseni.

Subakuutse nekroosi korral on maks tavaliselt tihe, ilma elundi massi olulise vähenemiseta. Mikroskoopiliselt tuvastatakse morfoloogiliste muutuste heterogeensus selle erinevates piirkondades, mis on tingitud lobulite järkjärgulisest kaasamisest nekrootilisse protsessi: koos massiivse ja submassiivse nekroosiga on mõnes lobulis nähtav ülejäänud hepatotsüütide aktiivne regeneratsioon, kusjuures regenereeruvad rakud paiknevad peamiselt portaaltraktide ümbruses, sidekoe proliferatsiooniga ja parenhüümi arhitektoonika häirimisega. Rakkude regeneratsiooni tsoonides täheldatakse hepatotsüütide omapärast peene tilgakujulist rasvumist, millega kaasneb nende suuruse suurenemine ja tuuma säilimine keskel. Maksa erinevates osades toimuvad protsessid erinevalt. Kesk-, eriti perifeersetes piirkondades suurte veresoonte lähedal edestab patoloogilise protsessi areng muutusi elundi perifeersetes piirkondades. Lisaks on tavaliselt mõjutatud maksa vasak sagar rohkem kui parem. Kui äge maksanekroos kestab pikka aega (5-6 kuud või kauem), tekib postnekrootilise maksatsirroosi pilt.

Hepatiidi pahaloomuliste vormide korral leitakse düstroofilisi muutusi mitte ainult maksas, vaid ka neerudes, põrnas, ajus ja teistes organites. Maksakoomasse surnud patsientidel leitakse neerudes erineva raskusastmega rasva- ja valgudüstroofiat kuni neeruepiteeli laialdase nekroosini; põrnas - hüpereemia, retikulaarne hüperplaasia ja pulbi müeloos; ajus - rasked düstroofilised muutused närvirakkudes, gliaalveresoonte seintes, mis paiknevad valdavalt ajukoores, subkortikaal-tüve piirkondades ja väikeajus. Mõnel juhul näitab maksakoomasse surnud laste aju histoloogiline uuring rakulisi perivaskulaarseid infiltraate basaalganglionide ümber, pia mater'is ja valges subkortikaalses aines. Tavaliselt täheldatakse vereringehäireid, staasi, perivaskulaarset turset, raskeid düstroofilisi muutusi makrogliias, mis viivad nende surmani, samuti mikrogliiat. Mõnel subakuutse düstroofia juhul registreeritakse makrogliias proliferatiivseid muutusi. Aju morfoloogilised muutused on tavaliselt seotud toksiliste toimetega, mis tekivad seoses maksakoe kiire lagunemisega.

Miks hepatiit mõnedel patsientidel pahaloomuliseks muutub?

Küsimus on väga keeruline. Arvestades, et fulminantne hepatiit areneb peaaegu eranditult väikelastel ja eriti sageli enneaegsetel imikutel vanuses 2-6 kuud, võib eeldada, et määravateks teguriteks on immunokompetentsete süsteemide ebatäiuslikkus ja ebapiisavalt diferentseerunud maksa parenhüümi tingimustes esinevate ainevahetusprotsesside eriline tundlikkus.

Samuti on vaja arvestada asjaoluga, et kuni 1-aastaselt kogeb laps eriti kiiret kasvu ja maksa massi suurenemist, mis omakorda määrab metaboolsete protsesside intensiivsuse ja sellest tulenevalt ka nende suurenenud haavatavuse.

Viirushepatiidi kulgu negatiivselt mõjutavaks teguriks võib olla ka patogeeni kõrge nakkavus. Oluline on rõhutada, et kõigil lastel, kes surid massilise maksanekroosi tagajärjel, diagnoositi B-hepatiit või B- ja D-hepatiit; nad nakatusid intravenoosse plasma või vereülekannetega, mõnikord mitmekordselt, st nakkus oli massiline.

Esmapilgul tundub HBsAg puudumine pahaloomulise hepatiidiga laste vereseerumis paradoksaalne. Meie poolt uuritud 36-st massiivse maksanekroosiga patsiendist tuvastati HBsAg 9-l lapsel. Lisaks määrati antigeen nendel patsientidel alles haiguse esimestel päevadel; järgnevates uuringutes prekoomatoosis ja koomatoosis seda enam ei määratud. Neid andmeid saab seletada maksa parenhüümi täieliku hävimisega, mis toimib viiruse replikatsiooni morfoloogilise substraadina.

Ilmselt on fulminantse hepatiidi korral sügavalt kahjustatud hepatotsüütides HBsAg nõrga sünteesi ja selle ebapiisava verevarustuse tõttu antigeeni liigse koguse asemel (nagu esineb kergete ja mõõdukate vormide korral) vastavate antikehade (anti-HBe; anti-HBs ja anti-HBV) ülejääk.

Seega on meie uuringud võimaldanud meil süvendada arusaamist viirushepatiidi immunopatogeneesist. Teatud määral on need võimaldanud meil arvata, et nakatunud maksa hüperimmuunrünnak mängib rolli haiguse pahaloomulise vormi tekkes. Samuti on alust pidada viiruse ja selle komplekside toimet antikehadega määravaks teguriks massiivse maksanekroosi tekkes. Viiruse ja hepatotsüütide vahelise interaktsiooni intiimses mehhanismis mängivad juhtivat rolli lipiidide peroksüdatsiooni aktiveeritud protsessid ja lüsosomaalsete hüdrolaaside toime.

Meie pakutud hüpotees võib olla aluseks viirushepatiidi raskete vormide patogeneetilise ravi konstrueerimisele ja saada lähtepunktiks haiguse patogeneesi edasiseks põhjalikuks uurimiseks.

Kuidas pahaloomuline hepatiit areneb?

Hepatotroopsete viiruste roll

Pahaloomuliste vormide patogeneesi küsimus on endiselt keeruline ja halvasti mõistetav. Esiteks pole lihtne vastata küsimusele, mis on maksa parenhüümi laviinitaolise kontrollimatu lagunemise aluseks, milline on viiruste ja autoimmuunse agressiooni tegurite roll selles ning millised on tsütolüüsi ja autolüüsi liikumapanevad mehhanismid.

Püüdsime neile küsimustele vastata, tuginedes hepatotroopsete viiruste püsivuse põhjalikule uuringule, lipiidide peroksüdatsiooni uurimisele, lüsosomaalsete hüdrolaaside aktiivsusele ning spetsiifiliste antikehade ja autoantikehade fikseerimisele maksakoes.

Fulminantse B-hepatiidiga patsientidelt saadud HBV isolaatides avastatakse C-geeni eel- ja põhipiirkondades, samuti polümeraasi geenis mitmeid ja unikaalseid mutatsioone oluliselt sagedamini kui haiguse healoomulise variandiga patsientidel. Lisaks on fulminantse B-hepatiidi kõrge esinemissageduse korral HBV genoomis täheldatud täieliku pre-82 piirkonna sünteesi rikkumist.

On tõendeid mutantse HBVe-miinus tüve valdavast tuvastamisest fulminantse B-hepatiidiga patsientidel.

Ägeda viirushepatiidi pahaloomulise vormi esinemisel on lisaks patogeenide mutantsetele tüvedele suur tähtsus ka segainfektsioonil. Näiteks B- ja D-hepatiidi viiruste koinfektsioon, samuti D-hepatiidi viiruse superinfektsioon kroonilise HBV-kandja või kroonilise B-hepatiidi korral võib sageli viia hepatiidi fulminantsete vormide tekkeni.

Nagu uuringud on näidanud, registreeriti B- ja D-hepatiidi samaaegse nakatumise korral haiguse kerge vorm 14%-l, mõõdukas 18%-l, raske 30%-l ja pahaloomuline 52%-l patsientidest.

HBV-viiruse kroonilistel kandjatel esines äge hepatiit D superinfektsioon 42% juhtudest.

Hepatoloogide üldise arvamuse kohaselt areneb fulminantne hepatiit peamiselt B- ja D-hepatiidi korral, kuid C-hepatiidi korral on üksikuid teateid pahaloomulise vormi esinemisest. Kuid sagedamini fulminantse hepatiidi korral avastatakse HCV genoomi samaaegselt B-hepatiidi viirusega.

Enteraalne A- ja E-hepatiit võib suhteliselt harva tekkida äkilises vormis.

E-hepatiidi viirus on seotud fulminantse hepatiidi kõrge esinemissagedusega rasedatel E-hepatiidi endeemilistes piirkondades, ulatudes 20–40%-ni.

A-hepatiit on eakatele inimestele kõige ohtlikum pahaloomulise vormi võimaliku arengu osas.

Ägeda või subakuutse massiivse või submassiivse maksanekroosi tekkemehhanism on hepatoloogias üks keerulisemaid ja kõige vähem uuritud. Enamik tänapäeva hepatolooge seostab massiivse maksanekroosi esinemist tsütolüütilise sündroomiga, mida tavaliselt mõistetakse kui kõigi hepatotsüütide muutuste kogumit, mis peegeldavad histoloogilisi, biokeemilisi ja humoraalseid häireid maksas, mis tekivad vastusena maksarakkude kahjustusele agressiivsete tegurite (peamiselt hepatotroopsete viiruste) poolt.

See artikkel püüab esitada maksanekroosi patogeneesi, tuginedes lipiidide peroksüdatsiooni uurimisele, lüsosomaalsete proteinaaside rollile, immunoloogilisele seisundile ja autoimmuunprotsessidele.

Lipiidide peroksüdatsiooni ja tsütolüüsi sündroom

On teada, et mitmesuguste rakukahjustuste esmane ja varaseim märk on muutused rakumembraanides ning nende häirete põhjuste hulgas on lipiidide peroksüdatsioon üks esimesi.

Peroksüdatsioon toimub igas rakus ja erinevates membraanistruktuurides. Patoloogilistes tingimustes on sellel protsessil ahelaline, vabade radikaalide iseloom. Füsioloogilistes tingimustes seda ei toimu, kuna peroksüdatsiooni reguleerib terve süsteem. Endogeense protsessi statsionaarset madalat taset reguleerivad tavaliselt peamiselt koe antioksüdandid (tokoferool, glükokortikoidid jne), glutatioonperoksidaasi olemasolu, mis lagundab lipiidhüdroperoksiide ilma vabade radikaalide moodustumiseta, ja rangelt korrastatud raku struktuur. Erinevates patoloogilistes tingimustes, kui antioksüdantide piirav toime väheneb või raku struktuuriline korraldus muutub, võib peroksüdatsioon järsult kiireneda, omandades "plahvatusohtliku", ohtliku iseloomu.

Lipiidide peroksüdatsiooni uurimiseks kasutati kineetilist meetodit vereseerumi kemoluminestsentsi, st kahevalentsete rauaioonide poolt initsieeritud ülinõrga luminestsentsi mõõtmiseks. Yu. A. Vladimirovi jt (1969) sõnul on selline luminestsents tingitud peroksiidradikaalide rekombinatsioonist, seega iseloomustab selle intensiivsus lipiidide peroksüdatsiooni kiirust. Viimase aktiivsust hinnati ka moodustunud lõppprodukti - malondialdehüüdi (MDA) koguse järgi. Vereseerumi lipiidide spektrit uuriti õhukese kihi kromatograafia abil fikseeritud geelil, mida modifitseerisid Yu. A. Byryshkov jt (1966); Yu. E. Veltishev jt (1974). See meetod võimaldab tuvastada fosfolipiide, vaba kolesterooli, mono-, di- ja triglütseriide, kolesterooli estreid, samuti NEFA-d. Lihtsa liitmise abil on võimalik arvutada üldkolesterooli ja üldlipiidide taset, samuti tuletada kolesterooli esterifikatsioonikoefitsient.

Selgus, et viirushepatiidi ägedas perioodis suureneb vereseerumis järsult oluliselt kõrgenenud lipiidide peroksüdatsiooni indeksite arv ja suureneb vereseerumi ülinõrk kuma. Avastatud häirete ekspressiooniaste sõltub otseselt haiguse raskusastmest.

Hepatodüstroofia tekke ajal, ägeda maksa vähenemise perioodil, täheldatakse ka lipiidide peroksüdatsiooni kõrget määra. Maksakooma tekke ajal on need määrad mõnedel patsientidel kalduvus väheneda. Samal ajal langes sügava maksakooma perioodil kemoluminestsentsi intensiivsus järsult (3 korda võrreldes prekoomaga) ja MDA sisaldus pärast mõningast langust suurenes taas, lähenedes rasketes vormides täheldatud väärtustele maksanekroosi tekke alguses. Need nihked maksanekroosi lõppfaasis on ilmselt seotud selle organi parenhüümi täieliku lagunemise ja hävimisega. Viirushepatiidi lipiidide peroksüdatsiooni protsessid intensiivistuvad vereseerumi lipiidide spektri oluliste muutuste taustal. Ägedas perioodis suureneb haiguse kõigi vormide korral triglütseriidide, fosfolipiidide, NEFA, beeta-lipoproteiinide ja vaba kolesterooli sisaldus koos kolesterooli esterifikatsioonikoefitsiendi samaaegse vähenemisega.

Nende häirete raskusaste, aga ka peroksüdatsiooniindeksid sõltuvad otseselt haiguse raskusastmest. Kui kerge vormi korral suureneb triglütseriidide, fosfolipiidide, mono- ja diglütseriidide, vaba kolesterooli ja üldlipiidide sisaldus 44–62%, siis mõõduka ja raske vormi korral 70–135% võrreldes normiga. PEFA sisaldus suureneb veelgi olulisemalt. Kerge vormi korral ületab nende kogus normi 2,8 korda ja raske vormi korral 4,3 korda. Teine sõltuvus iseloomustab kolesterooli estrite dünaamikat; kerge vormi korral on nende sisaldus normi piires, raske vormi korral 40,2% alla normi. Üldkolesterooli tase ei ole korrelatsioonis haiguse raskusastmega. Kõigi vormide korral suureneb see 16–21%, peamiselt vaba fraktsiooni suurenemise tõttu, mille sisaldus kerge vormi korral suureneb 1,6 korda ja raske vormi korral 2,2 korda võrreldes normiga. Mida raskem on haiguse vorm, seda rohkem väheneb kolesterooli esterifikatsioonikoefitsient.

Massiivse maksanekroosi tekkega väheneb järsult beeta-lipoproteiinide, kolesterooli estrite ja triglütseriidide sisaldus, samal ajal mõõdukalt vähenedes ka teisi lipiidifraktsioone, välja arvatud fosfolipiidid ja PEFA, mille sisaldus suureneb veelgi maksakooma tekkega.

Lipiidide peroksüdatsiooni indeksite võrdlemisel vereseerumi lipiidide spektriga haiguse dünaamikas on täheldatud otsest korrelatsiooni lipiidide peroksüdatsiooni intensiivsuse ja NEFA, mono- ja diglütseriidide, fosfolipiidide, triglütseriidide sisalduse vahel, kusjuures mida kõrgemad on nende lipiidifraktsioonide indeksid, seda intensiivsem on vereseerumi luminestsents ja seda suurem on MDA sisaldus.

Paljud autorid lisavad lipiidide peroksüdatsiooniprotsesse võimendavate tegurite hulka ka hüpoksiat.

Hüpoksia ajal toimub membraanistruktuuri osaline häirumine, redutseeritud raua koguneb ja luuakse tingimused lipiidide peroksüdatsiooni suurenemiseks.

Uuringud on näidanud hüpoksia esinemist viirushepatiidiga patsientidel. Hüpoksia olemus pole lõplikult kindlaks tehtud. Eeldatakse, et tekib tsirkulaarne hüpoksia koos lokaalse vereringehäirega maksas ja kudede hüpoksiaga oksüdatsiooni-redutseerimise protsesside aktiivsuse vähenemise tõttu. M. V. Melk leidis otsese seose joobe astme ja hüpoksia raskusastme vahel.

Hüpoksia, raua kogunemine, küllastumata rasvhapped ja lipiidide spektri väljendunud muutused loovad viirushepatiidi lipiidide peroksüdatsiooni suurenemiseks vajalikud tingimused.

Lipiidide peroksüdatsiooni suurendamisel ei pruugi vähemoluliseks osutuda antioksüdantsete süsteemide - protsessi pärssijate - häired. Füsioloogilistes tingimustes vähendavad antioksüdandid lipiidide peroksüdatsiooni intensiivsust. Mõned teadlased seostavad antioksüdantseid omadusi teatud ainetega, näiteks tokoferooli ja steroidhormoonidega. Teised usuvad, et antioksüdantsed omadused on omane lipiidide komponentide summale, mille vastastikune mõju viib antioksüdantsete omaduste muutumiseni.

On näidatud, et sulfhüdrüülrühmade (SH) rikkad ained võivad neutraliseerida lipiidide peroksüdatsiooniproduktide kahjulikku mõju. See toksiliste peroksiidide neutraliseerimise mehhanism ei saa aga viirushepatiidi korral esineda, kuna sulfhüdrüülrühmade sisaldus selles haiguses väheneb järsult. Eriti madal SH-rühmade tase vereseerumis on täheldatud massiivse maksanekroosi korral, mis lõpeb surmaga. Järelikult on suurenenud lipiidide peroksüdatsioon ja toksiliste peroksiidide kogunemine, mis viirushepatiidi korral kahjustavad rakumembraane, seotud antioksüdantsüsteemide aktiivsuse vähenemisega.

Seega võimaldasid läbiviidud uuringud tuvastada viirushepatiidi korral olulisi lipiidide ainevahetuse häireid, mille olemus seisneb NEFA, mono-, di- ja triglütseriidide ning vaba kolesterooli sisalduse suurenemises vereseerumis ning lipiidide peroksüdatsiooniprotsesside suurenemises. Need häired on proportsionaalsed patoloogilise protsessi raskusastmega maksas. Võib eeldada, et viiruse tungimise tagajärjel maksa epiteelirakkudesse ja sellele järgneva interaktsiooni tagajärjel raku substraatidega tekivad ahelradikaalreaktsioonid, mis toimivad lipiidide peroksüdatsiooni initsiaatoritena - rakumembraanide kõige olulisemate komponentidena. Sellisel juhul moodustunud hüdroksüülrühmad põhjustavad bioloogilise membraani hüdrofoobses barjääris "aukude" tekkimist. Esiteks suureneb membraanide läbilaskvus vesiniku-, kaaliumi-, naatriumi- ja kaltsiumiioonide jaoks. Rakud kaotavad bioloogiliselt aktiivseid aineid, sealhulgas ensüüme. Hepatotsüütide bioloogiline potentsiaal väheneb. Aktiveeruvad lüsosomaalsed proteinaasid, mis võivad olla maksa parenhüümi surma viimaseks etapiks.

Lüsosomaalsed proteolüütilised ensüümid ja autolüüsi sündroom

Lüsosoomid sisaldavad üle 60 hüdrolüütilise ensüümi (sealhulgas katepsiinid A, B, D, C), mis on võimelised lagundama kõigi peamiste klasside bioloogiliselt aktiivseid ühendeid ja põhjustama seeläbi rakkude surma. Tänapäeval on aga valdav idee, et lüsosoomid on "kott", mis sisaldab kõike raku eluks vajalikku.

Rakusisene proteolüüs mängib olulist rolli immuunreaktsioonides, füsioloogiliselt aktiivsete ainete sünteesis ja lagundamises. Näiteks on näidatud, et happelised hüdrolaasid osalevad mõnede ensüümide isovormide, samuti valgulise iseloomuga hormonaalsete ainete (türoksiin, insuliin jne) moodustumisel. Lüsosoomides füsioloogilistes tingimustes toimuvaid reaktsioone võib iseloomustada kui piiratud autolüüsi, mis on lahutamatu osa pidevast rakkude uuenemisprotsessist. On saadud palju andmeid lüsosoomide ja lüsosomaalsete ensüümide rolli kohta funktsionaalselt sobimatute rakkude koorimise ja lüüsi protsesside kiirendamisel. Selles protsessis vabanevat energiat ja plastmaterjali kasutatakse uute rakustruktuuride ehitamisel. Seega "puhastavad lüsosoomid teed" rakusiseseks regenereerimiseks, vabastades raku lagunemisproduktidest. Happeliste hüdrolaaside struktuuriline isoleerimine lüsosoomides on suure bioloogilise tähtsusega, kuna see pakub rakusisestele valkudele füsioloogilist kaitset nende endi ensüümide hävitava toime eest. Proteolüüsi inhibiitorite olemasolu rakus pakub täiendavat kaitset. Praegu on teada katepsiinide B, C, D ja teiste proteolüütiliste ensüümide inhibiitorid.

Keskkonna pH, kaltsiumi- ja naatriumioonide kontsentratsioon võivad mängida olulist rolli. Lüsosomaalsed hüdrolaasid aktiveeruvad eriti kergesti, kui pH nihkub happelisele poolele, kuna happelises keskkonnas mitte ainult ei aktiveeru hüdrolaasid, vaid see soodustab ka valgu substraatide denatureerimist, hõlbustades seeläbi nende lagunemist lüsosomaalsete ensüümide poolt. Lüsosomaalsete membraanide seisund on lüsosomaalsete hüdrolaaside aktiveerimiseks eriti oluline. Viimaste suurenenud läbilaskvuse või nende purunemise korral võib ensüümide ja substraatide vaheline kontakt olla eriti lihtne. Sellisel juhul võivad happelised hüdrolaasid difundeeruda tsütoplasmasse ja põhjustada rakkude hüdrolüütilist lagunemist. Võib eeldada, et sarnased tingimused tekivad ka viirushepatiidi korral, eriti juhtudel, millega kaasneb massiline maksanekroos.

Läbiviidud uuringud on võimaldanud paljastada väga olulisi nihkeid laste viirushepatiidi korral vereseerumi proteolüütilise ja antiproteolüütilise aktiivsuse süsteemis. Nende nihete olemus seisneb selles, et haiguse ägedas perioodis suureneb regulaarselt happelise RNaasi, leutsiini aminopeptidaasi, katepsiinide D, C ja vähemal määral katepsiin B aktiivsus. Samal ajal näitab nende inhibiitori - α2-makroglobuliini - aktiivsus selgelt kalduvust väheneda.

Märgitud nihked on haiguse rasketes vormides rohkem väljendunud kui kergetes. Haiguse kliiniliste ilmingute vähenedes ja maksa funktsionaalse võimekuse taastudes väheneb lüsosomaalsete ensüümide aktiivsus, samal ajal kui α2-makroglobuliini aktiivsus suureneb, lähenedes taastumisperioodil normaalsetele väärtustele, kuid ainult haiguse kergetes vormides.

Lüsosomaalsete ensüümide suurenenud aktiivsus näitab lüsosoomi membraanide läbilaskvuse järsku suurenemist - proteolüütiliste ensüümide "ladu". See loob tingimused ensüümide hävitavaks toimeks viiruse poolt mõjutatud maksa parenhüümile. Kuid juhtudel, mis esinevad ilma massiivse nekroosita, piirab lüsosomaalsete hüdrolaaside hävitavat toimet raku säilinud struktuuriline organisatsioon ja ilmselt optimaalsete keskkonnatingimuste (pH, K+, Ca2+, Na2+ jne kontsentratsioon) puudumine, samuti inhibeerivate süsteemide piirav toime.

Maksa parenhüümi sügavate düstroofsete protsesside põhjustatud massiivse ja submassiivse nekroosi korral väheneb lüsosomaalse proteinaasi inhibiitori a2-makroglobuliini süntees eriti järsult ja täheldatakse pH nihkumist happelisele poolele, tekivad optimaalsed tingimused happeliste hüdrolaaside aktiveerimiseks ja vabanemiseks lüsosomaalsetest vakuoolidest. Nende toime viimane faas võib olla maksa parenhüümi autolüüs.

Nekrobioosi algstaadiumis, "elusraku" - "surnud raku" perioodil, toimub autolüütiliste protsesside intensiivistumine nii ensüümide poolt valkude "ründatavuse" suurenemise kui ka proteolüütiliste ensüümide aktiivsuse suurenemise tagajärjel. Sügavama nekrobioosi korral (peamiselt "surnud raku" - "nekrootilise raku" perioodil) väheneb proteolüütiliste ensüümide aktiivsus nende endi lagunemise tõttu, lisaks väheneb järsult proteinaaside võime valke mõjutada, kuna toimub valkude koagulatsioon ja võivad moodustuda stabiilsed, halvasti lahustuvad ühendid. Ilmselgelt on viirushepatiidi korral nekrobioosi, koagulatsiooni ja proteolüüsi protsesside vahel keerulised interaktsioonid. Nekrobioos ja proteolüüs rakkudes arenevad ilmselt samaaegselt, tugevdades üksteist. Sel juhul võivad proteolüütilised ensüümid tõenäoliselt muuta rakustruktuuride füüsikalis-keemilist seisundit, põhjustades nende degeneratsiooni, ja see omakorda aitab kaasa proteolüüsi suurenemisele. Tekib nõiaring - hepatotsüüdist saab omaenda proteolüütiliste süsteemide "ohver".

Trüpsiinilaadsete proteinaaside aktiivsuse määramise tulemuste analüüsist veres tulenevad olulised järeldused,

Viirushepatiidi korral on haiguse ägedas faasis trüpsiinilaadsete proteinaaside aktiivsus normist madalam ja haiguse rasketes vormides seda üldse ei määrata. Trüpsiinilaadsete proteinaaside aktiivsuse langust saab seletada nende inhibiitori - 1-antitrüpsiini - sisalduse eriti järsu suurenemisega vereseerumis, mille aktiivsus kergetes vormides ületab normi 0,5-2 korda ja rasketes vormides 2-3 korda.

Viirushepatiidi kliiniliste ilmingute taandudes ja maksafunktsiooni testide normaliseerudes väheneb trüpsiinilaadsete proteinaaside inhibiitori aktiivsus, samal ajal kui seerumi proteolüütiliste ensüümide aktiivsus suureneb, lähenedes normile. Trüpsiinilaadsete proteinaaside täielik normaliseerumine toimub haiguse 15.-20. päevaks, olenemata raskusastmest, ja nende inhibiitori puhul haiguse 25.-30. päevaks ja ainult kergete vormide korral.

Eelkomatoossel ja eriti koomaperioodil fulminantse hepatiidiga patsientidel hakkab trüpsiinilaadsete proteinaaside aktiivsus järsult suurenema, samas kui inhibiitori aktiivsus väheneb kiiresti.

Kipume viirushepatiidi soodsas kulgemises a1-antitrüpsiini aktiivsuse suurenemist pidama kaitsvaks reaktsiooniks, mille eesmärk on trüpsiinilaadsete proteinaaside - trüpsiini, kallikreiini, plasmiini jne - aktiivsuse pärssimine. Seda seisukohta kinnitab seerumi proteinaaside madal aktiivsus kerge, mõõduka ja raske vormi korral, millega ei kaasne maksanekroosi.

Teistsugune pilt on täheldatud patsientidel, kellel on massiline maksanekroos, maksakooma teke ja sellele järgnev surm. Nendel juhtudel kaasneb inhibiitori aktiivsuse järsu langusega sama järsk trüpsiinilaadsete proteinaaside aktiivsuse tõus veres, luues optimaalsed tingimused nende patoloogiliseks toimimiseks. On teada, et trüpsiinilaadsete proteinaaside aktiivsuse suurenemine viib nende eellaste - bioloogiliselt aktiivsete ainete kiniinide (bradükiniin, kalidiin) - suurenenud moodustumiseni, mis suurendavad järsult veresoone seina läbilaskvust, alandavad vererõhku ja diureesi, põhjustavad valu, astmat ja südamepekslemist. On igati alust arvata, et veres proteolüütiliste ensüümide poolt aktiveeritud kiniinidel on oluline roll maksakooma patogeneesis ja eriti viirushepatiidi hemorraagilise sündroomi tekkes. Seega suureneb viirushepatiidi ägedas perioodis lüsosoomi membraanide läbilaskvuse suurenemise tagajärjel koe happeliste proteinaaside - RNaasi - aktiivsus vereseerumis järsult. leutsiini aminopeptidaas (LAP), katepsiinid B ja C. Viirushepatiidi soodsa kulgemise korral piirab proteinaaside hävitavat toimet hepatotsüütide säilinud struktuuriline korraldus, piisav α-antitrüpsiini ja α2-makroglobuliini tootmine ning võimalik, et optimaalsete keskkonnatingimuste (pH, ioonide kontsentratsioon jne) puudumine.

Pahaloomulise vormi korral luuakse maksa parenhüümis toimuvate sügavate destruktiivsete protsesside, subtsellulaarsete struktuuride organiseerimise häirete ja proteolüüsi inhibiitorite sisalduse järsu vähenemise tõttu optimaalsed tingimused happeliste hüdrolaaside vabanemiseks lüsosomaalsetest vakuoolidest ja nende destruktiivseks mõjuks hepatotsüütide sees olevatele valgu substraatidele. Teatud määral soodustab seda pH nihkumine happelisele poolele, naatriumi- ja kaltsiumiioonide kogunemine hepatotsüütidesse. Lüsosomaalsete hüdrolaaside toime viimane faas fulminantse hepatiidiga patsientidel on maksa parenhüümi autolüüs, mille käigus lagunevad selle enda valgud lihtsamateks aineteks - aminohapeteks ja peptiidideks. Kliiniliselt avaldub see maksa suuruse ja maksa parenhüümi massi vähenemises, joobeseisundi sümptomite kiire suurenemises ja maksakooma tekkes. Lüsosomaalsete ensüümide aktiivsuse vähenemine nullini pärast maksa suuruse ägedat vähenemist sügava maksakooma perioodil näitab hepatotsüütide lüsosomaalse aparaadi täielikku hävimist koos järgneva funktsionaalse aktiivsuse lakkamisega.

See näib olevat lüsosomaalsete hüdrolaaside peamine patogeneetiline tähtsus viirushepatiidi korral, millega kaasneb massiivne või submassiivne maksanekroos.

Rakulise immuunsuse roll massiivse maksanekroosi patogeneesis

Rakulised immuunvastused on teadaolevalt viirushepatiidi kulgu määramisel olulise tähtsusega. On oletatud, et viiruse poolt maksarakkude kahjustuse ja nende viirusvalkude sünteesimiseks ümberkorraldumise tagajärjel tekivad autoimmuunreaktsioonid maksarakkude vastu, kusjuures patoloogiline protsess areneb hilinenud ülitundlikkusreaktsioonina, kus domineerivad rakulised autoimmuunreaktsioonid. Viimase olemus seisneb selles, et viiruse ja hepatotsüütide vastastikmõju tulemusena ilmuvad viimaste pinnale viiruse poolt indutseeritud antigeenid; T-rakud, mis neid uusi determinante ära tunnevad, hävitavad nakatunud hepatotsüüdid. Viirus vabaneb rakkudest ja omakorda nakatab teisi hepatotsüüte. Selle tulemusel vabanevad maksarakud viirusest oma surma hinnaga. Lisaks toimub kahjustatud hepatotsüütide poolt T-rakkude stimuleerimise tulemusena B-rakkude aktivatsioon, mis reageerivad hepatotsüütide pinnaantigeenidele, sealhulgas maksaspetsiifilisele lipoproteiinile. Toimub antikehade süntees selle makrolipoproteiini vastu, mida peetakse tervete hepatotsüütide membraanide normaalseks komponendiks. Need antikehad, jõudes maksa, seonduvad hepatotsüütide pinnaga. Kuna kõige tõenäolisem nekroosi põhjustav mehhanism on komplemendi sidumine, eeldatakse ka K-rakkude aktivatsiooni. Nende kontseptsioonide kohaselt ei ole viirushepatiidi raskete vormide patoloogiline protsess tingitud mitte niivõrd viiruse replikatsioonist ja tsütotoksilisest toimest, kuivõrd immunokompetentsete rakkude reaktsioonist antigeensetele determinantidele.

HM Veksler jt uurisid lümfotsüütide tsütotoksilist funktsiooni B-hepatiidiga patsientidelt biopsia abil võetud maksakoe kultiveeritud eksplantaadi regenereeruvate hepatotsüütide mudelil (1973). Uuringud näitasid lümfotsüütide selget tsütotoksilist toimet maksarakkudele 55%-l ägeda viirushepatiidiga ja 67%-l maksatsirroosiga patsientidest. Lisaks stimuleerisid HBsAg-rikas vereseerum ja puhastatud HBsAg preparaat rakkude proliferatsiooni biopsia abil võetud maksakoe ja sapijuhade kultuurides.

Nende uuringute tulemuste põhjal hakkasid hepatoloogid uskuma, et massiivse maksanekroosi tekke kõige olulisem, kui mitte otsustav tegur, on immunokompetentsete rakkude aktiivsus viiruse immunogeensete antigeensete determinantide suhtes. Seetõttu võib viirushepatiiti, sealhulgas selle raskeid vorme, pidada immunoloogiliseks haiguseks, mis on põhjustatud immunokompetentsete rakkude reaktsioonist. Tuleb eeldada, et massiivse maksanekroosiga patsientidel domineerivad hepatotsüütides eriti aktiivsed täisväärtuslikud viirusosakesed. Selle seisukoha kohaselt on maksanekroosi tekke peamiseks mehhanismiks immuunne tsütolüüs, mis põhjustab maksa parenhüümi massi surma. Kuna enamikul hepatiidiga patsientidest esineb maksaspetsiifilise lipoproteiini suhtes sensibiliseerimise märke, hakati maksarakkude membraani antigeeni suhtes sensibiliseerimise mehhanismi pidama peamiseks autoimmuunprotsessiks, mis on ühine kõigile haiguse tüüpidele, ja tõenäoliselt saab sellest pikaajalise maksakahjustuse põhjus.

Vaatamata neile andmetele on paljud maksaarstid tsütotoksilisuse osas saadud tulemuste tõlgendamisel ettevaatlikud. Fakt on see, et lümfotsüütide tsütotoksilisuse nähtus on universaalselt laialt levinud protsess ja seda ei tohiks tingimata pidada haiguse patogeneesi juhtivaks lüliks. Samuti on vaja arvestada asjaoluga, et surnud patsientidel, kellel on fulminantne massiivne maksanekroos, ei ole lahkamisel ega morfoloogilisel uuringul võimalik massiivset lümfotsüütide infiltratsiooni tuvastada; samal ajal avastatakse pidevad nekrootilise maksaepiteeli väljad ilma resorptsiooni ja lümfomonotsüütide agressioonita.

Uuringu tulemused näitasid, et B-hepatiidi ägedas perioodil tuvastatakse veres nii pinna HBs-antigeen kui ka viiruse sisemembraaniga seotud E-antigeen. E-antigeeni ringlus on lühiajaline (haiguse esimese 2 nädala jooksul) ja hiljem ilmuvad antikehad - anti-HBE. Üldiselt tuvastati e-süsteemi komponendid, st HBeAg ja anti-HBe, 33,3%-l uuritutest. HBsAg ringlus veres osutus pikemaks (keskmiselt 31 päeva); samal ajal olid HBsAg tiitrid mõõduka vormiga patsientidel kõrgemad kui kerge vormiga patsientidel. HBsAg antikehi ei tuvastatud. Hepatiidi pahaloomulise variandi korral näitas enamik haiguse alguses e-süsteemi suhtes uuritud patsientidest veres koos HBeAg ja HBsAg-ga esinemist, kuid prekooma ja kooma arenedes viiruse antigeene veres enam ei tuvastata. Viiruskomponentide ringluse taustal täheldatakse B-hepatiidi dünaamikas lümfotsüütide alampopulatsioonide kvantitatiivsete suhete muutusi. Seega väheneb haiguse esimesel ja teisel kümnendil, st haiguse haripunktis, E-POC tase kõigis haiguse vormides oluliselt nii protsentides kui ka absoluutväärtuses. Neljandal kümnendil, kerge ja mõõduka vormi korral, suureneb E-POC hulk normaalse väärtuseni, raske haiguse vormi korral ei ole E-POC sisaldus sel perioodil veel normaliseerunud, ulatudes 47,5 ± 6,2% -ni (1354,9 ± 175,3 rakku / mm3 ⁾. B-rakkude sisaldus suureneb hepatiidi haripunktis usaldusväärselt ainult kerge vormi korral ja kõigub normaalse vahemikus mõõduka ja raske vormi korral. Raske vormiga patsientidel suureneb varajase paranemisperioodiks B-rakkude sisaldus 525,4±98,9 rakku/mm3-ni, ^{võrreldes haiguseharipunktis} oleva 383,9+33,2 rakuga/mm3 (p<0,05 g). Üldiselt iseloomustasid B-rakkude sisalduse dünaamikat väikesed kõikumised haiguse tsüklilise kulgemise jooksul, võrreldes tervete laste dünaamikaga. T- ja B-rakkude retseptoriteta lümfotsüütide (nullrakkude) sisaldus hepatiidi haripunktis ületab normi enam kui 2 korda kõigis haiguse vormides. Varase paranemisperioodi jooksul püsib nullrakkude tase nii kergete kui ka raskete haiguse vormide korral märkimisväärselt kõrgenenud.

T-lümfotsüütide sisaldus, millel on regulatiivne roll TT-rakkude, T- ja B-rakkude (TM- ja TG-rakkude) vahelistes suhetes, sõltub haiguse raskusastmest vähe. Iseloomulikuks tunnuseks oli TM-rakkude arvu vähenemine kerge ja mõõduka vormi korral keskmiselt 1,5 korda normi suhtes, moodustades 22,7 ± 3,1% (norm 36,8 ± 1,2%). TG-rakkude fraktsioonid jäävad haiguse ajal muutumatuks: tase haiguse haripunktis on 10,8 ± 1,8% (norm 10,7 ± 0,8%).

Ägeda tsüklilise B-hepatiidi kulgemisega patsientidel püsib lümfotsüütide reaktsioon universaalsele mitogeensele stimulaatorile PHA normilähedane; haiguse haripunktis on küpsete T-lümfotsüütide arv 57,2±3,6%, normiga 62,0±2%.

Spetsiifiline T-rakkude reaktiivsus HBsAg-ga stimuleerimise suhtes suureneb paranemisega: positiivsete RTML-tulemuste sagedus suureneb 42%-lt haiguse kahel esimesel nädalal 60%-ni 4. nädalal. Keskmine migratsiooniindeks on 0,75±0,05 (normaalne 0,99+0,03). Selle tulemusena tuvastatakse spetsiifiline sensibiliseerumine B-hepatiidi pinnaantigeeni suhtes 86%-l patsientidest. Järelkontrolli käigus 3.-9. kuul pärast ägedat B-hepatiiti püsib pooltel paranejatest leukotsüütide migratsiooni pärssimine in vitro stimulatsiooni ajal HBsAg-ga.

Võrreldes haiguse healoomuliste vormidega on pahaloomuliste vormide puhul patsientidel rakulise ja humoraalse immuunsuse reaktsioonidel mitmeid iseloomulikke jooni. Seega iseloomustab E-POC sisaldust, mis on prekoomas üsna madal, pidev langus ja kooma perioodil on see peaaegu 2 korda madalam kui tavaliselt, samas kui B-rakkude arv on 2 korda suurem kui tavaliselt. Aktiivse E-POC ja stabiilse E-POC alampopulatsioonide kvantitatiivne sisaldus muutub vähe nii haiguse dünaamikas kui ka võrreldes tervete patsientide arvuga. Paralleelselt T-rakkude arvu vähenemisega suureneb nullrakkude arv normi suhtes 3 korda. Pahaloomulise hepatiidi korral, massiivse maksanekroosi ja eriti maksakooma tekkeperioodil, on lümfotsüütidel täielik võimetus läbida blastset transformatsiooni fütohemaglutiniini, stafülokoki endotoksiini ja HBsAg mõjul ning nende funktsionaalne alaväärsus võib järeldada, et viirushepatiidi korral, eriti pahaloomulise vormi korral, on lümfotsüütidel ulatuslik kahjustus.

Esitatud andmed näitavad viirushepatiidiga patsientidel olulisi häireid rakulise immuunsuse sideme toimimises, millega kaasneb massiline maksanekroos. Tuvastatud häirete olemus jääb ebaselgeks. Need võivad viidata viirushepatiidi pahaloomuliste vormidega patsientidel immuunsuse rakulise sideme toimimise defektile, kuid tõenäolisem on, et need muutused tekivad perifeerse vere immunokompetentsete rakkude kahjustuse tagajärjel toksiliste metaboliitide poolt. Sellega seoses tekib küsimus: kuidas patoloogiliselt muutunud membraanidega degeneratiivselt muutunud lümfotsüüdid, mis ei ole võimelised blastseks transformatsiooniks ja migratsiooniks, nii järsu kvantitatiivse vähenemise korral avaldavad maksa parenhüümile hävitavat mõju kuni selle täieliku nekroosi ja lüüsini. Seetõttu vajab immunokompetentsete rakkude osalusel toimuva autoimmuunse agressiooni hüpotees edasist põhjalikku uurimist.

Autoantikehade roll viirushepatiidi maksanekroosi patogeneesis

Kaasaegsed ideed maksakahjustuse autoimmuunse olemuse kohta põhinevad viirushepatiidi korral organivastaste antikehade väga sagedasel tuvastamisel. Paljud autorid usuvad, et autoantikehi avastatakse sagedamini haiguse rasketes vormides.

Siiski ei määra veres ringlevate organivastaste antikehade lihtne tuvastamine veel nende tegelikku rolli haiguse patogeneesis. Paljulubavamad on selles osas meetodid, mille abil uuritakse immunomorfoloogilisi muutusi otse maksakoes. Ühes esimestest hepatiidi maksakoe immunopatokeemilise uuringu töödest kasutati inimese γ-globuliini vastaseid fluorestsentsvärvidega märgistatud antikehi. Näidati, et ägeda viirushepatiidi korral leidub maksakoes pidevalt γ-globuliini sisaldavaid rakke, mis paiknevad peamiselt portaaltraktides ja lobulite sees asuvates sinusoidides. F. Paronetto (1970) sõnul ei ole γ-globuliine sünteesivad rakud viirusega seotud; nende arv on seotud maksakoe hävimisastmega. Nende uuringute tulemusi on peamiselt kinnitanud viimaste aastate tööd, kus kasutati märgistatud monovalentseid seerumeid, mis sisaldasid IgA, IgG ja IgM vastaseid antikehi.

Autoagressiooni rolli kindlakstegemiseks massiivse maksanekroosi tekkes lastel viidi läbi 12 maksakoomaga surnud lapse maksakoe histokeemilised ja immunofluorestsentsuuringud (neist 8-l oli massiivne maksanekroos, 2-l submassiivne nekroos ja 2-l subakuutne aktiivne hiidrakuline kolestaatiline hepatiit). Lisaks üldtunnustatud morfoloogiliste ja histokeemiliste uuringute meetoditele kasutati ka Cooni meetodi otsest versiooni.

Humoraalseid immuunsusfaktoreid (immunoglobuliine ja autoantikehi) uuriti 153 viirushepatiidiga patsiendil. Haiguse raske vorm esines 12-l, mõõdukas 48-l ja kerge 80-l patsiendil; 13 last põdesid latentse või anikteerse vormiga viirushepatiiti.

Haiguse dünaamikas viidi korduvalt läbi ringlevate organivastaste antikehade määramine. Samades seerumites uuriti nii IgA kui ka IgM taset.

PGA reaktsioonis määrati maksa ja soole silelihaste organivastased antikehad Boydeni järgi, immunoglobuliinide sisaldus agaris lihtsa radiaalse difusiooni meetodil. Tulemuste statistiline töötlemine viidi läbi mitmekanalilise süsteemi abil ühe- ja mitmekordsete seroloogiliste reaktsioonide jaoks, võttes arvesse negatiivseid tulemusi.

Meie kasutatud statistiline töötlusmeetod põhineb antikehade tiitrite logaritmiliselt normaaljaotusel; katseklaaside seerias olevate lahjenduste järjekorranumbrid on jaotatud normaaljaotuse seaduse kohaselt. Seeria keskmistamine viidi läbi pärast 2+ reaktsioonihinnanguga katseklaasi asukoha kindlaksmääramist igas reas ja negatiivsete tulemuste arvessevõtmist, mille tõttu kogu materjal töötlusse kaasati.

Erinevate patsientide rühmade antikehade tiitrite kõrguse erinevuse usaldusväärsust arvutati Studenti kriteeriumi abil. Koevastaste antikehade tiitrite ja seerumi immunoglobuliinide sisalduse vaheline korrelatsioon määrati arvutis standardprogrammi abil.

Uuringute tulemused näitasid, et tervetel inimestel avastatakse elundivastaseid antikehi tiitriga 1:16 ja kõrgemal harva; maksakoe antikehad tuvastati 2-l 20-st subjektist, neerukoe antikehad 2-l subjektil ja soole silelihaste antikehad 1 subjektil. Viirushepatiidiga patsientidest tuvastati diagnostilise tiitriga (1:16) ja kõrgema tiitriga maksakoe antikehad 101-l (66%) 153-st subjektist, neerukoe antikehad 13-l (21,7%) 60-st subjektist ja soole silelihaste antikehad 39-l (26,4%) 144-st subjektist. Maksakoe antikehad esinesid mõõduka ja kerge haiguse vormiga patsientidel ligikaudu sama sagedusega (vastavalt 36-l 48-st ja 52-l 80-st) ning oluliselt harvemini raske vormiga patsientidel (4-l 12-st).

Viirushepatiidi tsüklilise kulgemise korral oli kerge ja mõõduka haiguse vormi korral antihepaatiliste antikehade tiitrite kõver kliiniliste ja biokeemiliste ilmingute languse perioodil märgatavalt tõusnud. Silelihaste antikehade tiitrite kõver kordas eelmist kõverat, kuid madalamal tasemel. Jooniselt on näha, et haiguse raskusastme suurenedes vähenevad elundi antikehade tiitrid oluliselt ning madalaimad antikehade tiitrid olid viirushepatiidi raske vormi korral. Pahaloomulise vormiga patsientidel olid maksakoe antikehade tiitrid eriti madalad ja sügava maksakooma perioodil autoantikehi ei tuvastatud.

Vere seerumi immunoglobuliinide taseme samaaegsel uuringul saadi järgmised tulemused.

Haiguse raskete vormide korral, kliiniliste ilmingute haripunktis, täheldati kõigi klasside immunoglobuliinide kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist (1,5–1,8 korda normist), kusjuures IgM sisaldus oli 1,72±0,15 g/l – 13,87±0,77 g/l ja IgA sisaldus 1,35±0,12 g/l. Varase paranemisperioodi jooksul oli IgM taseme langus statistiliselt oluline. IgA ja IgG kõrgenenud kontsentratsioon püsis.

Pahaloomulise vormiga patsientidel kaldus sügava maksakooma perioodil immunoglobuliinide sisaldus vähenema ning oli keskmiselt 1,58 versus 2,25 g/l prekomatoossel perioodil.

Maksavastaste antikehade ja immunoglobuliinide tiitrite korrelatsioonianalüüsi tulemused võimaldasid kindlaks teha maksa antikehade ja IgM vahel kõrge korrelatsiooni (korrelatsioonikordajad 0,9 ja 0,8).

Kuna viirushepatiidi korral tuvastatakse autoantikehi (koevastased antikehad, rakukomponentide vastased antikehad, reumatoidfaktor jne), võib immunoglobuliinide koguhulk sisaldada ka peremeesorganismi kudede ja rakkude vastaseid antikehi. Samuti on teada, et ägeda viirushepatiidi korral tekivad silelihaste vastased antikehad IgM-antikehad, seega on võimalik, et B-hepatiidiga patsientide madalam IgM-tase on seletatav organivastaste antikehade madala sisaldusega vereseerumis. Pahaloomulise vormiga patsientidel, kellel autoantikehi ei tuvastatud või määrati madala tiitriga, vähenes nende sisaldus sügava maksakooma tekkega.

Seega kinnitavad uuringuandmed autoimmuunreaktsioonide võimalikkust viirushepatiidi korral lastel. Autoantikehade osalemist maksanekroosi patogeneesis kinnitab kaudselt ringlevate autoantikehade tiitri vähenemine haiguse raskemates vormides, eriti pahaloomulise vormiga patsientidel. Ilmselt korreleerub maksakahjustuse sügavus viirushepatiidi korral antikehade fikseerumise astmega elundil. Maksa- ja silelihasantikehade kõrgemad tiitrid viirushepatiidi kergete vormide korral võivad peegeldada nende madalat fikseerumise astet.

Fluorestseeruvate antikehade meetodil läbi viidud uuringud näitavad ka maksa osalemist viirushepatiidi immunopatoloogilises protsessis. Kõigil patsientidel, kes surid massiivse ja submassiivse maksanekroosi tõttu, oli immunoglobuliin – rakkude sisaldus – maksakoes, põrnas ja lümfisõlmedes. Need rakud paiknesid nii üksikult kui ka rühmadena ülejäänud hepatotsüütide ümber, samuti maksarakkudest tühjendatud kesk- ja vahepealsetes tsoonides. Iseloomulik on see, et IgA, IgG ja IgM sisaldavaid rakke oli ligikaudu võrdne arv. Samuti tuvastati helendavate hepatotsüütide rühmi, mille pinnale olid fikseeritud immunoglobuliinid.

Kirjanduse andmete põhjal, mis näitavad, et maks postnataalsel perioodil normaalsetes tingimustes immunogeneesis ei osale ega sisalda plasmarakke ega tooda immunoglobuliine, võib arvata, et pahaloomulise vormi korral on maks kaasatud immunopatoloogilisse protsessi ja et hepatotsüütide rühmade spetsiifiline luminestsents on ilmselt tingitud antigeen-antikeha komplekside moodustumisest. On teada, et komplement või mõned selle komponendid, kui need fikseeritakse antigeen-antikeha kompleksile, põhjustavad mitmeid patoloogilisi protsesse, mis aitavad kaasa nekroosile (vere intravaskulaarne koagulatsioon, leukotsüütide agregatsioon koos nende membraanide terviklikkuse rikkumisega ja järgneva lüsosoomide hüdrolüütiliste ensüümide vabanemisega, histamiini vabanemine jne). Samuti on võimalik fikseeritud antikehade otsene kahjustav mõju hepatotsüütidele.

Seega viitab viirushepatiidiga patsientide immunoloogiliste protsesside põhjalik uuring sellele, et vastusena arvukatele autolüütilise lagunemise käigus tekkivatele antigeenidele kogunevad patsientide vereseerumis organivastased antikehad, kõige tõenäolisemalt IgM. Kuna organivastaste antikehade tiiter väheneb haiguse raskusastme suurenedes ja monovalentsete anti-IgM, IgA ja Ig-fluorestsentsseerumitega töödeldud maksalõikudes leidub antigeen-antikeha komplekse, võib eeldada, et viirushepatiidi korral kinnituvad autoantikehad maksakoesse. See protsess on eriti intensiivne haiguse rasketes vormides. Fikseeritud autoantikehad on võimelised süvendama patoloogilist protsessi maksas. Siin avaldub tõenäoliselt organivastaste antikehade roll viirushepatiidi maksanekroosi patogeneesis.

Massiivse maksanekroosi patogeneesi hüpotees viirushepatiidi korral

Lipiidide peroksüdatsiooni protsesside, markeri, lüsosomaalsete hüdrolaaside ja nende inhibiitorite kombinatsiooni, immuunseisundi ja autoimmuunsete nihete põhjaliku uuringu tulemused võimaldavad meil esitada maksanekroosi patogeneesi järgmiselt.

Hepatiidiviirused tungivad oma tropismi tõttu maksa epiteelirakkude suhtes hepatotsüütidesse, kus bioloogiliste makromolekulidega (võimalik, et endoplasmaatilise retiikulumi membraanide komponentidega, mis on võimelised osalema detoksifitseerimisprotsessides, analoogselt teiste kahjustavate ainetega, nagu näidati süsiniktetrakloriidi puhul) interaktsiooni tulemusena tekivad vabad radikaalid, mis toimivad rakumembraanide lipiidide peroksüdatsiooni initsiaatoritena. Lipiidide peroksüdatsiooni järsk suurenemine viib membraanide lipiidkomponentide struktuurilise korralduse muutumiseni hüdroperoksiidrühmade moodustumise tõttu, mis põhjustab "aukude" tekkimist bioloogiliste membraanide hüdrofoobses barjääris ja sellest tulenevalt nende läbilaskvuse suurenemist. Bioloogiliselt aktiivsetel ainetel on võimalik liikuda mööda kontsentratsioonigradiendi. Kuna ensüümide kontsentratsioon rakkude sees on kümneid ja isegi mitu tuhat korda suurem kui rakuvälises ruumis, suureneb tsütoplasmaatiliste, mitokondriaalsete, lüsosomaalsete ja muude funktsioonidega ensüümide aktiivsus vereseerumis. See näitab kaudselt nende kontsentratsiooni vähenemist rakusisestes struktuurides ja sellest tulenevalt keemiliste transformatsioonide bioenergeetilise režiimi vähenemist. Rakusisene kaaliumi asendamine naatriumi- ja kaltsiumiioonidega suurendab oksüdatiivse fosforüülimise lagunemist ja soodustab rakusisese atsidoosi (H-ioonide akumuleerumise) teket.

Hepatotsüütides keskkonna muutunud reaktsioon ja subtsellulaarsete membraanide struktuurilise korralduse häired viivad happeliste hüdrolaaside (RNAse, DNAse, katepsiinide jne) aktiveerumiseni ja vabanemiseni lüsosomaalsetest vakuoolidest. Teatud määral soodustab seda proteinaasi inhibiitorite - a2-makroglobuliini ja a1-antitrüpsiini - aktiivsuse vähenemine. Proteolüütiliste ensüümide toime viib lõpuks maksarakkude lagunemiseni valgukomponentide vabanemisega. Nad võivad toimida autoantigeenidena ja koos hepatotroopse viirusega stimuleerida spetsiifiliste antihepaatiliste antikehade teket, mis on võimelised ründama maksa parenhüümi. See võib olla viimane etapp maksa parenhüümi pöördumatute muutuste tekkimisel. T- ja B-lümfotsüütide sensibiliseerimise küsimus ja nende osalemine massiivse maksanekroosi patogeneesis vajab täiendavaid uuringuid.

Lipiidide peroksüdatsiooniproduktid, millel on nüüd tõestatud võime kontrollida rakumembraanide läbilaskvust, käivitavad patoloogilise protsessi. Uuringute tulemused on näidanud peroksüdatsiooniprotsesside järsku suurenemist viirushepatiidi esimestest päevadest alates.

Hüpoteesi lipiidide peroksüdatsiooni ja üldise rakusurma rolli kohta esitasid ja põhjendasid Yu. A. Vladimirov ja A. I. Archakov (1972). Selle hüpoteesi kohaselt hõlmab igasugune koekahjustus piisava hapniku kättesaadavuse tingimustes mingil etapil lipiidide ahelradikaal-oksüdatsiooni ning see kahjustab rakku rakumembraanide läbilaskvuse järsu rikkumise ja elutähtsate ensüümide ja protsesside inaktiveerimise tõttu. Lipiidide peroksiidide liigse moodustumise tagajärgede hulgas võivad autorite sõnul olla olulise tähtsusega Ca2+ akumuleerumine rakkudes, oksüdatiivse fosforüülimise varajane lahtisidumine ja lüsosomaalsete hüdrolaaside aktiveerimine.

Uuringud on näidanud, et viirushepatiidi korral on happeliste hüdrolaaside aktiivsus järsult suurenenud ja elektrolüütide loomulik liikumine piki kontsentratsioonigradienti on täheldatud.

Maksanekroosi patogeneesi pakutud hüpoteesi kohaselt on hepatotsüütide surma otseseks põhjuseks haiguse algstaadiumis oksüdatiivse fosforüülimise dissotsieerunud reaktsioonid. See protsess toimub lüsosomaalsete hüdrolaaside osalusel ja on algstaadiumis tõenäoliselt piiratud üksikute hepatotsüütide autolüütilise lagunemise ja antigeenikomplekside vabanemisega. Hiljem omandab protsess aga laviinilise iseloomu. Sellisel protsessi arengumehhanismil on mitu põhjust.

Esiteks on lipiidide peroksüdatsioonil oma olemuselt ahellaviini iseloom, nii et haiguse haripunktis koguneb piisav kogus toksilisi peroksiidiprodukte. Need põhjustavad valkude polümerisatsiooni, hävitavad ensüümide sulfhüdrüülrühmi, häirivad rakumembraanide struktuurilist organisatsiooni, mis viib lõpuks oksüdatiivse fosforüülimise täieliku lahtiühendamiseni. Teiseks, haiguse haripunktis on täheldatud lüsosomaalsete hüdrolaaside eriti suurt aktiivsust: nende patoloogilist toimet soodustab raku täielik struktuuriline lagunemine ja proteolüüsi inhibiitorite aktiivsuse järsk langus. Ja lõpuks, selleks perioodiks koguneb veres piisavalt kõrge tiitriga antihepaatilisi antikehi, mis mõjutavad maksa parenhüümi.

Massiivse maksanekroosi tekkele eelneb intensiivne viiruse tootmine, mida tõendab HBsAg ja HBeAg esinemine veres pahaloomulise hepatiidi vormi arengu varases staadiumis. Samal ajal väheneb T-lümfotsüütide arv pidevalt koos B-rakkude sisalduse selge suurenemisega ja täheldatakse immunoglobuliinide, peamiselt IgM-i, kõrge kontsentratsiooni vabanemist vereringesse. Need andmed korreleeruvad hästi andmetega, et paljudel pahaloomulise B-hepatiidiga patsientidel on anti-HBg-IgM liig, samas kui haiguse soodsa kulgu korral avastatakse anti-HBe-d ägedas perioodis äärmiselt harva.

HBV antigeenide ebapiisavat ja lühiajalist tuvastamist veres fulminantse hepatiidi korral on raske seletada nende tootmise järsu lakkamisega; tõenäoliselt toodetakse neid piisavas koguses, kuid veres ja maksas blokeerivad need liigsed antikehad, mida näitab HBsAg-anti-HBs komplekside tuvastamine veres, humoraalsete autoantikehade tiitrite langus ja immunoglobuliinide kinnitumine hepatotsüütidele massilise maksanekroosi tagajärjel surnud patsientidel. Võib arvata, et nakkustekitaja massilise invasiooni tagajärjel (tavaliselt patsientidel, kes said vere ja selle komponentide ülekandeid) tekib organismis tugev IgM-tüüpi immuunreaktsioon, mis sõltub vähe T-rakkude mõjust ja viib viiruse blokeerimiseni in situ ning sellest tulenevalt nakatunud raku surmani. Kuna toimub viiruse massiline invasioon, toimub diagrammil esitatud mehhanismide tõttu ka epiteelikoe massiline hävimine.

T-rakkude arvu vähenemine, eriti koomas olevatel patsientidel, samuti lümfotsüütide funktsionaalse võimekuse parees (rosettide moodustumine RBTL ja RTML röstsaiades, ümberjaotumise puudumine T-lümfotsüütide alampotgulatsioonides; ja lümfotsüütide membraanide läbilaskvuse suurenemine muutuvad sekundaarseteks nähtusteks, mis on tingitud metaboliitide ja mittetäieliku vahemetabolismi radikaalide toksilisest mõjust immunokompetentsetele rakkudele.

Kokkuvõtteks tuleb rõhutada, et ülaltoodud hüpoteesi haiguse raskete vormide patogeneesi kohta saab laiendada ka soodsa kuluga viirushepatiidi juhtudele, ainsaks eripäraks on see, et kõik patogeneesi seosed realiseeruvad kvalitatiivselt erineval tasemel. Erinevalt pahaloomulisest vormist ei ole viirushepatiidi soodsa kulu korral lipiidide peroksüdatsiooni protsessid nii oluliselt suurenenud: happeliste hüdrolaaside aktiveerimine viib ainult piiratud autolüüsini antigeenikompleksi ebaolulise vabanemisega, seega ilma massiivse autoagressioonita. See tähendab, et kõik soodsa tulemusega patogeneesi seosed realiseeruvad maksa parenhüümi säilinud struktuurilise korralduse ja kaitsesüsteemide piisavuse raames ning seetõttu ei ole protsessil nii hävitavat jõudu kui fulminantse hepatiidi korral.

Pahaloomulise hepatiidi sümptomid

Pahaloomulise hepatiidi kliinilised sümptomid sõltuvad massiivse maksanekroosi levimusest, selle arengu kiirusest ja patoloogilise protsessi staadiumist. Tavaliselt eristatakse haiguse algperioodi ehk eellasperioodi, massiivse maksanekroosi tekkimise hetke (mis tavaliselt vastab prekooma seisundile) ja maksafunktsioonide kiiresti progresseeruva dekompensatsiooni perioodi, mis avaldub kliiniliselt kooma I ja kooma II vormis.

Haigus algab sageli ägedalt – kehatemperatuur tõuseb 38–39 °C-ni, ilmneb letargia, jõuetus, mõnikord unisus, millele järgnevad ärevuse või motoorse agitatsiooni hood. Esinevad düspeptilised häired: iiveldus, oksendamine (sageli korduv), mõnikord kõhulahtisus. Kuid mitte kõik need sümptomid ei ilmne haiguse esimesel päeval. Meie vaadeldud patsientide seas täheldati ägedat algust peaaegu 70%-l, korduvat oksendamist pooltel, ärevust koos unisuse hoogude - 40%-l ja kõhulahtisust - 15%-l patsientidest. Mõnel juhul puudusid haiguse alguses joobeseisundi sümptomid täielikult ja haiguse alguseks peeti kollatõve ilmnemist. Preikterilise perioodi kestus pahaloomulise vormi korral on lühike: kuni 3 päeva - 50%-l, kuni 5 päeva - 75%-l patsientidest.

Kollatõve ilmnemisega halveneb patsientide seisund kiiresti: joobeseisundi sümptomid süvenevad, oksendamine muutub sagedaseks ja vere lisandiga. Kollatõvega kaasneb kiiresti progresseeruv hemorraagiline sündroom, maksa suurus väheneb ja ilmnevad kardiovaskulaarse puudulikkuse sümptomid.

Neuropsühhiaatrilised häired. Väikelastel areneva pahaloomulise vormi peamine ja varaseim kliiniline tunnus on psühhomotoorne agitatsioon, mida iseloomustab tugev ärevus, põhjuseta nutt ja karjumine. Hood kestavad tunde ja tekivad tavaliselt öösel. Laps tormab ringi, palub sülle võtmist, otsib ema rinda, proovib ahnelt imeda, kuid keeldub siis kohe nutuga rinnast, lööb jalgadega ja pöörab pead. Selle agitatsiooni põhjuseks on kõige tõenäolisemalt subkortikaalsete keskuste kahjustus, mis avaldub haiguse algstaadiumis subkortikaalsete ja basaalganglionide desinhibeerimisena. Maksapuudulikkuse arenedes ja süvenedes ning maksakooma tekkimisel toimub pärssiv protsess, mis levib subkortikaalsetesse sõlmedesse, ajutüvesse ja ajukoorde.

Kliiniliste sümptomite esinemissagedus pahaloomulise viirushepatiidi erinevatel perioodidel (%)

Kliiniline sümptom	Periood
	Haiguse algus	Prekooma	Kooma
Letargia	100	100	100
Söögiisu vähenemine, ansheksia	42.2	100	100
Korduv või mitmekordne oksendamine	44.4	66,6	97,7
Oksendamine verega	17.7	66,6	86,6
Ärevus	64,4	86,6	95,5
Une inversioon	26.6	42.2	64,4
Karjed	26.6	44.4	66,6
Konvulsiivne sündroom	22,22	53.3	84,6
Suurenenud kehatemperatuur	48,8	31.3	46,6
Tahhükardia	45,4	81,5	85.2
Mürgine hingeõhk	13 3	55,5	86,6
Hemorraagilised lööbed	40	62.2	66,6
Pastalaadne kude	17.7	33.3	41,5
Puhitis	26.6	64,4	91,5
Astsiit	-	4.4	8.8
Maksa lõhn	-	28.8	40,0
Tühja hüpohondriumi sümptom	-	6.8	60,4
Anuuria	-	_	31.1
Melena	-	-	15.5
Kopsuödeem	-	-	13.5

Vanematel lastel ja täiskasvanutel on KNS-kahjustuse sümptomiteks vaimne ebastabiilsus, ärrituvus ning desorientatsioon ajas ja ruumis. Vanemad lapsed võivad kurta melanhooliahoogude, mäluhäirete ja käekirjahäirete üle. Loetletud sümptomite edasise progresseerumisega võivad kaasneda äge psühhoos ja deliiriumne seisund koos motoorse agitatsiooni, deliiriumi ja hallutsinatsioonidega. Haiguse viimases staadiumis täheldatakse agitatsiooni ja krampe.

Uuringuandmete kohaselt iseloomustasid esimestel elukuudel lastel kesknärvisüsteemi muutusi sellised sümptomid nagu ärevus, karjumine, unisus, lõua värisemine, toonilis-kloonilised krambid ning kaugelearenenud juhtudel täheldati kõõluste reflekside vähenemist, teadvusehäireid ja sageli mitmesuguste patoloogiliste reflekside (lonks, Babinski sümptom, jalgade kloonus) ilmnemist.

Täiskasvanutele iseloomulikku pahaloomulisele vormile omast "lehvivat" värinat, mida paljud autorid peavad peatselt algava maksakooma diagnoosimisel ülioluliseks, väikelastel ei täheldata. Neil esineb tavaliselt tahtmatut kaootilist sõrmede, harvemini käte tõmblemist. Paljud loetletud kesknärvisüsteemi kahjustusele viitavad sümptomid ilmnevad juba enne koomaeelse seisundi tekkimist, kuid kõige sagedamini ja täielikumalt avalduvad kooma perioodil.

Oksendamine on pahaloomulise hepatiidi iseloomulik sümptom. Kui kerge viirushepatiidi vormi korral tekib oksendamine eelikteriaalsel perioodil, siis pahaloomulise vormiga patsientidel kordub see kogu haiguse vältel. Lisaks täheldatakse väikelastel pidevalt sagedast regurgitatsiooni. Haiguse alguses tekib oksendamine tavaliselt pärast söömist, joomist või ravimite võtmist, seejärel ilmneb see spontaanselt, sageli kohvipaksu värvi omandades. Vere olemasolu okses on täheldatud ainult pahaloomulise vormiga patsientidel. See sümptom viitab raskete vere hüübimissüsteemi häirete esinemisele. Vere lisand võib alguses olla ebaoluline, tumepruuni värvust täheldatakse ainult üksikutes okseportsjonites, seega seda olulist sümptomit mõnikord ei registreerita. Rohke mao- ja soolteverejooksu korral, mis tavaliselt esineb pahaloomulise vormi kliiniliste ilmingute haripunktis, värvub okse intensiivsemalt ja omandab tumepruuni värvuse. Esineb ka tumedat tõrvalaadset väljaheidet. Meie vaadeldud laste seas täheldati korduvat oksendamist kõigil, verega oksendamist 77%-l ja tõrvalaadset väljaheidet (melena) 15%-l.

Lisaks täheldati ninaverejookse, väiksemaid verejookse ja isegi ekhümoosi kaela, kere ja harvemini jäsemete nahal.

Võivad esineda verejooksud suuõõne limaskestal ja emakaverejooks. Hemorraagiline sündroom põhineb vere hüübimisfaktorite sünteesi järsul häirel maksas ja veresoonte toksilisel kahjustusel. Suurt tähtsust omistatakse tarbimiskoagulopaatiale (intravaskulaarne vere hüübimine), mis tekib prokoagulatsioonifaktorite suurenenud aktiivsuse taustal. Arvatakse, et koagulopaatia protsessi viib läbi peamiselt nekrootilistest hepatotsüütidest vabanev tromboplastiin ja võimalik, et ka viiruse mõju endoteelirakkudele ja trombotsüütidele.

Hemorraagilist sündroomi võib pidada B-hepatiidi pahaloomulise vormi tüüpiliseks tunnuseks. Uuringute andmetel esines nahal ja nähtavatel limaskestadel hemorraagilisi lööbeid 66,6% -l patsientidest ning morfoloogilise uuringu käigus avastati kõigil juhtudel siseorganites verejookse, millel oli seaduslik tulemus: sagedamini - pleura all, epikardis, ajuaines, kopsudes, maksas, maos ja sooltes, harvemini - neerudes, põrnas, tüümuses, mõnikord neerupealistes, kõhunäärmes, südamelihases ja mesenteeriumis.

Maksalõhna (Peachi foetor) võib pidada ka haiguse pahaloomulise vormi patognomooniliseks tunnuseks. Tavaliselt meenutab see värske toore maksa lõhna. Kõige paremini on seda võimalik tuvastada patsiendi hingeõhu järgi, kuid uriinil, oksel ja mustal pesul on ligikaudu sama lõhn. Eeldatakse, et selle tunnuse põhjustab metioniini ainevahetuse häire, mille tagajärjel metüülmerkaptaan koguneb verre, tekitades iseloomuliku lõhna. Lõhna ilmnemine viitab peaaegu alati raskele maksakahjustusele, kuid see ei esine kõigil pahaloomuliste hepatiidi vormide juhtudel. Seda sümptomit täheldatakse vaid kolmandikul patsientidest.

Palavik tekib tavaliselt pahaloomuliste vormide terminaalperioodil, kuid mõnikord ilmneb see maksa suuruse ägeda vähenemise hetkel, mis lubab meil mõelda seosele kehatemperatuuri tõusu ja maksa parenhüümi lagunemise vahel. Meie poolt vaadeldud haiguse pahaloomulise vormiga patsientidel täheldati palavikku 46,6% juhtudest. Kehatemperatuur ulatus 40 °C-ni ja kõrgemale. Terminaalperioodil oli palavik püsiv ega reageerinud palavikualandajatele. Võib arvata, et hüpertermia neil patsientidel oli dientsefaali piirkonna raske kahjustuse tagajärg, millega kaasnes termoregulatsioonikeskuse funktsiooni häire.

Mõnedel patsientidel võib haigus esineda normaalsel kehatemperatuuril. Mõnikord on palaviku ilmnemine seotud mõne teise haiguse - ägeda hingamisteede infektsiooni, kopsupõletiku jne - kihistumisega.

Oma olemuselt ei ole pahaloomulisel kujul palavikul spetsiifilisi tunnuseid. Enamasti tõuseb kehatemperatuur järk-järgult või astmeliselt. On juhtumeid, kus see tõuseb kiiresti kõrgele.

Valusündroomi võib seostada haiguse pahaloomulise vormi tekkimise varajaste tunnustega. Täiskasvanud kurdavad tavaliselt tuima, valutava valu üle paremas hüpohondriumis. Mõnikord esineb teravaid valusid, mis mõnel juhul võivad meenutada sapikivitõve või ägeda pimesoolepõletiku hoogu. Valu ilmnemisele väikelastel viitavad peamiselt terav ärevus ja perioodilised karjed, maksa palpeerimisel tekib motoorne rahutus ja karje intensiivistub.

Valu põhjusteks on kõige tõenäolisemalt maksa parenhüümi nekroos ja autolüütiline lagunemine. Vähem oluline on ilmselt sapijuhade, kapsli ja kõhunäärme kahjustus.

Maksa suuruse järsk vähenemine on üks pahaloomulise vormi arenemise iseloomulikumaid tunnuseid. Surnud patsientidel tuvastatakse elundi massi vähenemine 1,5–2 või isegi 3 korda. Oluline on pöörata tähelepanu maksa suuruse vähenemise kiirusele ja konsistentsile. Haiguse varases staadiumis on maks tavaliselt veel suurenenud, kuid selle konsistents muutub vähem tihedaks, isegi taignajaks. Seejärel algab maksa kiire vähenemine ja selle kiirus peegeldab maksa parenhüümi massiivse nekroosi arengu, selle lagunemise ja autolüüsi dünaamikat. Ägeda pahaloomulise vormi korral väheneb maksa suurus tavaliselt üsna kiiresti, sõna otseses mõttes 12–24 tunni jooksul, haiguse õõnsa äkilise kuluga – järk-järgult, spurtidena, kusjuures iga järgneva elundi vähenemisega kaasneb joobeseisundi sümptomite suurenemine. Mõnikord ei ole haiguse ägeda kulgemise korral maksa suuruse vähenemine nii kiire – 2–3 päeva jooksul; Mõnel juhul ei ole välkkiire kuluga seda protsessi võimalik tuvastada, kuna juba haiglasse vastuvõtmisel on maksa suurus väike (selle serva palpeeritakse rinnakaare juures ja see on taignase konsistentsiga). Maksa suuruse vähenemist täheldatakse tavaliselt ka kroonilise hepatiidi korral esineva maksakooma korral. Seda asjaolu tuleb pahaloomuliste vormide diagnoosimisel arvesse võtta.

Kollatõbi haiguse pahaloomulise vormi ilmnemisel süveneb kiiresti ja saavutab maksimaalse ekspressiooni kooma perioodil. Pahaloomulised vormid esinevad aga ka suhteliselt nõrga kollatõvega. See juhtub tavaliselt haiguse äkilise kulgemise korral, kui massiline nekroos tekib haiguse algstaadiumis, eelkolteriaalses perioodis, kuid mõnikord esineb nõrk kollatõbi pahaloomuliste vormide subakuutse kulgemise ajal. Tõsi, sellistel patsientidel on kollatõbi haiguse alguses väljendunud, seejärel enne kooma algust hakkab see vähenema ja võib kooma perioodil juba nõrk olla. Harvadel juhtudel võib pahaloomuliste vormide korral täheldada ka korduvat kollatõbe.

Kollatõve raskusastme näitajana hinnates tuleb rõhutada, et esimese eluaasta lastel on pahaloomuliste vormidega vere keskmine bilirubiinisisaldus usaldusväärselt madalam kui vanematel lastel, kellel on sarnased haigusvormid. Seega meie andmetel oli see näitaja väikelastel pahaloomulise vormi haripunktis vahemikus 137–222 μmol/l, samas kui samade vormidega vanematel lastel oli see üle 250 μmol/l.

Kõigil haiguse pahaloomulise vormiga patsientidel täheldatakse muutusi kardiovaskulaarsüsteemis. Neid iseloomustab tavaliselt tahhükardia ilmnemine ja vererõhu langus - harvemini süstoolne, sagedamini diastoolne. Kooma perioodil võib esineda kardiovaskulaarse aktiivsuse langus kollapsi tüübi järgi. Kliiniliste ilmingute haripunktis täheldatakse mõnikord pulsi rütmihäireid ekstrasüstoolide kujul koos tahhükardiaga. Arvatakse, et teise tooni enneaegne ilmnemine südame kiirenenud tühjenemise tõttu ("rähni koputus") on pahaloomulistele vormidele tüüpiline. See nähtus ilmneb südamelihase kontraktiilse protsessi raskete häirete tagajärjel.

Kui pahaloomuline vorm progresseerub terminaalses staadiumis, kaasnevad kardiovaskulaarsüsteemi muutustega sageli kardiopulmonaalse puudulikkuse sümptomid, mida tõendab suurenev kahvatus, tsüanoos ja kopsuturse.

Pahaloomuliste vormidega patsientide kardiovaskulaarsüsteemi muutusi saab ühelt poolt seletada kesknärvisüsteemi (keskaju ja medulla oblongata) ja autonoomse närvisüsteemi kahjustustest tingitud ekstrakardiaalsete mõjudega; ja teiselt poolt nn hepatokardiaalse sündroomi tekkega maksapuudulikkuse korral, mis on tingitud müokardi ainevahetushäiretest (ATP ainevahetushäiretest tingitud energiadünaamiline südamepuudulikkus).

Kuid olenemata kardiovaskulaarsüsteemi kahjustuse mehhanismist on praktikas oluline teada, et tahhükardia ilmnemine viirushepatiidi korral on prognostiliselt ebasoodne märk.

Elektrokardiograafilised muutused pahaloomulise vormi korral väljenduvad T-laine lamenemises ja vähenemises, QT-intervalli pikenemises ja sageli ST-intervalli vähenemises.

Südame patoloogilisi muutusi iseloomustab selle õõnsuste laienemine ja müokardis esinevad jämedad düstroofsed protsessid.

Pahaloomulise vormiga patsientidel esinevate hingamissüsteemi muutuste hulka kuulub düspnoe (toksiline lärmakas hingamine); kooma süvenedes muutub hingamine katkendlikuks, nagu Kussmauli või Cheyne-Stokesi sündroomil. Terminaalses staadiumis võib hingamine muutuda palju aeglasemaks. Tekib kopsuturse, mis progresseerub kiiresti. Sellistel patsientidel on kuulda suurt hulka erineva suurusega niiskeid räginaid, suust ja ninast eraldub vahutaolist vedelikku, mõnikord vere lisandiga (hemorraagiline kopsuturse).

Diagnostika jaoks on eriti oluline, et pahaloomulise vormiga patsientidel, kellel esineb toksiline düspnoe, ilmnevad hingamissüsteemi muutused sageli maksanekroosi varases staadiumis.

Kõigil pahaloomulise vormiga patsientidel täheldatakse muutusi neerudes. Juba haiguse algstaadiumis on päevane erituva uriini kogus oluliselt vähenenud, millel on diagnostiline tähtsus. Mõnikord võib protsessi progresseerumisel tekkida anuuria. Sellistel juhtudel on haigusel tavaliselt halb prognoos. Ja vastupidi, diureesi suurenemist, eriti polüuuriat, võib pidada soodsaks prognostiliseks märgiks, omamoodi kriisiks, mille järel algab järkjärguline taastumine.

Koos diureesi vähenemisega pahaloomulise vormi korral võib täheldada jääklämmastiku sisalduse mõõdukat suurenemist koos samaaegse inuliini ja kreatiniini sisalduse vähenemisega, hüponatreemia ja hüpokaleemia progresseerumist, neeruplasma voolu ja eriti glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. Neid muutusi võib tõlgendada kui hepatorenaalset sündroomi. Neerude funktsionaalse seisundi häirel on suur tähtsus hormonaalsel regulatsioonil, eriti reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemil. Uuringute andmetel on pahaloomulise vormiga patsientidel järsult häiritud mõnede hormoonide süntees, lagunemine ja inaktiveerimine.

Neerupealise koore osas on täheldatud väljendunud promineralokortikoidset orientatsiooni koos hüperaldosteronismi tunnustega. Aldosterooni kogunemine veres viib naatriumi ja kaaliumi retentsioonini, mille tulemuseks on vee suurenenud reabsorptsioon neerudes, mis omakorda põhjustab selle retentsiooni organismis. Kliiniliselt avaldub see kudede pastilisuse ja isegi astsiidina. Ödematoosset astsiidi sündroomi täheldasime aga ainult pahaloomulise vormi subakuutse kulgemise korral. Ägeda haiguse kulgemise korral oli neerufunktsiooni häire samuti järsult väljendunud, kuid ödematoosset astsiidi sündroomi ei esinenud.

Tuleb eeldada, et pahaloomuliste vormidega patsientide neerufunktsiooni häireid põhjustavad paljud tegurid. Nende hulgas on oluline koht neeruparenhüümi morfoloogilistel muutustel, mis on ilmselt põhjustatud nii viiruse enda poolt algatatud immunopatoloogilistest reaktsioonidest kui ka paljude ainevahetushäirete produktide toksilisest toimest. Olulised on ka funktsionaalsed (peamiselt neeruvälised) häired, mis on seotud aldosterooni ja hüpofüüsi antidiureetilise hormooni akumuleerumisega veres. Olulist rolli mängivad metaboolne atsidoos ja vee-elektrolüütide tasakaalu häired, samuti kiiresti progresseeruv hüpoproteineemia.

Seega on pahaloomulise vormiga patsientidel kõige püsivamateks kliinilisteks sümptomiteks psühhomotoorne agitatsioon, korduv verega oksendamine, tahhükardia, toksiline hingeõhk, kõhupuhitus, raske hemorraagiline sündroom, kehatemperatuuri tõus ja diureesi vähenemine. Oluline on rõhutada, et selliseid sümptomeid nagu kohvipaksu meenutava oksendamise, uneinversiooni, konvulsiivse sündroomi, hüpertermia, tahhükardia, toksiline hingeõhk, maksa lõhn ja maksa suuruse vähenemine täheldatakse ainult haiguse pahaloomuliste vormide korral. Pärast neid sümptomeid või nendega samaaegselt tekib teadvuse hägustumine koos maksakooma iseloomuliku kliinilise pildiga.

Pahaloomulise hepatiidi diagnoosimine

Pahaloomulise vormi varajaseks diagnoosimiseks on oluline kollatõve arengu kiirus ja bilirubiini tase vereseerumis. Pahaloomulise vormi korral suureneb bilirubiini sisaldus veres väga kiiresti ja saavutab oma maksimaalsed väärtused juba 3.-5. päeval alates kollatõve algusest. Eriti oluline on konjugeerimata bilirubiini taseme kiire tõus vereseerumis. Selle tulemusena läheneb vaba bilirubiini ja konjugeeritud fraktsiooni sisalduse suhe ühele, mõnikord on see suurem kui üks, samas kui raske vormiga patsientidel, kellel ei ole massiivset maksanekroosi, on see näitaja alati väiksem kui üks. Selle väärtusel on aga prognostiline tähtsus ainult kõrge bilirubiini üldsisalduse korral vereseerumis; sel juhul on vaja arvestada kliinilise pildi raskusastmega.

Pahaloomulist vormi iseloomustab ka bilirubiini-ensüümi dissotsiatsioon - kõrge bilirubiini sisaldusega vereseerumis täheldatakse tsütoplasmaatiliste, mitokondriaalsete, lüsosomaalsete ja teiste ensüümide aktiivsuse vähenemist. See protsess on seotud maksa parenhüümi lagunemisega ja seetõttu on erineva subtsellulaarse lokaliseerimisega ensüümide aktiivsuse määramise abil võimalik kindlaks teha mitte ainult hepatotsüütide struktuuri primaarse kahjustuse koht, vaid ka staadium, millest alates rakkude funktsioonihäired muutuvad pöördumatuks.

Uurimisandmete kohaselt on kõigi tsütoplasmaatiliste, mitokondriaalsete ja lüsosomaalsete ensüümide aktiivsus kõrgeim haiguse pahaloomulise vormi alguses, hiljem, kui joobeseisundi sümptomid süvenevad ja maks kahaneb, väheneb nende aktiivsus kiiresti. Samal ajal varieerub aktiivsuse vähenemise dünaamika ensüümirühmades oluliselt, peegeldades erinevate subtsellulaarsete struktuuride seisundit. Selle erinevuse olemus seisneb selles, et lüsosomaalsete ensüümide aktiivsus langeb eriti kiiresti maksa kahanedes ja sügava maksakooma ajal seda üldse ei määrata, samas kui mitokondriaalsete ja tsütoplasmaatiliste ensüümide aktiivsus väheneb aeglasemalt ning isegi vahetult enne surma määratakse vereseerumis nende ensüümide suurenenud aktiivsus. Meie andmed võimaldavad meil arvata, et hepatotsüütide surm pahaloomuliste vormide korral toimub lüsosoomi ensüümsüsteemide ammendumise tõttu, hiljem on mitokondriaalsed ensüümsüsteemid täielikult deorganiseerunud, tsütoplasmaatilise maatriksi funktsionaalne võimekus säilib kõige kauem.

Lipidogrammi indikaatorid on samuti väga informatiivsed. Pahaloomulise vormiga patsientidel on beeta-lipoproteiinide, triglütseriidide, vaba ja eetriga seotud kolesterooli sisaldus järsult vähenenud. Kolesterooli esterifikatsioonikoefitsient väheneb. Eriti informatiivsed on beeta-lipoproteiinid, mille sisaldus hakkab vähenema juba massiivse maksanekroosi varases staadiumis, kui kliinilised ilmingud ja normaalsed biokeemilised näitajad ei näita veel maksakahjustuse raskust.

Perifeerse vere muutused võivad pahaloomulise hepatiidi diagnoosimisel olla teisejärgulise tähtsusega. Pahaloomuliste vormide korral täheldatakse juba varajases staadiumis sageli mõõdukat mikrotsütaarset aneemiat ning on selge kalduvus hemoglobiini ja trombotsüütide arvu vähenemisele. Leukotsütoosi täheldatakse sagedamini valgelibledes, see on prekomatoossel perioodil rohkem väljendunud; iseloomulikud on neutrofiilia nihkumisega ribarakkudesse (mõnikord noortesse vormidesse ja müelotsüütidesse), lümfopeenia ja eosinopeenia; ESR on tavaliselt vähenenud.

Pahaloomuliste vormide varajaseks diagnoosimiseks on oluline ka pinnaantigeeni - anti-HBs - vastaste antikehade tuvastamine vabas vereringes. Uuringute andmetel avastati anti-HBs sageli juba pahaloomuliste vormide algstaadiumis, samas kui haiguse healoomulise kulu korral avastati need mitte varem kui 2-3 kuud pärast hepatiidi algust.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Viirushepatiidi ja maksakooma pahaloomuliste vormide ravi

Fulminantse hepatiidi ja maksakoomaga patsiente tuleb ravida nakkushaiguste kliiniku intensiivravi osakonnas või spetsialiseeritud hepatoloogiakeskuses.

Patsientide toidusedeli valgusisaldus on oluliselt piiratud 0,5 g/kg-ni päevas, millele järgneb seisundi paranemisel 1,5 g/kg-ni suurenemine. Maksakooma tekkega välistatakse valgud ja rasvad toidust täielikult. Pärast patsiendi koomast väljumist suurendatakse päevase toidusedeli valgusisaldust järk-järgult 20 g-ni ja seejärel 40-50 g-ni, peamiselt piimatoodete arvelt. Päevase toidusedeli energiaväärtus on 900-1200 kcal. Soovitatav on puu- ja köögiviljamahlad, kibuvitsakeedis, kissellid, tarretis, mesi, limased supid, kurnatud kodujuust, soolamata või. Patsienti tuleb toita iga 2 tunni järel; toit antakse kurnatud kujul.

Kooma ajal keha energiavajaduse tagamiseks manustatakse parenteraalselt 10% glükoosilahust. Kui neelamisakt säilib, määratakse patsiendile 20–40% glükoosilahust, joomiseks puu- ja köögiviljamahlu.

Enteraalseks toitmiseks kasutatakse arginiini, puriini nukleotiide ja oomega-3-rasvhappeid sisaldavaid koostisi. Enteraalne toitumine aitab säilitada soole limaskesta kaitsebarjääri, mis takistab patogeensete mikroobide ümberpaigutamist veresoontesse.

Soolestiku dekontaminatsioon viiakse läbi. Sel eesmärgil manustatakse patsientidele tugevaid puhastavaid klismi, tehakse korduvat maoloputust ja määratakse enteraalsed antibakteriaalsed ravimid: poolsünteetilised penitsilliinid, aminoglükosiidid, metronidasool jne. Soolestiku dekontaminatsioon fulminantse hepatiidiga patsientidel vähendab nakkuslike tüsistuste sagedust 20% -ni.

Fulminantse viirushepatiidi korral puudub etiotroopne ravi. Rekombinantsete interferoon-alfa preparaatide kasutamine ägeda submassiivse ja massiivse maksanekroosi immunopatogeneesis on ebaefektiivne.

Maksaentsefalopaatia ja koomaga patsientide ravis on esmatähtis detoksifikatsioon. Sellisel juhul kombineeritakse madala kontsentratsiooniga glükoosilahuste ja polüioonsete kristalloidlahuste parenteraalset manustamist. Efektiivsed on hemodeesi, glükoosilahuse ja polüioonsete kristalloidlahuste kombinatsioonid. Arvestades ägeda massiivse maksanekroosi ajal tekkivaid mikrotsirkulatsioonihäireid, mis loovad tingimused erütrotsüütide "muda" tekkeks, järgnevaks dissemineerunud tromboosiks ja suurenenud autolüüsiks, lisatakse maksakoomaga patsientide ravile madalmolekulaarse dekstraani - reopodiglütsiini lahuse manustamine. AA Mikhailenko ja VI Pokrovsky (1997) andmetel aitas reopodiglütsiini lisamine maksakoomaga patsientide raviprogrammi kaasa koomast taastumisele 4-l 5-st ravitud patsiendist, võrreldes 3-ga 14-st, kes seda ravimit ei saanud.

Ajuödeemi vastu võitlemiseks kasutatakse 20% mannitooli lahuse intravenoosset manustamist - selle manustamine maksakoomaga patsientidele suurendas ellujäänud patsientide osakaalu 5,9%-lt 47,1%-le.

Võttes arvesse vee-elektrolüütide tasakaalu häireid fulminantse defitsiidi korral, on vaja jälgida kaaliumi taset ja korrigeerida hüpokaleemiat.

Oluline on meeles pidada, et pahaloomulise hepatiidiga patsientide infusioonravi tuleb läbi viia diureesi range kontrolli all, kuna liigne vedeliku manustamine muutub üheks ajuödeemi põhjuseks, mis tekib koomatogeense maksapuudulikkuse korral.

Maksa detoksifitseeriva funktsiooni languse tõttu tuleb seda kompenseerida ravimitega. Üks neist on kodumaine ravim Reamberin. See on neljanda põlvkonna infusioonravim - tasakaalustatud isotooniline detoksifitseeriv infusioonilahus, mis põhineb merevaikhappel. Sellel on antihüpoksiline ja antioksüdantne toime. Reamberin aktiveerib antioksüdantse ensüümsüsteemi ja pärsib isheemiliste organite lipiidide peroksüdatsiooniprotsesse, avaldades membraani stabiliseerivat toimet aju-, maksa- ja neerurakkudele; lisaks on sellel mõõdukas diureetiline toime.

Üks vastuolulisi aspekte intensiivravis koomas viibivate patsientide puhul on glükokortikoidide kasutamine. Alates H. Ducci ja K. Catzi töö avaldamisest 1952. aastal on glükokortikoidide väljakirjutamine komatogeense maksapuudulikkuse korral muutunud kohustuslikuks. Paljud teadlased märgivad glükokortikoidide kõrvaltoimete tekke suurt riski - valgu katabolismi stimuleerimine koos asoteemia suurenemisega, septiliste tüsistuste ja seedetrakti haavandite teke.

K. Mayer (2000) usub, et glükokortikoidid on fulminantse hepatiidi korral vastunäidustatud.

Kliiniliste vaatluste kohaselt annab lastepraktikas pahaloomulise viirushepatiidiga patsientidele glükokortikoidide manustamine, eriti enne kooma teket, positiivse tulemuse ja soodustab patsientide ellujäämist. Soovitatav on läbi viia lühike (7-10-päevane) hormoonravi kuur, kusjuures glükokortikoidide maksimaalne annus määratakse 1.-2. päeval, millele järgneb ravimi annuse märkimisväärne vähendamine 4-7 päeva jooksul.

Võttes arvesse proteolüütiliste ensüümide patogeneetilist rolli autolüüsi tekkes fulminantse hepatiidi korral, on viirushepatiidi pahaloomuliste vormide ravis kaasatud proteolüüsi inhibiitorid: aprotiniin (trasülool, gordoks, kontrikal) vanusele sobivas annustamisskeemis.

Üks maksakooma ravimeetodeid on kesknärvisüsteemi anesteetikumkaitse, mis põhineb naatriumoksübutüraadi kasutamisel. See ravim mitte ainult ei leevenda psühhomotoorset agitatsiooni, vaid aeglustab ka kooma progresseerumise kiirust. Kesknärvisüsteemi anesteetikumkaitse aluseks on tõenäoliselt anesteetikumi poolt keskmest perifeeriasse suunduvate patoloogiliste impulsside nõiaringi purunemine, mis tekib koomatogeense maksapuudulikkuse korral.

Koomaseisundites korrigeeritakse hemostaasi hepariini, fibrinogeeni, aminokaproonhappe ja värskelt külmutatud plasma ülekandega. Plasma terapeutilise toime mehhanism on seotud detoksifitseeriva toimega, plasmavalkude puudulikkuse korrigeerimisega, mis aitab tagada vere transporti, onkootilist funktsiooni ja ainevahetusprotsesside normaliseerimist. Kasutada võib ka albumiini ja valgu (kõikide plasmavalgufraktsioonide kompleks) kontsentreeritud lahuseid. Oma hemodünaamilises toimes on need paremad kui natiivne plasma, mistõttu on nende kasutamine eelistatav hemodünaamiliste häirete, aju- ja kopsuödeemi korrigeerimisel.

Fulminantse maksapuudulikkusega patsientide raviks on kasutatud ekstrakorporaalseid detoksifitseerimismeetodeid, nagu dialüüs ja sorbenthemoperfusioon (hemosorptsioon). Need meetodid vähendavad oluliselt entsefalopaatia ilminguid krooniliste maksahaiguste korral, kuid on fulminantse hepatiidiga patsientidel ebaefektiivsed.

Suuremahulise plasmafereesi kasutamine koos plasma asendamisega kiirusega 1 l/h 3 päeva jooksul parandab hemodünaamilisi parameetreid ja aju verevoolu, vähendab entsefalopaatia ilminguid, seerumi bilirubiini taset ja normaliseerib protrombiiniaega fulminantse maksapuudulikkusega patsientidel. Suremuse vähenemist aga ei täheldatud.

Kunstlik maks pahaloomulise hepatiidi raviks

Kunstmaksadena kasutatakse inimese hepatoblastoomirakke ja sea hepatotsüüte. Täisprogresseeruva maksapuudulikkusega patsiendi plasma või veri juhitakse läbi õhukeste, läbilaskvate kapillaartorude võrgustiku, mis asetatakse hepatotsüütide kultuuri sisaldavasse kambrisse. Kunstmaksa kasutamise eesmärk on luua tingimused patsiendi maksafunktsiooni taastamiseks või asendamiseks doonororgani siirdamise ettevalmistamisel.

Kunstliku maksa kasutamine on alanud alles hiljuti ning paljud tehnilised aspektid ja parameetrid vajavad väljatöötamist. On teatatud, et sea hepatotsüütidega süsteemi kasutamisel fulminantse maksapuudulikkusega patsientidel täheldatakse koljusisese rõhu langust ja entsefalopaatia staadiumi.

Jääb veel näha, kas tehismaksa abil on võimalik patsiendi maksafunktsiooni taastada või on see vaid palliatiivne meetod, et võita aega maksasiirdamise ettevalmistamiseks ja teostamiseks.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Maksa siirdamine fulminantse hepatiidi korral

Maksasiirdamine tehakse patsientidele, kellel on fulminantne hepatiit ja arenev kooma ning kes ei ole ravile allunud. Siirdamise eesmärk on patsiendi maksafunktsioonide ajutine asendamine elundi taastumise ja regeneratsiooni perioodil.

Esimese maksasiirdamise operatsiooni viis läbi T. Starzl 1963. aastal. Praegu tehakse maksasiirdamist regulaarselt paljudes spetsialiseeritud meditsiinikeskustes välismaal ja meie riigis.

Peaaegu kõigil juhtudel räägime ortotoopilisest siirdamisest ehk doonori maksa siirdamisest retsipiendi eemaldatud maksa asemele.

Heterotoopset maksa siirdamist, mille käigus doonori maks paigutatakse vasakusse niudeluuõõnde lisaorganina, kasutatakse praegu vaid mõnes keskuses fulminantse maksapuudulikkuse raviks.

Välja on töötatud maksa siirdamise näidustused, vastunäidustused, operatsiooni kiireloomulisuse kriteeriumid ja maksasiirdamise doonorite valiku kriteeriumid. Pärast maksa siirdamise operatsiooni lõpetamist paigutatakse patsient kirurgilise siirdamisosakonna palatisse, kus keskmine viibimise kestus tüsistusteta postoperatiivsel perioodil on 3 nädalat. Pärast kirurgiaosakonnast väljakirjutamist suunatakse patsient terapeudi-hepatoloogi ambulatoorsele jälgimisele.

Siirdamisjärgse perioodi ravi aluseks on piisav immunosupressioon, mis hoiab ära siirdatud maksa äratõukereaktsiooni.

SV Gauthier jt (2007) andmetel on pärast esimest maksasiirdamist Venemaal (14. veebruar 1990) tehtud üle 200 sellise operatsiooni, sealhulgas 123 lapsele vanuses 6 kuud kuni 17 aastat. Mitmed maksasiirdamise operatsioonid viidi erakorraliselt läbi fulminantse viirushepatiidiga patsientidel. Autorid märgivad patsientide kõrget elulemust pärast maksasiirdamist, ulatudes 96,8%-ni.

Tuleb rõhutada, et maksa siirdamine on tehniliselt keeruline ulatuslik kirurgiline sekkumine, mis on ainus reaalne võimalus päästa fulminantse maksapuudulikkusega patsiendi elu, kui patsiendi keha ei reageeri ravimeetmetele.

Fosfolipiide sisaldavate hepatoprotektiivsete ravimite kasutamine pahaloomulise viirushepatiidiga patsientide kompleksses ravis tundub paljutõotav. On vajalik, et neil ravimitel oleks kõrge biosaadavus, st need oleksid valmistatud nanotehnoloogia abil. Sellise ravimi näiteks on nanofosfoliip, mis on loodud V. N. Orekhovitši nimelise biomeditsiinilise keemia uurimisinstituudi nanomeditsiini laboris. Nanofosfolipi molekulid on väikseimates, 20 nm suurustes graanulites, samas kui kõik ravimi olemasolevad analoogid (näiteks Essentiale) koosnevad makrosuuruses osakestest, mis on mitu suurusjärku suuremad. Nanofosfolipi kasutamist "membraaniliimina" rakumembraanide tugevdamiseks ja endotokseemia ennetamiseks rakulisel tasandil ägeda hepatiidi korral võib pidada patogeneetiliselt õigustatuks.