Sclerosis multiplex - põhjused ja patogenees

Hulgiskleroosi põhjused

Hulgiskleroosi põhjus on teadmata. Puuduvad veenvad tõendid selle kohta, et viirus või mõni muu nakkustekitaja on selle haiguse ainus põhjus. Siiski on viirusi peetud haiguse kõige tõenäolisemaks etioloogiliseks teguriks, mida toetavad epidemioloogilised andmed ja mõned nende tuntud omadused. Teatud viirused võivad mõjutada immuunsüsteemi seisundit, püsida latentses vormis kesknärvisüsteemis ja põhjustada kesknärvisüsteemis demüelinisatsiooni. Lisaks on mõnede andmete kohaselt sclerosis multiplexiga patsientidel muutunud immuunreaktsioonivõime mõnedele levinud viirustele, sealhulgas suurenenud reaktsioon leetriviirustele. Subakuutne skleroseeriv panentsefaliit, haruldane leetriinfektsiooni tüsistus, mis avaldub aastaid pärast haiguse näiliselt soodsat paranemist, võib olla eeskujuks viiruste püsimisele kesknärvisüsteemis. Mõned viirused ja mõned bakterid võivad olla seotud ägeda dissemineeritud entsefalomüeliidi (ADEM) tekkega. See on tavaliselt monofaasiline demüeliniseeriv haigus, mis on patoloogiliselt sarnane, kuid mitte identne sclerosis multiplexiga. Koerte katkuviirust, mis on leetriviirusega tihedalt seotud, on peetud Kurtzke teoorias nimetatud "hulgiskleroosi peamiseks tagajärjeks", millesse Fääri saare põliselanikud nakatusid Briti vägede poolt saartele toodud koerte kaudu. Theileri hiire entsefalomüeliidi viirus, mis on pikornaviirus, on kesknärvisüsteemi demüelinisatsiooni eksperimentaalne mudel närilistel, nende looduslikel peremeesorganismidel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Keskkonnategurid

Keskkonnategurid, sealhulgas kokkupuude viiruslike ja bakteriaalsete tekitajatega nagu Epsteini-Barri viirus (EBV), inimese herpesviiruse tüüp 6 ja Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], samuti suitsetamine [ 6 ], vitamiinipuudus [ 7 ], toitumine [ 8 ], [ 9 ] ja kokkupuude UV-kiirgusega [ 10 ] on seostatud hulgiskleroosi tekkega.

Võõralistel agensidel võib olla tuumaantigeen, mis on struktuurilt homoloogne müeliinkesta komponentidega, näiteks proteolipiidvalgu, müeliini baasvalgu ja müeliiniga seotud glükoproteiiniga. Seega, kui need patogeenid aktiveerivad immuunrakke, tekib müeliinkesta kahjustus.

Nüüdseks on tõendeid selle kohta, et suitsetamine mängib olulist rolli sclerosis multiplex'i tekkes lämmastikoksiidi (NO) ja süsinikmonooksiidi (CO) tekke tõttu. NO on toksiline lahustuv gaas, mis patoloogilistes kontsentratsioonides võib kahjustada neuroneid ja oligodendrotsüüte [ 11 ], [ 12 ]. NO-indutseeritud lipiidide peroksüdatsioon ja mitokondrite kahjustus võivad viia oligodendrotsüütide apoptoosini, aksonite degeneratsioonini ja demüelinisatsioonini [ 13 ].

Varasem uuring näitas, et CO-ga kokkupuude blokeerib kudede hapnikuga varustatust [ 14 ], müeliini baasvalgu (MBP) lagunemist ja aksonite kahjustust, samuti järgnevat põletikulist reaktsiooni, sealhulgas aktiveeritud mikrogliia ja CD4+ lümfotsüütide invasiooni KNS-i, mis viib demüelinisatsioonini [ 15 ].

Vitamiinipuudust (eriti D- ja B12-vitamiini) peetakse sclerosis multiplex'i riskiteguriks. D-vitamiin on rasvlahustuvate sekosteroidide rühm, kuhu kuuluvad D3-vitamiin (kolekaltsiferool) ja D2-vitamiin (ergokaltsiferool). Kolekaltsiferooli saab toota nahas ultraviolett-B-kiirguse toimel 7-dehüdrokolesteroolil, mis on kolekaltsiferooli eelkäija.

Maksas muundatakse kolekaltsiferool maksa hüdroksüülimise teel prohormooniks kaltsidiooliks [25(OH)D3]. Neerudes asendatakse neerude hüdroksüülimise etapis osa kaltsidioolist kaltsitriooliga, mis on D-vitamiini bioloogiliselt aktiivne vorm. Vereringes seondub kaltsitriool D-vitamiini siduva valguga ja transporditakse erinevatesse sihtkudedesse, kust see seondub spetsiifiliste rakusiseste retseptoritega ning mängib olulist rolli rakkude proliferatsioonis ja diferentseerumises [ 16 ]. Lisaks mängib see vitamiin rolli geenide ekspressioonis ja immuunregulatsioonis [ 17 ], samuti B-lümfotsüütide apoptoosi indutseerimises [ 18 ], IL-10 sünteesis [ 19 ] ja põletikku soodustavate tsütokiinide, näiteks IFN-γ [20 ] ja IL-2 [ 21 ], pärssimises.

Vitamiin B12 on müeliinkesta komponentide moodustumisel oluline tegur. Seega võib selle vitamiini puudus olla neuroloogiliste haiguste, näiteks sclerosis multiplex'i, peamine põhjus. Varasema sclerosis multiplex'iga patsientide uuringu tulemused näitasid, et B12-vitamiini lisamine parandas sclerosis multiplex'i kliinilist kulgu [ 22 ].

Lisaks vitamiinipuudusele on lühiajaline päikesevalguse käes viibimine tuvastatud kui potentsiaalne sclerosis multiplex'i tekke riskitegur. Varasema uuringu tulemused näitasid pöördvõrdelist seost ultraviolettkiirgusega kokkupuute ja sclerosis multiplex'i esinemissageduse vahel. Seda seost toetab asjaolu, et päikesevalgus on peamine D3-vitamiini allikas ning T-regulatoorsete (Treg) rakkude ja põletikuvastaste tsütokiinide, näiteks IL-10 ja TNF-α, indutseerimise kaudu võib see avaldada inimkehale immunomoduleerivat toimet. MS [ 23 ].

Varasemate aruannete kohaselt võib toitumine olla keskkonnategur, mis on seotud sclerosis multiplex'i tekkega [ 24 ]. Uuringud on näidanud olulist negatiivset seost sclerosis multiplex'i riski ja suure kalatarbimise vahel [ 25 ], positiivset olulist seost suure loomse rasva baasil valmistatud kalorite tarbimise ja sclerosis multiplex'i riski vahel [ 26 ], mitteolulist riski vähenemist sclerosis multiplex'i esinemissageduse ja suurema linoolhappe tarbimise vahel ning positiivset olulist seost noorukieas tüdrukute rasvumise ja sclerosis multiplex'i riski vahel [ 27 ].

Viiruse poolt põhjustatud demüelinisatsiooni võimalikud mehhanismid

• Otsene kokkupuude viirusega
• Viiruse tungimine oligodendrotsüütidesse või Schwanni rakkudesse põhjustab demüelinisatsiooni rakkude lüüsi või rakkude metabolismi muutuste kaudu
• Müeliinimembraani hävitamine viiruse või selle saaduste poolt
• Viiruse poolt esile kutsutud immuunvastus
• Antikehade tootmine ja/või rakkude vahendatud vastus viirusantigeenidele rakumembraanil
• Peremeesorganismi sensibiliseerimine müeliini antigeenide suhtes
• Müeliini lagunemine infektsiooni tõttu, mille käigus fragmendid satuvad vereringesse
• Müeliini antigeenide lisamine viiruse ümbrisesse
• Müeliini membraani antigeenide modifitseerimine
• Viiruse ja müeliinivalkude ristreageerivad antigeenid
• Demüelinisatsioon kui kõrvalprotsess
• Immuunsüsteemi regulatiivsete mehhanismide talitlushäired viiruste mõjul

Spinaalse sclerosis multiplexiga sarnast haigust põhjustab retroviirus, inimese T-rakulise lümfotroopse viiruse tüüp 1. Haigust tuntakse erinevates geograafilistes piirkondades troopilise spastilise parapareesi või HIV-ga seotud müelopaatia nime all. Nii troopiline spastiline paraparees kui ka HIV-ga seotud müelopaatia on aeglaselt progresseeruvad müelopaatiad, mida iseloomustab vaskulopaatia ja demüelinisatsioon. Tõendid selle kohta, et sclerosis multiplex'i põhjustab retroviirus, on endiselt ebaselged, hoolimata asjaolust, et mõnedel sclerosis multiplex'iga patsientidel on tuvastatud inimese T-rakulise lümfotroopse viiruse tüüp 1 DNA järjestusi. Samuti on kirjeldatud massiivset demüelinisatsiooni, mis on seotud herpes simplex viiruse tüüp 6 subakuutse infektsiooniga. On mõningaid tõendeid selle kohta, et teatud bakterid, eriti klamüüdia, võivad olla seotud sclerosis multiplex'i tekkega, kuid ka see vajab kinnitust.

Geneetiliste tegurite roll sclerosis multiplex'i tekkes

Rassilise ja etnilise kuuluvuse rolli sclerosis multiplex'i eelsoodumuse kujunemisel on raske välistegurite mõjust lahutada. Seega asusid Skandinaaviast ja Lääne-Euroopast pärit immigrantide järeltulijad, keda iseloomustab suur sclerosis multiplex'i risk, elama Kanadasse, USA põhja- ja läänepiirkondadesse, kus on samuti täheldatud sclerosis multiplex'i suhteliselt suurt levimust. Kuigi Jaapan asub ekvaatorist samal kaugusel, on sclerosis multiplex'i levimus selles riigis madal. Lisaks on mitmed uuringud näidanud, et haiguse tekkerisk on samas piirkonnas elavate eri etniliste rühmade vahel erinev. Näiteks on haigus mustanahaliste aafriklaste seas haruldane ja on tundmatu mõnes etniliselt puhtas aborigeenide populatsioonis, sealhulgas eskimodel, inuitidel, indiaanlastel, Austraalia aborigeenidel, Uus-Meremaa maooride hõimul või saami hõimul.

Kaksikute ja perekondlike haigusjuhtude uuringutes on tuvastatud sclerosis multiplex'i eelsoodumuse geneetilisi markereid. Lääneriikides on haigestumise risk patsiendi esimese astme sugulastel 20–50 korda suurem kui populatsiooni keskmine. Mitmete uuringute kohaselt on identsete kaksikute konkordantsusmäär ligikaudu 30%, samas kui kahevahel olevate kaksikute ja teiste õdede-vendade puhul on see alla 5%. Lisaks on näidatud, et identsete kaksikute konkordantsusmäär võib olla suurem, kui arvestada juhtumeid, kus magnetresonantstomograafia (MRI) näitab aju asümptomaatilisi kahjustusi. Need uuringud ei täheldanud kliiniliste tunnuste ega haiguse raskusastme sõltuvust selle perekondlikust olemusest. Spetsiifilisi sclerosis multiplex'iga seotud geene ei ole kindlaks tehtud ja haiguse edasikandumise tüüp vastab polügeensele pärilikkusele.

Genoomi skriining

Võimalike sclerosis multiplex'i geenide tuvastamiseks viiakse läbi mitmekeskuselisi uuringuid, mis skriinivad kogu genoomi. Nendes uuringutes on juba testitud enam kui 90% inimese genoomist, kuid haiguse geneetilisi markereid pole õnnestunud tuvastada. Samal ajal on tuvastatud geneetiline seos HLA piirkonnaga 6. kromosoomi lühikesel harul (6p21), mis langeb kokku andmetega suurenenud eelsoodumuse kohta sclerosis multiplex'i tekkeks teatud HLA alleele kandvatel inimestel. Kuigi Ameerika ja Briti teadlased on näidanud mõõdukat seost HLA piirkonnaga, ei ole Kanada teadlased sellist seost leidnud, kuid on sarnaselt Soome teadlastega leidnud tugeva seose geeniga, mis lokaliseerub 5. kromosoomi lühikesel harul. On teada, et mõned HLA alleelid on seotud suurema sclerosis multiplex'i riskiga, eriti HLA-DR2 haplotüübiga (Drw15 alatüüp). DR2 alleeli kandvatel valgetel eurooplastel ja põhja-ameeriklastel on sclerosis multiplex'i tekke risk neli korda suurem kui populatsiooni keskmine. Selle tunnuse ennustusväärtus on aga piiratud, kuna 30–50% sclerosis multiplex'i patsientidest on DR2-negatiivsed, samas kui DR2 esineb 20%-l üldpopulatsioonist.

Muud sclerosis multiplex'i tekke riskifaktorid

Noortel naistel on hulgiskleroosi tekkerisk kaks korda suurem kui meestel. Pärast 40. eluaastat aga hulgiskleroosiga patsientide sugude suhe ühtlustub. Suurim haigestumise risk on 2. kuni 6. elukümnend, kuigi hulgiskleroosi juhtumeid on teatatud ka väikelastel ja eakatel. Mitmete uuringute kohaselt ei erine lapsepõlves esinev hulgiskleroos kliiniliste ilmingute ega kulu poolest oluliselt täiskasvanute haigusest. Pärast 60. eluaastat tekib hulgiskleroos harva ja mõnes kliinilises seerias moodustavad need juhtumid vähem kui 1% haiguse kogujuhtude arvust.

Kõrgem sotsiaalmajanduslik staatus on seotud suurema haiguse riskiga ning varasem viirusnakkus on seotud haiguse ägenemistega. On oletatud, et füüsiline trauma võib olla sclerosis multiplex'i põhjuseks, kuid see arvamus on vastuoluline, kuna sellist seost pole veenvalt kinnitanud ei retrospektiivsed ega prospektiivsed uuringud. Haiguse kulgu raseduse ajal käsitlevad uuringud näitavad, et haiguse aktiivsus sel perioodil väheneb, kuid esimese 6 kuu jooksul pärast sünnitust suureneb haiguse ägenemiste risk.

Müelino-oligodentotsüütiline kompleks

Müeliin on keeruline, metaboolselt aktiivne, kihiline kate, mis ümbritseb suure läbimõõduga aksoneid. See moodustub oligodendrotsüütide (KNS-is) ja Schwanni rakkude (perifeerses närvisüsteemis - PNS) kahekihilistest membraanist väljakasvudest. Kaare sisemine kiht on täidetud vastavate müeliini moodustavate rakkude tsütoplasmaga. Kuigi müeliinkest on tundlik otsese kahjustuse suhtes, võib see kannatada ka siis, kui seda moodustavad rakud saavad kahjustada. Müeliinkesta tundlikkus KNS-is ja PNS-is on põletikuliste kahjustuste suhtes erinev. Samal ajal kahjustab PNS-i müeliin KNS-i demüelinisatsiooni tõttu harvemini ja vastupidi. KNS-i ja PNS-i müeliini erinevusi võib jälgida ka struktuurvalkude koostises, antigeeni struktuuris ja funktsionaalsetes suhetes vastavate rakkudega. KNS-i müeliinis on peamine struktuurvalk proteolipiidvalk (50%), mis puutub kokku rakuvälise ruumiga. Järgmine levinuim on müeliini baasvalk (30%), mis paikneb kaksikkihi membraani sisepinnal. Ka teised valgud, kuigi neid esineb väikestes kogustes, võivad mängida antigeenset rolli sclerosis multiplex'i immunopatogeneesis. Nende hulka kuuluvad müeliiniga seotud glükoproteiin (1%) ja müeliini oligodendrotsüütide glükoproteiin (alla 1%).

Kuna KNS-i müeliini-oligodendrotsüütide kompleks katab rohkem aksoneid kui perifeerse närvisüsteemi müeliini-lemmotsüütide kompleks, on see kahjustuste suhtes tundlikum. Seega võib üks oligodendrotsüüt KNS-is müeliniseerida kuni 35 aksonit, samas kui perifeerses närvisüsteemis on iga aksoni kohta üks Schwanni rakk.

Müeliin on suure takistuse ja madala juhtivusega aine, mis koos naatriumikanalite ebaühtlase jaotumisega tagab aktsioonipotentsiaalide tekkimise aksoni teatud spetsialiseerunud piirkondades - Ranvieri sõlmedes. Need sõlmed moodustuvad kahe müeliiniga kaetud piirkonna piiril. Aksonmembraani depolarisatsioon toimub ainult Ranvieri sõlme piirkonnas, mille tulemusena liigub närviimpulss mööda närvikiudu diskreetsete hüpetega - sõlmest sõlme - seda kiiret ja energiasäästlikku juhtimismeetodit nimetatakse soolatooriliseks juhtivuseks.

Kuna müeliini-oligodendrotsüütide kompleks on tundlik mitmete kahjustavate tegurite suhtes - metaboolsed, nakkuslikud, isheemilise-hüpoksilised, põletikulised - on demüelinisatsioon võimalik mitmesuguste haiguste korral. Demüeliniseerivate haiguste ühiseks tunnuseks on müeliinkesta hävimine aksonite ja teiste tugielementide suhtelise säilimisega. Hulgiskleroosi diagnoosimisel tuleb välistada mitmed muud mõjud, sealhulgas mürgistus süsinikmonooksiidi või muude mürgiste ainetega, maksafunktsiooni häired, B12-vitamiini puudulikkus, viirusinfektsioonid või viirusjärgsed reaktsioonid. Hulgiskleroosi ehk ADEM-i primaarset põletikulist demüelinisatsiooni iseloomustab põletikuliste rakkude perivaskulaarne infiltratsioon ja kahjustuste multifokaalne jaotumine subkortikaalses valgeaines ning kolded võivad olla sümmeetrilised või konfluentsed.

Hulgiskleroosi patomorfoloogia

Olulist teavet sclerosis multiplex'i kohta on saadud sama patsiendi erinevas vanuses demüelinisatsioonikahjustuste (naastude) võrdleva histoloogilise uuringu, samuti erinevate kliiniliste tunnuste ja kuluga patsientide võrdlemise teel. Mõned patsiendid surid hiljutise sclerosis multiplex'i äkilise kulgemise tagajärjel, teised - kaasuvate haiguste või haiguse hilisemas staadiumis tekkinud tüsistuste tõttu.

Makroskoopilised muutused ajus ja seljaajus sclerosis multiplex'i korral ei ole tavaliselt teravalt väljendunud. Täheldatakse ainult kerget ajukoore atroofiat koos vatsakeste laienemisega, samuti ajutüve ja seljaaju atroofiat. Tihedad roosakashallid lohud, mis viitavad naastude olemasolule nende all, võivad esineda silla, medulla oblongata, corpus callosumi, nägemisnärvide ja seljaaju ventraalsel pinnal. Naastud esinevad valgeaines, mõnikord ka aju hallaines. Naastud paiknevad kõige sagedamini valgeaine teatud piirkondades - näiteks väikeste veenide või postkapillaarsete veenulite lähedal. Neid avastatakse sageli külgmiste vatsakeste lähedal - nendes piirkondades, kus subependümaalsed veenid kulgevad mööda siseseinu, samuti ajutüves ja seljaajus - kus piaalveenid on valgeaine kõrval. Periventrikulaarse tsooni üksikud naastud kipuvad suurenedes sageli ühinema, eriti külgmiste vatsakeste tagumiste sarvede piirkonnas. Poolkerade valgeaines paiknevaid diskreetseid munakujulisi naastusid, mis on suunatud vatsakestega risti, nimetatakse Dawsoni sõrmedeks. Histoloogiliselt on need piiratud põletikutsoonid demüelinisatsiooniga või ilma, mis ümbritsevad parenhüümi veene ja vastavad nende radiaalsele kulgemisele sügaval valgeaines.

Kliinilised ja patoloogilised andmed näitavad, et demüeliniseeriva haiguse korral on sageli mõjutatud nägemisnärvid ja emakakaela seljaaju. Eeldatakse, et naastude sagedast moodustumist nendes struktuurides seletatakse mehaanilise venitusega, mida need struktuurid kogevad silmaliigutuste või kaela painutamise ajal, kuid selle hüpoteesi paikapidavust pole tõestatud. Sageli on kaasatud ka mõned teised ajupiirkonnad - neljanda vatsakese põhi, periakveduktaalne tsoon, corpus callosum, ajutüvi ja väikeaju traktid. Samuti võib olla kaasatud ajupoolkerade halli ja valge aine ühenduskoht (kortikomedullaarne ühenduskoht), kuid subkortikaalsed U-kujulised ühendused jäävad tavaliselt terveks.

Multifokaalne demüelinisatsioon on sclerosis multiplex'i korral reegel. 70 sclerosis multiplex'iga patsiendi lahkamise seerias oli ainult 7%-l patsientidest ajukahjustus (välja arvatud nägemisnärvi patoloogia) ilma seljaaju kaasatuseta ja ainult 13%-l patsientidest oli seljaaju kahjustus ilma aju kaasatuseta.

Histoloogilised muutused sclerosis multiplex'i korral

Demüelinisatsioonile eelnevad varaseimad muutused on endiselt vastuolulised. Sclerosis multiplex'iga patsientide ajus leidub nii demüeliniseeritud kui ka normaalselt müeliniseeritud valgeaines perivaskulaarseid infiltraate, mis koosnevad lümfotsüütidest, plasmarakkudest ja makrofaagidest. Need rakud võivad akumuleeruda perivenulaarsetes Virchow-Robini ruumides veresoonte ja aju parenhüümi vahel, mis on ühendatud tserebrospinaalvedeliku vereringesüsteemiga. Neid andmeid võib pidada tõendiks immuunsüsteemi otsustavast patogeneetilisest rollist sclerosis multiplex'i korral. Kaudsete tunnuste kohaselt ei teki põletikuline reaktsioon ainult müeliini muutuste tagajärjel. Seda tõendab sarnaste lümfotsüütide perivaskulaarsete akumulatsioonide esinemine võrkkestas, kus müeliniseeritud kiud puuduvad, sclerosis multiplex'i patsientidel. Sclerosis multiplex'i korral täheldatakse perivaskulaarseid infiltraate ja hematoentsefaalbarjääri fokaalseid häireid.

Müeliini hävimise mehhanismi kohta sclerosis multiplex'i fookustes on pakutud välja mitmesuguseid tõlgendusi. Mõned usuvad, et monotsüüdid absorbeerivad ainult müeliinkesta fragmente, mis on juba teiste tegurite poolt hävinud. Teised usuvad, et monotsüüdid on müeliini hävimises otseselt osalevad. Makrofaagide membraanid sisaldavad klatriinkattega süvendeid, mis asuvad müeliinkesta kõrval. Eeldatakse, et just siin toimub Fc-sõltuv interaktsioon antikeha ja retseptori vahel, mis viib müeliini opsoniseerimiseni monotsüütide poolt. Samuti on näidatud, et makrofaagid tungivad otse läbi müeliinkesta, põhjustades vesiikulite moodustumist müeliini sees.

Makrofaagide tsütoplasmas leiduvad müeliini lagunemisproduktid on ägeda demüelinisatsiooni markerid. Nende makrofaagide sees paiknevate fragmentide koostis ja ultrastruktuur vastavad normaalsele müeliinile. Lagunemise jätkudes ultrastruktuur hävib, tekivad neutraalse rasva tilgad ja makrofaagid omandavad vahuse välimuse. Sellised makrofaagid kaovad kolletest palju aeglasemalt ja avastatakse seal 6–12 kuud pärast ägedat demüelinisatsiooni.

„Värskeid“ demüelinisatsiooni koldeid iseloomustab suur hulk rakke, peamiselt B-rakke, plasmarakke, CD4 ⁺ ja CD8 ⁺ T-lümfotsüüte ning varajaste reaktiivsete makrofaagide olemasolu, mida leidub naastu sees ja selle servades. Morfoloogiliselt võib tuvastada ägedaid aksonite muutusi gloobulite kujul. Kahjustuste perifeerias täheldatakse sageli täielikku või ebaõnnestunud remüelinisatsiooni. Mõnikord leitakse nendes või külgnevates piirkondades korduva demüelinisatsiooni märke. Mõnikord on kogu naast remüeliniseerunud. Selliseid naaste nimetatakse „varjutatud“, kuna need sulanduvad ümbritseva normaalse valgeainega nii makroskoopilisel uuringul kui ka neurokuvamisel.

Remüeliniseerivate rakkude populatsioonide päritolu on teadmata. Remüeliniseerivate oligodendrotsüütide allikaks võivad olla küpsed rakud, mis on pääsenud vigastuskohas hävimisest, külgnevast piirkonnast migreerunud rakud või eellasrakkudest moodustunud juveniilsed oligodendrotsüüdid. Arvatakse, et küpsete oligodendrotsüütide hävimise aste määrab remüelinisatsiooni potentsiaali antud kohas, mis võib olla väga varieeruv. On teatatud, et Schwanni rakud migreeruvad seljaaju ja remüeliniseerivad aksoneid.

Võrreldes normaalsete aksonitega on remüeliniseeritud aksonitel õhem müeliinkest, lühenenud müeliinisegmentide ja laienenud Ranvieri sõlmedega. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et demüeliniseeritud aksonid suudavad taastada elektrofüsioloogilisi funktsioone, kuid kas see on seotud sümptomite taandumisega sclerosis multiplex'i korral, jääb teadmata. Pärast eksperimentaalselt demüeliniseeritud aksonite remüelineerimist siirdatud gliaalrakkude abil täheldati normaalse juhtivuse peaaegu täielikku taastumist, mis näitab, et rakkude siirdamine võib olla sclerosis multiplex'i korral efektiivne.

Vanad kahjustused inaktiivsete tsentraalsete tsoonidega sisaldavad tavaliselt vähe makrofaage ja teisi põletikulisi rakke, kuigi äärtel võib esineda aktiivset demüelinisatsiooni ja põletikulist infiltratsiooni. Krooniliselt demüeliniseerunud aksonid on kinnistunud kiuliste astrogliaalsete jätkete maatriksisse, sellest ka termin skleroos. Veresoonte seinad võivad hüaliniseerumise tõttu pakseneda. Remüelinisatsiooni potentsiaal näib vanades kahjustustes olevat madalam kui värsketes kahjustustes, kuna need sisaldavad vähem elujõulisi oligodendrotsüüte.

Magnetresonantstomograafia (MRI) on naastude pildistamiseks väga tundlik meetod. Kuigi tavaline MRI ei erista turset usaldusväärselt demüelinisatsioonist, glioosist või aksonite kaotusest, nimetatakse neid kahjustusi sageli demüelinisatsioonikahjustusteks. Aju ja seljaaju sagitaalsed, koronaalsed ja aksiaalsed MRI-pildid võimaldavad uurida kahjustuste topograafiat antud patsiendil. Aju sagitaalsed pildid näitavad kõige paremini kahjustusi mõhnkehas ja nende laienemist ülevalt läbi optilise kiirguse ajukooreni. Koronaalsed pildid võimaldavad uurida kahjustuste asukohta vatsakeste seinte suhtes. Aksiaalsed pildid on kõige kasulikumad kahjustuste lokaliseerimiseks ja kvantifitseerimiseks. Hulgiskleroosi kahjustused ilmnevad T2-kaalutud piltidel hüperintensiivsete (valgete) aladena, mis on hästi kontrastiks normaalse valgeaine tumedama taustaga, kuid on vatsakeste tserebrospinaalvedelikust (CSF) halvasti eristatavad. Prootontiheduse piltidel on kahjustustel suurem intensiivsus kui tserebrospinaalvedelikul ja ilmselt tervel valgeainel, mis on tumedama värvusega. FLAIR-piltidel on kahjustuse ja ümbritseva valgeaine vaheline kontrast suurenenud.

MPT, MPC ja patoloogiliste muutuste areng sclerosis multiplex'i korral

Dünaamiline magnetresonantstomograafia võimaldab saada teavet aju patoloogiliste muutuste arengu kohta aja jooksul. Hematoentsefaalbarjääri terviklikkust saab hinnata kontrastaine - gadoliinium-dietiantriamiinpentaatsetaadi (Gd-DPTA) - abil. See on paramagnetiline aine, mis suurendab ümbritsevate liikuvate veeprootonite T1 relaksatsiooniaega, mille tõttu T1-kaalutud piltidel olevad fookused on heledamad. Hematoentsefaalbarjääri läbilaskvus on seotud Gd-d sisaldavate vesiikulite olemasoluga endoteelirakkudes. Uuringud laboriloomade ja inimestega on näidanud, et Gd-DPTA-ga kontrasteerimise aste peegeldab perivaskulaarse põletiku raskust. Gd-DPTA lisamisega tehtud MRI-uuringute seeria näitab kontrasti kahjustuse arengu varases staadiumis, mis kestab 2 nädalast kuni 3 kuuni. Kui kahjustused muutuvad kontrasteerumatuks, kaovad nad täielikult või ilmuvad T2-kaalutud piltidel hüperintensiivsete aladena.

MRI-l olevate kahjustuste lokaliseerimine ei vasta sageli kliinilistele sümptomitele, kuigi kahjustuste aktiivsusel on teatav seos sclerosis multiplex'i kuluga. Näiteks on uute kahjustuste signaali suurenemine sekundaarselt progresseeruva kui primaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'i korral tõenäolisem. Need muutused on nähtavad nii T2-kaalutud piltidel kui ka kontrastainega T1-kaalutud piltidel ning viitavad vasogeense turse olemasolule ja suurenenud rakuvälise veesisaldusele. Aktiivsete kahjustuste tuvastamist saab parandada Gd-DPTA suurema annuse manustamisega.

Magnetresonantsspektroskoopia (MRS), mis kvantifitseerib aju ainevahetust in vivo, võimaldab määrata aksonite terviklikkust neuronites sisalduva N-atsetüülaspartaadi (NAA) prootonresonantsi abil. Suuremates kahjustustes (tavapärase MRI abil määratud) ja raskema haiguse korral on NAA tase kahjustustes madalam.

Hulgiskleroosi immunopatogenees

Ekspertide seas on valdav arvamus, et sclerosis multiplex põhineb rakulisel immuunreaktsioonil, mis on suunatud ühe või mitme KNS müeliini antigeeni vastu. Demüelinisatsioonikahjustuse arengu varases staadiumis toimuvad histopatoloogilised muutused viitavad veenvalt T-lümfotsüütide võtmerollile. T-abistajarakud (CD4 lümfotsüüdid) avastatakse kahjustuses varajases staadiumis ja arvatakse, et need algatavad põletikulise kaskaadi. Supressor-/tsütotoksilisi T-rakke (CD8 lümfotsüüdid) leidub kahjustuse perimeetril ja perivaskulaarsetes ruumides ning neil võib olla põletikuvastaste protsesside vastureguleeriv toime. Lisaks tuvastatakse immuunreaktiivsuse lokaalne suurenemine peamise histosobivuskompleksi (MHC I ja II klassi) molekulide ekspressiooniga nii immuun- kui ka mitteimmuunrakkudel, sealhulgas astrotsüütidel ja veresoonte endoteelirakkudel. Seega võivad need rakud potentsiaalselt osaleda immuunvastuses, esitledes müeliini autoantigeene CD8 ja CD4 rakkudele. Oluline on see, et oligodendrotsüüdid ei näi ekspresseerivat MHC I või II klassi molekule, mis viitab sellele, et neil ei ole immunopatogeneesis olulist rolli. Kahjustuses olevad makrofaagid värbatakse KNS-i perifeeriast ja/või pärinevad kohalikest mikrogliiarakkudest.

Kuigi spetsiifilist autoantigeeni sclerosis multiplex'i korral ei ole tuvastatud, on tööhüpotees, et haigus põhineb T-rakkude proliferatiivsel reaktsioonil ühele või mitmele müeliini antigeenile. T-rakkude retseptorite spetsiifilisus müeliini antigeenide suhtes varases staadiumis ei pruugi vastata T-rakkude retseptorite repertuaarile haiguse edasijõudnud staadiumis, mis võib olla tingitud "epitoobi laienemise" nähtusest, mille tulemusena T-rakud in situ omandavad afiinsuse laiema autoantigeenide hulga suhtes. Sclerosis multiplex'iga patsientidelt saadud perifeersed T-rakud on võimelised reageerima mitmete KNS-i müeliini antigeenidega, sealhulgas müeliini baasvalguga (MBP), proteolüütilise valguga (PLP), müeliiniga seotud glükoproteiiniga (MAG) ja müeliini-oligodendrotsüütide glükoproteiiniga (MOG). Siiski on T-rakke, mis on võimelised reageerima MBP ja PLB-ga, tuvastatud ka tervetel inimestel.

Kui MS-i põhjustavad aktiveeritud müeliiniga sensibiliseeritud T-rakud, viitab see immuuntolerantsuse mehhanismide lagunemisele. Tsentraalne immuuntolerantsus tekib varakult tüümuses ja hõlmab nii positiivset kui ka negatiivset T-rakkude selektsiooni, mis tunnevad ära MHC antigeene, elimineerides need, millel on afiinsus autoantigeenide suhtes. Perifeerset immuuntolerantsi säilitatakse potentsiaalselt autoreaktiivsete rakkude aktiivse supressiooni teel. Pole teada, kuidas KNS-i antigeenide suhtes tolerantsus tekib, kuna KNS on tavaliselt immuunsüsteemi "privilegeeritud tsoon". Tõend selle kohta, et T-rakud puutuvad MHC-ga kokku väljaspool KNS-i, pärineb Golli-MBP geeni avastamisest (ekspresseeritakse oligodendrotsüütide liinides). See geen, mida ekspresseeritakse loote tüümuses, põrnas ja leukotsüütides, võib olla seotud MBP-reaktiivsete T-rakkude positiivse või negatiivse selektsiooni mehhanismidega tüümuses.

On läbi viidud spetsiifilisi uuringuid, et teha kindlaks, kas patogeensete T-rakkude kloonide arv on hulgiskleroosiga patsientidel piiratud. Enamik neist uuringutest on uurinud T-rakkude retseptori alfa-beeta ahela spetsiifilisust, kasutades geenide ümberkorraldamise ja antigeeni poolt indutseeritud proliferatsiooni teste. T-rakkude allikateks nendes uuringutes on olnud ajukude, tserebrospinaalvedelik ja perifeerne veri. Mõnel hulgiskleroosi ja EAE juhul närilistel on tuvastatud aktiveeritud T-rakkude retseptori alfa-beeta ahela varieeruva piirkonna piiratud repertuaar, mis võib peegeldada spetsiifilist reaktiivsust teatud MBP fragmentide suhtes. MBP-reaktiivsete T-rakkude võrdlus erinevatel patsientidel ja laboriloomadel näitab retseptori geeniekspressiooni ja MBP spetsiifilisuse suurt varieeruvust. Asjaolu, et HLA DR2+-ga inimestel on suurem risk hulgiskleroosi tekkeks, viitab interaktsiooni olulisusele spetsiifiliste T-rakkude retseptoritega. Steinman jt (1995) näitasid, et HLA DR2+ inimestel on B- ja T-rakkude vastused suunatud peamiselt MBP peptiidahela teatud fragmentide (84 kuni 103 aminohapet) vastu.

Sellistel uuringutel on praktiline rakendus, mis võimaldab välja töötada peptiide, mis suudavad blokeerida või stimuleerida kaitsvaid reaktsioone, mõjutades T-raku retseptori-antigeeni ja MHC interaktsiooni, mis käivitab patoloogilise protsessi. Seda lähenemisviisi, mis kasutab mitmeid erinevaid peptiide, on testitud EAE-s ja kliinilistes uuringutes sclerosis multiplex'iga patsientidel. Ka teised T-rakkude alatüübid võivad SM-is patogeneetilist rolli mängida. Seega on sclerosis multiplex'i kahjustustes leitud T-rakke, mis kannavad gamma-delta-ahelatega retseptoreid (mitte CD4- ja CD8-rakkudele iseloomulike alfa-beeta-ahelatega).

Võib eeldada, et sclerosis multiplex'i autoimmuunreaktsioon hõlmab mitmeid patofüsioloogilisi mehhanisme, sealhulgas viiruslike või bakteriaalsete antigeenide seondumist T-rakkude retseptoritega, mis on potentsiaalselt võimelised müeliini autoantigeenidega suhtlema (molekulaarne matkimine), või T-rakkude polüklonaalset aktivatsiooni, mis on põhjustatud mikroobsete toksiinide (superantigeenide) seondumisest retseptorite tavaliste beeta-ahelatega.

Demüelinisatsiooni arengu varajane staadium võib olla aktiveeritud lümfotsüütide diapedees läbi endoteelirakkude tihedate ühenduste ajus, millega nad tungivad perivaskulaarsetesse ruumidesse. Nagu juba mainitud, võivad endoteelirakud mängida rolli immuunvastuses, esitledes antigeeni kompleksis MHC I ja II klassi retseptoritega T-rakkudele. Aju endoteelirakud on võimelised hõlbustama T-rakkude tungimist läbi hematoentsefaalbarjääri, ekspresseerides suurenenud koguses adhesioonimolekule, sealhulgas ICAM-1 (rakusisene adhesioonimolekul) ja VCAM (vaskulaarsete rakkude adhesioonimolekulid), mis kinnituvad vastavatele ligandidele, nimelt LFA-1 (lümfotsüütide funktsiooni antigeen) ja VLA-4 (väga hiline aktivatsiooni antigeen). Aktiveeritud lümfotsüüdid ekspresseerivad ka spetsiaalset ensüümide klassi, mida nimetatakse maatriksi metalloproteinaasideks ja mis katalüüsivad IV tüüpi kollageeni lagunemist rakuvälises maatriksis ja hõlbustavad migratsiooni.

Lokaalse immuunvastuse algatamises, säilitamises ja reguleerimises osaleb mitmeid koreseptoreid ja tsütokiine. T-raku retseptori, antigeeni ja MHC trimolekulaarne kompleks annab immuunvastusele spetsiifilisuse. T-rakkude aktiveerimiseks on aga vaja ka teisi retseptori vahendatud signaale. Üks selline signaal on antigeeni esitlevatel rakkudel oleva B7.1 koreseptori interaktsioon selle ligandiga (CTIA-4) lümfotsüütidel. Selle koreseptori interaktsiooni puudumisel T-rakk ei reageeri talle esitletud antigeenile. Selle interaktsiooni blokeerimine CTIA-4Ig-ga võib ära hoida EAE-d ja siiriku äratõukereaktsiooni. Seega võib see olla üks paljulubavaid lähenemisviise MS-i raviks.

Teised tsütokiinide vahendatud signaalid KNS-i lokaalses mikrokeskkonnas võivad määrata teatud efektorrakkude alatüüpide osalemise reaktsioonis ja nendevahelised interaktsioonid. Seega diferentseeruvad T-abistajarakud (CD4 ⁺ rakud) Th1 fenotüübiks gamma-interferooni (IFN) ja interleukiin 12 (IL-12) juuresolekul ning omakorda võivad toota IL-2 ja gamma-interferooni. Th1-rakkude peamine ülesanne on rakendada hilinenud tüüpi ülitundlikkust, mis viib makrofaagide aktiveerumiseni. Arvatakse, et Th1-rakkudel on sclerosis multiplex'i patoloogilises protsessis võtmeroll. Th2 fenotüübiga T-abistajarakud (CD4 ⁺ rakud) osalevad B-rakkude antikehade genereerimises ja see T-rakkude alatüüp toodab IL-4, -5, -6 ja -10. Samuti on tuvastatud Th3 fenotüüp, mis toodab transformeerivat kasvufaktorit beetat (TGFP).

On teada, et INF stimuleerib makrofaage vabastama tuumorinekroosifaktor beetat (TNFP ehk lümfotoksiini), mis põhjustab oligodendrotsüütide kultuuris apoptoosi. Lisaks aktiveerib ja võimendab gamma-interferoon makrofaagide mikrobitsiidset funktsiooni ning indutseerib II klassi MHC molekulide ekspressiooni KNS-i erinevatel rakkudel, sealhulgas endoteelirakkudel, astrotsüütidel ja mikrogliial. Lisaks ekspresseerivad aktiveeritud makrofaagid II klassi MHC molekule ja Fc retseptoreid ning toodavad IL-1 ja TNFa, mis võivad samuti osaleda sclerosis multiplex'i patogeneesis.

Interferoon gamma (II tüüpi interferoon) hulgiskleroosi raviks

INFu immunostimuleerivat toimet peetakse sclerosis multiplex'i patogeneesi keskmeks. sclerosis multiplex'i ägenemise ajal tuvastatakse INFu-d sekreteerivate rakkude aktiivsuse suurenemist nii stimuleerimata kui ka MBP-stimuleeritud perifeersete mononukleaarsete rakkude kultuurides. On teateid INFu ekspressiooni suurenemisest enne ägenemise sümptomite ilmnemist, samuti INFu taseme tõusust sclerosis multiplex'i aktiivsetes fookustes. Lisaks soodustab INFu adhesioonimolekulide ekspressiooni endoteelirakkudel ja suurendab CD4+ rakkude proliferatiivset vastust mitogeensele stimulatsioonile transmembraanse ioonkanali kaudu. See nähtus võib olla teatud määral seotud haiguse kuluga, mida hinnatakse sümptomite dünaamika ja MRI-andmete põhjal.

Eksperimentaalsed andmed näitavad, et kroonilise progresseeruva sclerosis multiplex'i korral suureneb IL-12 tootmine, mis omakorda võib soodustada stimuleeritud CD4 ⁺ rakkude INF-i tootmise suurenemist. Kliinilises uuringus retsidiveeruva sclerosis multiplex'iga patsientidel põhjustas INF-i manustamine esimesel kuul ägenemisi, mis sundis edasised uuringud lõpetama. Patsientidel täheldati INF-sõltuvat aktiveeritud monotsüütide (HLA-DR2+) arvu suurenemist perifeerses veres.

Immunokorrektsioon hulgiskleroosi korral

^{Üks immunokorrektsiooni meetodeid sclerosis multiplex'i korral võib olla T-supressorite (CD8 +} rakkude) kasutamine. Lisaks on näidatud, et mitmed tsütokiinid on võimelised vähendama põletikulist demüelinisatsiooni. Neist olulisemad on INF ja INFa (I tüüpi interferoonid). Demüelinisatsiooni aktiivsetes fookustes tuvastatakse spetsiaalse värvimise abil INFa ja INFa makrofaagides, lümfotsüütides, astrotsüütides, endoteelirakkudes ning INFa on domineeriv tsütokiin kahjustamata valgeaine endoteelirakkudes. INFa blokeerib mõningaid INFa põletikuvastaseid toimeid, sealhulgas MHC II klassi antigeenide ekspressiooni inimese astrotsüütide kultuuris, ja indutseerib teistes eksperimentaalsetes mudelites HLA-DR ekspressiooni rakkudel. Lisaks takistab INFa EAE teket laboriloomadel pärast vastavate antigeenide süsteemset või intratekaalset manustamist ja suurendab rakkude supressorfunktsiooni in vitro.

Demüelinisatsiooni elektrofüsioloogia sclerosis multiplex'i korral

Mitmed patofüsioloogilised muutused takistavad aktsioonipotentsiaalide juhtimist mööda demüeliniseerunud, kuid struktuurilt terveid aksoneid. Ilma suure takistusega ja madala juhtivusega müeliinkestata ei suuda akson edastada piisavat elektrilist laengut, mis põhjustaks membraani depolarisatsiooni Ranvieri sõlmes. Kiire soolajuhtivuse häire ühest sõlmest teise põhjustab kiiruse vähenemist ja juhtivuse blokaadi. Kliiniliselt on seda kõige parem demonstreerida nägemisnärvide ja kiasmi uurimisel. Nägemispotentsiaali (VEP) testimine hõlmab kuklaluu signaali (P100) mõõtmist pindmiste EEG-elektroodidega vastusena muutuvale visuaalsele stimulatsioonile. Suurenenud P100 latentsus tekib ägeda nägemisnärvi põletiku korral nägemisnärvi radade demüelinisatsiooni ja põletiku tõttu. P100 latentsus püsib sageli patoloogiliselt pikana ka pärast nägemise normaalseks muutumist. See võib pikeneda isegi ilma nägemiskaotuse anamneesita, peegeldades nägemisnärvi subkliinilist demüelinisatsiooni. Teised esilekutsutud potentsiaalid hindavad sarnaselt juhtivust mööda kuulmis- ja somatosensoorseid müeliniseerunud aferentseid trakte. Demüelinisatsioon põhjustab ka teisi kliiniliselt olulisi neurofüsioloogilisi muutusi. Aktsioonipotentsiaalide ajaline hajumine, mis tuleneb demüelinisatsiooni erinevast astmest, viib juhtivuskiiruse erinevusteni külgnevate aksonite vahel. Arvatakse, et see on põhjus, miks vibratsioonitundlikkus kaob perifeerse ja tsentraalse müeliini kahjustuste korral varem kui teiste modaalsuste korral.

Demüeliniseeritud aksonimembraani destabiliseerumine võib põhjustada autonoomseid lokaalseid aktsioonipotentsiaalide teket ja võimalikku ebanormaalset efaptilist ülekannet ühelt aksonilt teisele. See nähtus võib olla aluseks „positiivsete” sümptomite, sealhulgas paresteesia, valu ja paroksüsmaalsete düskineesiate tekkele. Need muutused alluvad sageli hästi ravile naatriumikanali blokaatoritega, näiteks karbamasepiin või fenütoiin. Demüeliniseeritud aksonite funktsiooni pöörduvad temperatuurist sõltuvad muutused võivad selgitada sclerosis multiplex'i sümptomite süvenemist kehatemperatuuri tõustes.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Müeliniseeritud aksonite molekulaarne organisatsioon

Sõlmepiirkonna aksonimembraan sobib hästi aktsioonipotentsiaalide genereerimiseks, samas kui sõlmede vaheline membraan on depolarisatsiooni suhtes suhteliselt vastupidav. Sõlmepiirkonna membraani peamine omadus on see, et naatriumikanalite tihedus on siin 100 korda suurem kui aksoni teistes osades. Sõlmepiirkond sisaldab ka aeglaseid kaaliumikanaleid, mis moduleerivad kõrgsagedusliku tühjenemise ajal tekkivat pikaajalist depolarisatsiooni. Sõlmega külgneva piirkonna aksonimembraani iseloomustab kiirete kaaliumikanalite suhteliselt suur tihedus, mille aktiveerimine viib aksonimembraani kiire hüperpolarisatsioonini. See mehhanism hoiab ära sõlmepiirkonna korduva aberrantse ergastuse. Kuna aksoni müeliniseeritud piirkondades on naatriumikanalite tihedus madal, viib demüelinisatsioon selleni, et impulss selles kohas kaob, põhjustamata impulsside depolarisatsiooni hiljuti demüeliniseerunud aksonites.

Krooniliselt demüeliniseeritud aksonites täheldatud muutused võivad kaasa aidata juhtivuse osalisele taastumisele, mille tulemuseks on sümptomite leevendus pärast ägenemist. Pideva (kuid mitte soolase) juhtivuse saab taastada naatriumikanalite tiheduse suurendamisega aksoni demüeliniseeritud piirkondades. Kuigi nende lisakanalite allikas on teadmata, võivad need tekkida demüeliniseeritud segmendiga külgnevas rakukehas või astrotsüütides.

On näidatud, et 4-aminopüridiin (4-AP), mis blokeerib kiireid kaaliumikanaleid, on võimeline parandama juhtivust demüeliniseeritud kiududes. Samal ajal on 4-AP-l minimaalne mõju tervetele aksonitele, kuna müeliin, mis katab kiireid kaaliumikanaleid, muudab need ravimile kättesaamatuks. 4-AP kliinilist toimet on kinnitatud uuringutes sclerosis multiplex'i ja Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidel. Hulgiskleroosiga patsientidel parandas ravim nägemisfunktsiooni objektiivseid näitajaid, sealhulgas VEP latentset perioodi, kontrastitundlikkust ja teisi neuroloogilisi funktsioone. Soodsat ravivastust täheldati sagedamini temperatuurist sõltuvate sümptomitega patsientidel, kellel oli pikem haiguse kestus ja raskem neuroloogiline defekt. 4-AP võime langetada juhtivusläve avaldub ka mõnede kõrvaltoimete, sealhulgas paresteesia, pearingluse, ärevuse ja segasuse ning kõrge seerumikontsentratsiooni korral generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide esinemises. Praegu on selle ravimi kliinilised uuringud sclerosis multiplex'i korral käimas.