Hulgiskleroos: põhjused ja patogenees

Hulgiskleroosi põhjused

Hulgiskleroosi põhjus pole teada. Ei ole veenvaid tõendeid, et viirus või mõni muu haigustekitaja on ainus põhjus haigus. Kuid viiruste peeti kõige tõenäolisem põhjuslik tegur haiguse, mida kinnitas epidemioloogilisi andmeid ja mõned nende tuntud omadused. Teatud viirused võivad mõjutada immuunsüsteemi säilivad latentse vormiga kesknärvisüsteemis ja põhjustada demüeliniseerumisi kesknärvisüsteemis. Veelgi enam, vastavalt mõnede allikate patsientidel hulgiskleroos paljastas muutunud immuunreaktsioon mõned ühised viirused, sealhulgas tugevdatud reaktsioon leetriviirusega. Mudel püsimine viiruste KNS võib olla alaäge skleroseeruv panentsefaliit - haruldane tüsistus leetrite infektsiooni, mis avaldub paljudes aastat pärast ilmselt resolvimine haigus. Mõned viirused ja mõned bakterid võivad olla seotud arengu äge dissemineerunud halvatuse (ADEM). Tavaliselt on see ühefaasiline demüeliniseeriva haiguse, patoloogiliselt sarnaseid hulgiskleroos, kuid mitte identsed ta. Arvati, et viirus on koerte katku, mis on lähedane leetrite viirus, ja oli "esmane mõjutada hulgiskleroosi» Kurtzke, mille põlisrahvaste Fääri saared on püütud koerad toonud saartele Briti väed. Hiire entsefalomüeliidiviirus Teylers seotud pikornavürus, - eksperimentaalses mudelis müeliinikadu kesknärvisüsteemi närilistel, nende loomulikus peremehed.

[1], [2], [3], [4]

Viiruse poolt indutseeritud demüelinisatsiooni võimalikud mehhanismid

• Otsene viiruse kokkupuude
• Viiruste tungimine oligodentrotsüütideks või Schwanni rakkudesse põhjustab demüelinisatsiooni rakkude lüüsi või muutuste tõttu rakkude metabolismis
• Müeliini membraani hävitamine viiruse või selle toodete poolt
• Viiruse poolt indutseeritud immuunvastus
• Antikeha tootmine ja / või rakkude vahendatud vastus rakumembraanile viiruse antigeenide vastu
• Peremeesorganismi tundlikustamine müeliini antigeenide vastu
• Müeliini lagunemine infektsiooni mõjul, selle fragmentide sisenemine kogu verevoolu
• Müeliini antigeenide sisestamine viiruse ümbrisesse
• Müeliini membraani antigeenide modifitseerimine
• Müeliini viiruse ja valkude ristreageerivad antigeenid
• Demüelinisatsioon kui kõrvalprotsess
• Immuunsüsteemi regulatoorsete mehhanismide düsfunktsioon viiruste mõjul

Haigus, mis on sarnane hulgikoldekõvastuse spinaalsele vormile, on põhjustatud retroviirusest, inimese tüüp I T-rakulise lümfotroopse viirusega. Haigus on tuntud erinevates geograafilistes piirkondades kui troopiline spastiline paraparees või HIV-iga seotud müelopaatia. Mõlemad troopilised spastilised parapäärid ja HIV-seotud müelopaatia on aeglane progresseeruv müelopaatia, mida iseloomustab vaskulopaatia ja demüelinisatsioon. Tõendeid, et hulgiskleroos põhjustab retroviirus, jäävad ebaselgeks, hoolimata asjaolust, et DNA järjestus inimesele T-lümfotroopse viiruse tüüp I avastati mõnel sclerosis multiplex'i haigetel. Kirjeldatud kui tohutu demüelisatsiooni seotud alaägeda Herpes simplex viiruse tüüp 6 Vastavalt mõned aruanded, arengu hulgiskleroos võib olla seotud teatud bakterid, eriti - klamüüdia, kuid neil on ka vaja kinnitada.

Geneetiliste tegurite roll hulgiskleroosi arengus

Rassiliste ja etniliste tegurite rolli hulgikoldekõvastumise eelsoodumuse kujunemisel on välistegurite mõjul raske eraldada. Näiteks sisserändajate järeltulijad Skandinaaviast ja Lääne-Euroopas, mida iseloomustab kõrge riskiga hulgiskleroosi, koloniseeritud Kanada, Põhja-ja Lääne piirkondade USA, mis on ka suhteliselt kõrge levimus hulgiskleroos. Kuigi Jaapan asub ekvaatorist sama kaugel, on hulgiskleroosi levimus selles riigis väike. Lisaks sellele on mitmed uuringud näidanud, et haiguse tekkimise oht ei ole ühes ja samas piirkonnas elavate erinevate etniliste rühmade puhul ühesugune. Seega on harva esineva haigusega Aafrika mustad ja pole mõnes etniliselt puhas populatsioonid põlisrahvaste, sealhulgas eskimod inuittide, indiaanlased, Austraalia aborigeenid, maoori Uus-Meremaa või Sami hõimu.

Paljude sclerosis multiplexide eelsoodumuse geneetilised markerid ilmnevad haiguse kaksiku ja perekonna juhtumite uurimisel. Lääne maades on patsiendi lähimate sugulaste (suguluse esimese astme isikud) haigestumise oht 20-50 korda suurem kui elanike keskmine. Mitmete uuringute kohaselt on identsete kaksikutega kooskõlastatuse aste ligikaudu 30%, samas kui vallaliste kaksikute ja teiste õdede-vendade puhul on alla 5%. Veelgi enam, näidati, et sarnaste kaheendajate vastavusaste võib olla suurem, kui võtta arvesse juhtumeid, kus magnetresonantsteraapia (MRI) näitab asümptomaatilisi kahjustusi ajus. Nendes uuringutes ei sõltu haiguse kliinilised tunnused ega raskus ei oma perekonna olemusest. Hulgiskleroosiga seotud spetsiifilisi geene ei identifitseerita ja haiguse edasikandumine vastab polügeensele pärandile.

Genoomi sõelumine

Selleks, et tuvastada võimalikke geene hulgiskleroos multitsentrilisest uuringud sõeludes kogu genoomi. Nendes uuringutes testiti rohkem kui 90% inimese genoomi, kuid geneetilisi markereid haiguse ei leitud. Samal ajal näitas geneetilise koos HLA piirkonnas lühikese õla 6. Kromosoomi (6r21), mis ühtib andmed suurenenud vastuvõtlikkus hulgiskleroos täitvaid isikuid konkreetse alleeli HLA Kuigi Ameerika ja Briti teadlased on näidanud, mõõdukalt tugev koos HLA piirkonnas Kanada teadlased ei leidnud sellist seost, kuid nagu Soome teadlased on määratlenud tugev seos geeni lokaliseeritud kromosoomi lühikese õla 5. On teada, et mõned HLA alleelide seostatakse suurema riskiga hulgiskleroos, eriti HLA-DR2 (alatüüp Drw15). Risk haigestuda sclerosis multiplex'i valge eurooplaste ja põhja-ameeriklased, kes alleeli DR2 neli korda kõrgem kui elanikkonnas keskmiselt. Kuid ennustusväärtus seda omadust piiratud, sest 30-50% patsientidest, kellel hulgiskleroos DR2-negatiivsete ja teiselt poolt, DR2 avastatakse 20% inimestest üldpopulatsioonis.

Teised hulgiskleroosi tekke riskifaktorid

Naistel esinev hulgikoldekõvastumise oht on naistel 2 korda suurem kui meestel. Kuid pärast 40 aastat on soolane suhe hulgiskleroosiga patsientide hulgas võrdsustatud. Haiguse suurima haigestumise riski periood langeb 2.-6. Eluaasta jooksul, kuigi on teatatud väikelaste ja vanurite vahel esinevast hulgiskleroosist. Mitmete uuringute kohaselt ei erine lapseeas kas kliiniline või muidugi kaugelearenenud skleroos oluliselt täiskasvanute omast. 60 aasta pärast esineb hulgiskleroos harva ning mõnedes kliinilistes seeriates moodustavad need juhtumid vähem kui 1% juhtumite koguarvust.

Kõrgemat sotsiaal-majanduslikku seisundit seostatakse haiguse suurema riskiga ja ülekantud viirusnakkus on seotud haiguse ägenemisega. On välja pakutud, et füüsiline trauma võib olla hulgiskleroos, kuid see arvamus on vastuoluline, sest sellist seost ei ole veenvalt kinnitatud kas retrospektiivsete või tulevaste uuringutega. Uuringud haiguse käigus raseduse ajal näitavad, et selle aja jooksul haiguse aktiivsus väheneb, kuid esimese 6 kuu jooksul pärast sünnitust suureneb haiguse ägenemise oht.

Müeliini-oligodendotsüüti kompleks

Müeliin on keeruline metaboolselt aktiivne kihiline kest, mis ümbritseb suuri diameetriga aksone. Selle moodustub oligodendrotsüütide (kesknärvisüsteemis) ja Schwanni rakkude ( perifeerse närvisüsteemi - PNS ) kahekihiliste membraanide väljakasv . Membraani sisemine kiht täidetakse vastavate müeliini moodustavate rakkude tsütoplasma. Kuigi müeliini ümbris on tundlik otsese kahju suhtes, võib see ka kahjustada seda moodustavate rakkude kahjustusi. Kesknärvisüsteemi ja PNS-i müeliini ümbris erineb tundlikkusest põletikulistele kahjustustele. Sellisel juhul väheneb tõenäosus, et müeliini PNS kahjustub kesknärvisüsteemi demüelinisatsiooni ajal ja vastupidi. Müeliini kesknärvisüsteemi ja PNS-i erinevused on leitud nii struktuurvalkude koostises kui ka antigeenses struktuuris, funktsionaalsetes suhetes vastavate rakkudega. Müeliini kesknärvisüsteemis on peamine struktuurvalk protelipiidvalk (50%), mis kontakteerub rakuvälises ruumis. Järgmine kõige levinum valk on müeliini põhivalk (30%), mis paikneb kahekihilise membraani sisepinnal. Teised valkud, mis väikestes kogustes esinevad, võivad samuti olla antigeeni rolli hulgiskleroosi immunopatogeneesis. Nende hulka kuuluvad müeliiniga seotud glükoproteiin (1%) ja müeliini-oligodendrotsüütide glükoproteiin (vähem kui 1%).

Kuna kesknärvisüsteemi müeliini oligogendrotsüütide kompleks hõlmab rohkem aksone kui PNS-i müeliini-lemotsüütide kompleks, on see kahjustuste suhtes tundlikum. Seega, kesknärvisüsteemis võib üks oligodendrotsüüt olla müeliniseerunud kuni 35 aksonile, samas kui PNS-i puhul on nõutav ühe aksoni kohta üks Schwanni rakk.

Müeliin - ainet, millel on suur takistus ja madala juhtivusega, mis koos ebaühtlane jaotumine naatriumkanalitega sätestab põlvkonna aktsioonipotentsiaalis erivaldkondades aksoni - sõlmede Ranvier. Need kinnipidamised moodustuvad müeliini kaetud alade piiril. Depolariseerimisefekt aksoni membraanide toimub ainult sõlme Ranvier tulemusena närvi impulss liigub mööda närvikiudude diskreetne hüppeid - kinnipidamiseks pealtkuulamist - see kiire ja energiasäästlik viis täita nn hüplev.

Kuna müeliini oligodendrotsitarny kompleks on tundlik erinevaid hävitavad tegurid - metaboolne, nakkuslik, isheemilise hüpoksiavastast, põletikuline - demüelisatsiooni on võimalik erinevaid haigusi. Haiguste demüeliniseerumise ühine tunnus on müeliini ümbrise hävimine aksonite ja teiste tugielementide suhteliselt säilivusega. Mitmed teised toimed, sealhulgas vingugaasi või muid mürgiseid aineid, maksatalitlushäirega, B12 vitamiini puudus, viirusnakkuse või postvirusnye reaktsiooni tuleks välja protsessi diagnoos hulgiskleroos. Esmane põletikuliste demüeliniseerumisi hulgiskleroos või hulgiturul iseloomustab perivaskulaarsetele põletikurakkude ja multifokaalne jaotus haavandite Subkortikaalsetes valgeaine kahjustused ja võib olla sümmeetriline või ühineva.

Hulgikoldekõvastuse patomorfoloogia

Tähtis informatsioon hulgiskleroos saadi võrdlev histoloogilise uuringu koldeid demüelineerumist (naastud) erinevate piirangutega samal patsiendil, samuti kui võrrelda patsientide kliinilised tunnused ja voolu ebaühtlus. Mõned patsiendid surid äsja arenenud hulgikoldekõvastuse välkide käigus, teised - haiguse hilises staadiumis kaasnevate haiguste või komplikatsioonide tõttu.

Makroskoopilised muutused aju- ja seljaajus koos hulgiskleroosiga ei avaldata tavaliselt. Märgitakse ainult kerge ajukoorega atroofia koos vatsakeste laienemisega, samuti ka kere ja seljaaju atroofia. Siseküljele silla medulla mõhnkeha, nägemisnärvides ja seljaaju saab tuvastada tihe roosakas-halli sooned, mis näitab naastude all. Plaate leidub valgetes asjades, mõnikord aju hallis asjas. Plaastrid paiknevad enamasti teatud valgete ainete piirkondades - näiteks väikeste veenide lähedal või postkaksillaarvenuulide läheduses. Sageli avastatakse need paigale külgvatsakesed - nendes piirkondades, kus veenide subependymal järgida siseseina samuti ajutüves ja seljaaju - kus pial veeni külgneb valgeaine. Periventrikulaarse tsooni individuaalsed plekid kipuvad liituda, kui need suurenevad, eriti külgvaagri tagumiste sarvede piirkonnas. Davisoni sõrmed on Davisoni sõrmed, mis on poolkera valgete osakeste diskursed munarakud, mis on suunatud vatsakestega risti. Histoloogiliselt on nad piiratud põletikuvööndid koos demüelinatsiooniga või ilma selleta, mis ümbritsevad parenhümaarseid veenuseid ja vastavad nende radiaalsele liikumisele valge aine sisemuses.

Kliinilised ja patomorfoloogilised andmed viitavad sagedasele kahjustusele silma närvide ja emakakaela selgroo demüeliniseerivas haiguses. Arvatakse, et nendes struktuurides paiknevate naastude sagedast moodustumist seletatakse mehaanilise venitamisega, mida nad kogevad silmade liikumise või kaelaga painutamisel, kuid selle hüpoteesi kehtivust ei ole tõestatud. Sageli kaasatud ja mõned muud ajupiirkonnad - neljas vatsakese põhi, periakveduktalnaya tsoon, koroskoseos, aju varre, väikeaju trakt. Võib samuti kaasata tsereaalset poolkaare halli ja valget ainet (kortikomedulaarne üleminekuala), kuid subkortsiine U-kujuline jääb tavaliselt puutumatuks.

Reegel on reeglina multisokaalne demüelinisatsioon hulgiskleroosiga. In lahkamise sarja 70 patsienti Hulgiskleroosiga ainult 7% patsientidest ajukahjustusega (va nägemisnärv patoloogia) ei seostatud kaasamine seljaaju ja ainult 13% patsientidest oli seljaaju vigastus ilma aju kaasamist.

Histoloogilised muutused hulgiskleroosis

Kõigepealt demüeliiniseerumisele eelnevad muutused on vastuolulised. Ajus sclerosis multiplex'i haigetel demüeliniseerunud ning tavaliselt müelineerunud valgeaine paljastas perivaskulaarsetele infiltraat koosneb lümfotsüüdid, plasma rakud ja makrofaagid. Need rakud võivad akumuleeruda periveneaalsetes Virchov-Robini ruumides veresoonte ja aju parenhüümi vahel, mis on ühendatud tserebrospinaalvedeliku vereringe süsteemiga. Neid andmeid võib lugeda multiskleroosi immuunsüsteemi olulise patogeneetilise rollina. Kaudsete tunnuste järgi ei esine põletikureaktsiooni mitte ainult müeliini muutuste tagajärg. Seda tõendab müeliniseerunud kiududeta võrkkesta lümfotsüütide sarnaste perivaskulaarsete sklerooside esinemine patsientidel. Hulgikoldekõvastumusega, infiltreerub veresoonte ümbruses ja täheldatakse hematoretina barjääri fokaalseid häireid.

Soovitatakse erineva müelüli lagunemise mehhanismi tõlgendamist hulgiskleroosi fookuses. Mõned usuvad, et monotsüüdid absorbeerivad ainult müeliini ümbrise fragmente, mida juba hävitavad teised tegurid. Teised usuvad, et monotsüüdid on otseselt seotud müeliini hävitamisega. Makrofaagide membraanid sisaldavad müeliini ümbrisesse kuuluvaid klatriiniga kaetud õõnsusi. Eeldatakse, et selles piirkonnas on Fc-sõltuv vastastiktoime antikeha ja retseptori vahel, mis põhjustab müeliini opsoniseerumist monotsüütide poolt. Samuti on näidatud, et makrofaagid tõmbuvad otse müeliini ümbrisesse, põhjustades müeliinisisaldusega vesiikulite moodustumist.

Müeliini lagunemisproduktid makrofaagide tsütoplasmas on akuutse demüelinisatsiooni markerid. Nende makrofaagide poolt paiknevate fragmentide koostis ja ultrastruktuur vastavad normaalsele müeliinile. Kuna lagunemine puruneb, hävitab ultrastruktuur, moodustuvad neutraalsed rasvade tilgad ja makrofaagid omandavad vahustatud välimuse. Sellised makrofaagid kaovad fooki palju aeglasemalt ja tuvastatakse seal 6-12 kuud pärast ägeda demüelinisatsiooni.

"Värske" demielinizschatsii kahjustuste iseloomustab suur hulk rakke, eelistatavalt B-rakud, plasma rakud CD4 ⁺ ja CD8 ⁺ T-lümfotsüütide ja makrofaagide varase jet et on leitud naastude ja servadel. Morfoloogiliselt võib tuvastada ägedaid aksonaalseid muutusi kuuli kujul. Kogu fookuse perifeerset ümbrust vaadeldakse sageli täieliku või hävinud remüelinisatsiooni. Mõnikord on nendes või sellega piirnevates piirkondades esinenud korduva demüelinisatsiooni märke. Mõnikord kogu plaak on remüeliniseerunud. Selliseid naastreid nimetatakse "varjutatud", sest nii makroskoopilise läbivaatuse kui ka neuroimagingiga ühendavad nad ümbritseva normaalse valge ainega.

Remeelinatsiooni pakkuvate rakupopulatsioonide päritolu jääb teadmata. Remyelinate allikas oligodendrotsüütide võib olla küpseid rakke pääsenud hävitamist haiguskolde rakud rännanud ümbrust või noor oligodendrotsüüdid tekkinud tüvirakke. On välja pakutud, et küpsete oligodendrotsüütide hävitamise määr määrab teatud reumieliseerumise potentsiaali teatud haiguspuhangu korral, mis on väga muutlik. Teatati Schwanni rakkude võimest migreeruda seljaaju ja tagada aksonite remüelinisatsioon.

Võrreldes tavapäraste aksonitega on remüeliniseerunud aksonitel õhem lühenenud müeliini segmentidega müelümbris ja täiustatud Ranvier intercepts. Katsetulemused näitavad, et demüeliniseerunud aksonid võivad taastada elektrofüsioloogilisi funktsioone, kuid see, kas see on tingitud hulgiskleroosi sümptomite regressioonist, jääb teadmata. Pärast remüelinatsioonile eksperimentaalselt Demüeliniseerunud aksonite kaudu poogitud gliiarakkude täheldatud peaaegu täielik taastamine normaalse juhtivuse, mis näitab, et MS võib olla tõhus rakkude siirdamist.

Mitteaktiivsete tsentraalsete tsoonidega vanad vankrid sisaldavad tavaliselt väikest arvu makrofaage ja muid põletikurelemente, kuigi servadel võib esineda aktiivset demüelinisatsiooni ja täheldada põletikulist infiltratsiooni. Krooniliselt demüeliniseeruvad aksonid on sisse ehitatud kiudsete astrogliaalsete protsesside maatriksisse - seega mõiste "skleroos". Veresoonte seinad võivad hüaliniseerumisega pakseneda. Remüelinisatsiooni potentsiaal on vanades fookustes väiksem kui värsketes fookustes, kuna need sisaldavad vähem säilinud oligodendrotsüütide eluvõimet.

Magnetresonantstomograafia (MRI) on väga tundlik meetod, mis võimaldab teil saada naastude kujutist. Kuigi tavalised MP signaali saab usaldusväärselt eristada tursetega demüelinisatsioon glioosiga kadumist ja aksonite Need kahjustused on sageli nimetatakse koldeid demüelinisatsioon. Sagitaalseks koronaalseid ja aksiaalne MRI aju ja seljaaju pildid võimaldavad meil uurida topograafia mõjutatud piirkondades konkreetsele patsiendile. On sagitaalse pilte ajukahjustuste näinud parim mõhnkeha ja levis ülespoole läbi nägemisnärvi kiirguse cortex. Kroonilised pildid võimaldavad uurida vatsakeste asukohti vatsakeste seinte suhtes. Aksiaalsed kujutised on kõige sobivam fookuste asukoha määramiseks ja kvantifitseerimiseks. Puhanguid hulgiskleroos T2-kaalutud pilte ilmutatakse hüperintensiivset (valge) piirkond, hea kontrast tumedal taustal normaalsete valgeaine, kuid halvasti diferentseerides seljaajuvedelikuga (CSF) vatsakestesse. Pilte prootoni tihedusega režiimis taskud on kõrgem intensiivsust, kui CSF ja väljapoole puutumata valge tahke aine, millel on tumedama värvusega. FLAIR-režiimis olevatel piltidel (f1uid-nõrgestatud inversiooni taastamine) suurendatakse kontrasti fookuse ja ümbritseva valge aine vahel.

MPT, MPC ja hulgikoldekõvastuse patoloogiliste muutuste areng

Juhtida magnetresonantstomograafia dünaamika võib anda teavet arengu patoloogilised muutused ajus aja jooksul. Terviklikkuse hematoentsefaalbarjääri saab hinnata kasutades kontrastaine - dietientriaminpenta ga- seguga (Gd-DPTA) - paramagneetilisi suurendada relaksatsiooniajale T1 vee prootonite ümbritsev raku, mille fookuses T1-kaalutud pildid elavamaks. Läbitavus hematoentsefaalbarjääri olemasolu tõttu vesiikulite endoteelirakkudes kus esinevad Gd. In katseloomadega ja inimestel on näidanud, et erinevaid Seevastu Gd-DPTA peegeldab raskusest perivaskulaarsetele põletik. Mitmetes MRI kasutuselevõtuga Gd-DPTA näidatud vastandamisel algstaadiumis fookus, mida hoitakse 2 nädalat kuni 3 kuud. Vastavalt nagu taskud enam vastandada, nad kaovad täielikult või tuvastatakse tsooni hüperintensiivset T2-kaalutud pilte.

Vallikohtade lokaliseerimine MRI-le sageli ei vasta kliinilistele sümptomitele, kuigi fookusaktiivsus on seostatud hulgikoldekõvastumisega. Näiteks tekitavad uued fookused sageli sekundaarse progressiooniga signaali võimendamist kui peamiselt progresseeruva sclerosis multiplexiga. Need muutused on märgatavad nii T2-kaalutud piltidel kui ka T1-kaalutud kujutistel, millel on kontrastsus ja mis näitavad vasogeense ödeemi olemasolu ja rakuvälise vee hulga suurenemist. Aktiivsete fookuste tuvastamist saab parandada Gd-DPTA suurema annuse manustamisega.

Magnetresonantsspektroskoopia (MRS), mis määrab aju metabolismi in vivo, võimaldab määrata aksonite terviklikkust neuronites sisalduva N-atsetüülasparaadi (NAA) prootoniresooni abil. Suuremates fookustes (vastavalt tavalisele MRI-le) ja raskema haiguse korral on NAA tase fookuses madalam.

Hulgiskleroosi immunopatogenees

Ekspertide seas valitseb arvamus, et hulgiskleroos on rakuline immuunvastus, mis on suunatud ühe või enama kesknärvisüsteemi müeliini antigeeni vastu. Tüvirakkude võtme roll on veenvalt näidanud demüelinatsiooni keskmes olevate histopatoloogiliste muutuste tekkimist varajases staadiumis. T-aitajad (CD4-lümfotsüüdid) tuvastatakse haiguspuhangu ajal varases staadiumis ja arvatakse, et need põhjustavad põletikulise kaskaadi. Summutajat / tsütotoksiliste T-rakkude (CD8 lümfotsüüdid) asuvas ümbermõõt põranda- ja perivaskulaarsetes ning võib avaldada mõju kontrregulyatorny põletikueelseid protsesse. Lisaks sellele avastati kohalike tõhustamine immuunreaktiivsus molekulid ekspressiooni koesobivusantigeeniga (MHC) I ja II klassi immuun- ja mitteimmuunsed rakkudel sealhulgas astrotsüüdid ja endoteelirakkude veresooned. Seega võivad need rakud potentsiaalselt osaleda immuunvastuses, esitades müeliini autoantigeenid CD8- ja CD4-rakkudele. On oluline märkida, et oligodendrotsüüdid ilmselt ei väljenda molekulid klassi I või II MHC, mis näitab, et nad ei mängi olulist rolli immunopatogeneesiga. Haiguspuhanguid asuvad makrofaagid värvitakse perifeerseteks kesknärvisüsteemideks ja / või need moodustuvad kohalikest mikrogliaalrakkudest.

Kuigi spetsiifilisi autoantigeen hulgiskleroos pole tuvastatud, kuna pakkumine võib kuluda hüpoteesi, mille kohaselt haiguse asub T-rakkude proliferatsiooni vastuseks ühele või mitmele müeliiniantikehade. Spetsiifilisus T-raku retseptorid anitgeenide müeliini varases järgus ei pruugi vastata repertuaaris T-rakkude retseptorite kasutusele haiguse staadiumist, mis võib olla tingitud nähtus "epitoopilisi paisumise", milles T in situ rakud omandavad afiinsus suuremale hulgale autoantigeenide. Perifeerne T-rakud patsientidelt hulgiskleroos, mis on võimeline reageerima mitmeid antigeene KNS müeliini, sealhulgas müeliinbaasproteiini (MBP), proteoliiidnym valku (PLB), müeliini assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), müeliini oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). Kuid T-rakud reaktiivne MBP ja PLB Tuvastatud tervetel indiviididel.

Kui aktiveeritud T-raku sensibiliseeritud müeliin põhjustab hulgikoldekõvastumust, siis viitab see immuunsuse taluvuse mehhanismide rikkumisele. Kesk immuuntolerantsus moodustub tüümuses varases arengustaadiumis ja seostatud nii positiivseid kui ka negatiivseid valiku T-rakud, mis tunnevad antigeenid GTG ning selle tulemusena kõrvaldatakse neile, kellel on afiinsus autoantigeenide. Perifeerne immuunsus taluvust toetab potentsiaalsete autoreaktiivsete rakkude aktiivne supressioon. Endiselt on teada, kuidas areneb kesknärvisüsteemi antigeenide tolerantsus, kuna viimane on tavaliselt immuunsüsteemi suhtes "privilegeeritud tsoon". Andmeid, mis T-rakud kontakti MHC väljaspool kesknärvisüsteemi, saadakse tänu avanevatele Golly-MBP geen (väljendatuna oligodendrotsitarnyh read). See geen ekspresseerub loote harknääre ja põrnast, leukotsüüdid võivad osaleda mehhanismide positiivse või negatiivse valiku MBP-reaktiivse T-rakud tüümuses.

Selleks, et teha kindlaks, kas patogeensete T-rakkude kloonide arv on hulgiskleroosiga patsientidel piiratud, on läbi viidud eriuuringud. Enamuses nendest uuringutest uuriti T-raku retseptorite alfa-beeta ahela spetsiifilisust geenide ümberkorraldamise ja antigeeni poolt indutseeritud proliferatsiooni andmete põhjal. Nende uuringute T-rakkude allikas oli ajukoes, tserebrospinaalvedelikus ja perifeerses veres. Mõningatel juhtudel, hulgiskleroos ja EAE närilistel on avastatud piiratud repertuaari varieeruvat piirkonda ahela alfa-beeta retseptorite aktiveeritud T-rakud, mis võivad kajastada konkreetset reageerimisvõimet teatud fragmendid MBP. MBM-reageerivate T-rakkude võrdlus erinevatel patsientidel ja laboratoorsete loomaliikide puhul näitab retseptori geenide ekspressiooni ja MBM spetsiifika laia varieeruvust. Asjaolu, et HLA DR2 + -ga inimestel on suurem hulgiskleroosi tekke oht, näitab, et on oluline koostoime spetsiifiliste T-raku retseptoritega. Steinman ja a1. (1995) näitasid, et tänavad HLA DR2 + B-rakud ja T-rakulisi vastuseid suunatud peamiselt suunatud teatud fragmendid MBP peptiidahel (84-103 aminohapet).

Sarnast tööd on praktiliste rakenduste, see võimaldab arendada peptiide, mis võib blokeerida või stimuleerida riigikaitse reaktsioonid mõjutades koostoime T-raku retseptori antigeeni - MHC, mis käivitab patoloogiline protsess. Seda lähenemist, kasutades mitut erinevat peptiidi, on testitud EAE-s ja kliinilistes uuringutes sclerosis multiplexiga patsientidel. Teised T-raku alatüübid võivad PC-is mängida patogeenselt. Nii hulgiskleroosi keskustes leidub T-rakke, mis kannavad gamma-delta ahela retseptoreid (mitte CD4- ja CD8-rakkudele iseloomulikke alfa-beeta ahelaid).

Võib oletada, et Autoimmuunreaktsioon hulgiskleroosi korral sisaldada erinevaid patofüsioloogiliste mehhanismid, sealhulgas seondumist viiruste või bakterite poolt antigeenide T-raku retseptorid, mis potentsiaalselt võimelised suheldes autoantigeenid müeliini (molekulaarse mimikri) või polüklonaalne T-rakkude aktivatsiooni, põhjustatud seostuma Mikroobitoksiinid (superantigeenidega) ühise P retseptori ahelast.

In varases arengujärgus demüelineerumist saab aktiveerida lümfotsüütide diapedees kaudu tiheliidused endoteelirakkude aju levik perivaskulaarsetes. Nagu juba märgitud, endoteeli rakud võivad mängida rolli immuunvastuse esitades antigeeni kompleksi MHC I retseptorid ja II klassi T-rakkudele. Endotealialnye luuüdi rakud võimelised hõlbustada penetratsiooni T-rakud läbi hematoentsefaalbarjääri, mis väljendab suuremas koguses adhesioonimolekulid valesti sealhulgas ICAM1 (rakusisese adhesioonimolekul - rakusisese adhesioonimolekul) ja VCAM (vaskulaarne rakuadhesioonimolekulid - veresoonte rakuadhesioonimolekul), mis on kinnitunud vastavates ligandid, nimelt LFA-1 (lümfotsüütide funktsiooni antigeeni - lümfotsüüdi funktsionaalse antigeen) ja VLA-4 (väga hiline aktiveerimise antigeeni - väga hiline aktiveerimise antigeen). Aktiveeritud lümfotsüütide väljendada ka konkreetse ensüümide klassi tuntakse maatriksmetalloproteinaasid, mis katalüüsivad lagunemist IV tüüpi kollageeni ekstratsellulaarses maatriksis ja hõlbustada migratsiooni.

Mitu kaasretseptorit ja tsütokiine osalevad kohaliku immuunvastuse initsieerimises, säilitamises ja reguleerimises. T-raku retseptori, antigeeni ja MHC tri-molekulaarne kompleks annab spetsiifilise immuunvastuse. Siiski on T-rakkude aktiveerimiseks vaja teisi retseptori vahendatud signaale. Üks selline signaal tuleneb kaasretseptori B7.1 vastastikmõjust antigeeni esitlevates rakkudes vastava ligandiga (CTIA-4) lümfotsüütidega. Selle kaasretseptori interaktsiooni puudumisel ei reageeri T-raku antigeenile. Selle interaktsiooni blokeerimine CTIA-4Ig-ga on võimalik takistada EAE arengut ja siiriku tagasilükkamist. Seega võib see olla üks perspektiivsetest lähenemisviisidest arvuti töötlemisel.

Teised signaalid tsütokiinide vahendatud kohalikus mikrokeskkonna kesknärvisüsteemis võivad määrata kaasamine teatavate alatüüpide efektorrakkudest reaktsiooni ja nende koostoimet. Kuna T-abistaja rakud (CD4 ⁺ rakkudes) diferentseeruvad Th1 fenotüübi kohalolekul gamma-interferooni (infu) ja interleukiin 12 (IL-12) ja omakorda saab toota IL-2 ja gamma-interferooni. Th1 rakkude peamine ülesanne on hilinenud tüüpi ülitundlikkus, mis toob kaasa makrofaagide aktiveerimise. Arvatakse, et Thl-rakud mängivad võtmerolli hulgikoldekõvastuse patoloogilises protsessis. T-abistajad (CD4 ⁺ rakkudes), millel on Th2 fenotüübiga seotud antikehade tekitamiseks B-rakud ja alaliigi T-rakud produtseerivad IL-4, -5 ja -6 - 10. Tähistatud kui THZ fenotüüpi, mis toodab muundamine kasvufaktor beeta (transformatiivne kasvufaktor - TGFP).

On teada, et infu stimuleerib makrofaagid vabastama tuumorinekroosifaktori beeta (tuumorinekroosifaktor TNFP või lümfotoksiiniks), mis kutsub esile apoptoosi oligodendrotsüüdid kultuuris. Pealegi interferoongammast aktiveerib ja parandab microbicidal funktsioonina makrofaagid ja indutseerib MHC klass II molekulide erinevates rakkudes KNS, sealhulgas endoteelirakkude astrotsüüdid, mikrogliia. Lisaks aktiveeritud makrofaagid ekspresseerivad MHC klass II molekulide ja Fc-retseptoreid ja toota IL-1 ja TNF, mis võivad osaleda ka sclerosis multiplex'i patogeneesis.

Gamma-interferoon (tüüp II interferoon) hulgiskleroosi korral

INF-i immunostimuleerivat toimet peetakse hulgikoldekõvastuse patogeneesis keskne roll. Hulgikoldekõvastuse süvenemisega ilmneb INFO-sekreteerivate rakkude aktiivsuse tõus nii perifeersetes mononukleaarsete rakkude stimuleerimata kui ka MBM-stimuleeritud kultuuris. On teatatud INF-i ekspressiooni suurenemisest, mis on seotud ägenemise sümptomite ilmnemisega, ja INF-i suurenenud taseme hulgiskleroosi aktiivseteks fookusteks. INFO edendab endoteelirakkudes adhesiivsete molekulide ekspressiooni ja suurendab CD4 + rakkude proliferatiivset vastust transmembraanse ioonkanali kaudu mitogeensele stimulatsioonile. Sellel fenomenil võib olla mingit seost haiguse kulgiga, mida hinnatakse sümptomite dünaamikaga ja MRI andmetega.

Katsetulemused näitavad, et krooniline progresseeruv skleroos edastab IL-12 tootmist, mis omakorda võib INFO tootmist stimuleerida CD4 ⁺ rakkudega. Kliinilises uuringus sclerosis multiplexiga patsientidel esines INFO manustamine esimese kuu jooksul ägenemistega, mis sunnitud jätkama täiendavaid katseid. Patsientidel oli INF-i sõltuv aktiveeritud monotsüütide (HLA-DR2 +) arvu suurenemine perifeerses veres.

Hulgiskleroosiga immunosekretsioon

Üks hulgiskleroosi immunokorrektsiooni meetodist võib olla T-supressorite (CD8 ⁺ rakkude) kasutamine. Lisaks on näidatud, et mitmed tsütokiinid võivad vähendada põletikulist demüelinisatsiooni. Kõige olulisemad neist on INFR ja INF (I tüüpi interferoonid). Aktiivseid demüelinisatsioonikoldeid kasutades spetsiaalseid värvimisega ja INFA infra avastatud makrofaagid, lümfotsüüdid, astrotsüüdid, endoteeli rakud ja on valitsev tsütokiini infra endoteelirakküdes puutumata valgeaine. Infra blokeerib põletikueelseid toimeid Old, sealhulgas ekspressiooni klass II MHC antigeenide inimese kultiveeritud astrotsüüdid, nagu ka teistes eksperimentaalsetes mudelites indutseerida HLA-DR ekspressioon rakkudes. Lisaks infra takistab arengut EAE katseloomadel pärast süsteemset või intratekaalseks sobivaid antigeene ja suurendab summutaja rakufunktsioonile in vitro.

Demüeliniseerumise elektrofüsioloogia hulgiskleroosiga

Paljud patofüsioloogilised muutused muudavad demüeliniseerunud, kuid strukturaalselt puutumata aksonite toimimispotentsiaalide teostamise keeruliseks. Kõrge resistentsuse ja vähese juhtivusega müeliini ümbrisest ilmajäetud, ei suuda akson kanduda piisavas koguses elektrienergiat, et põhjustada Ranvieri peremeeste piirkonna membraani depolariseerumist. Kiire salatantsujuhtimise rikkumine ühest sõlmest teise põhjustab kiiruse ja juhtivuse vähenemise. Kliiniliselt on see kõige paremini ilmnenud optilise närvi ja kiosma uurimisel. Visuaalse tekitatud potentsiaalide (VEP) uurimine hõlmab silmakirurgilise signaali (P100) mõõtmist pinnal paiknevate EEG-elektroodide abil, võttes arvesse visuaalse stimulatsiooni muutust. Latentsushäire P100 suurenemine on tingitud ägeda optilise neuriidi nägemisraja demüelinisatsioonist ja põletikust. Latentia P100 jääb sageli patoloogiliselt piklikeks isegi pärast nägemise normaliseerumist. See võib olla piklik ja nägemiskaotuse puudumisel anamneesis, peegeldades nägemisnärvi subkliinilist demüelinisatsiooni. Muud tekitatud potentsiaalid hindavad samuti kuulmis- ja somatosensorsete müeliniseerunud aferentraktide toimet. Demüelinisatsioon põhjustab ka teisi kliiniliselt olulisi neurofüsioloogilisi muutusi. Tegevpotentsiaalide ajaline dispersioon erineva astme demüelinatsiooni tõttu põhjustab külgnevate aksonite vahelise juhtivuse kiiruse erinevusi. Seetõttu on soovitatav, et perifeersete ja tsentraalsete müeliini kahjustuste tõttu kaob vibratsioonitundlikkus varem kui muud moodused.

Demüeliniseerunud aksonmembraani destabiliseerimine võib põhjustada autonoomse lokaalse põlvkonna toimimispotentsiaali ja võimaliku patoloogilise efaptilise ülekande ühest aksonist teise. See nähtus võib põhineda "positiivsete" sümptomite, sealhulgas paresteesia, valu ja paroksüsmaalse düskineesia kujunemise aluseks. Need muutused vastavad sageli ravile naatriumikanali blokaatoritega, nagu karbamasepiin või fenütoiin. Pöörduvad temperatuurist sõltuvad muutused demüeliniseerunud aksonite funktsioonis võivad selgitada hulgikoldekõvastumiste sümptomite halvenemist kehatemperatuuri tõusuga.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Müeliniseerunud aksonite molekulaarne korraldus

Membraan aksoni valdkonnas pealtkuulamist sobib hästi põlvkonna aktsioonipotentsiaalis, arvestades membraani vahel pealtkuulamise suhteliselt allunud depolarisatsiooni. Pealtkuulamispiirkonna membraani peamine omadus on see, et naatriumikanalite tihedus on 100 korda suurem kui aksoni teistes osades. Pealtkuulamispiirkonnas on ka aeglane kaaliumikanaleid, mis moduleerivad pikliku depolarisatsiooni, mis esineb kõrgsagedusliku eraldumise korral. Suhe aksonite membraani piirnevas piirkonnas pealtkuulamine, mida iseloomustab suhteliselt kõrge tihedusega fast kaaliumikanalid mille aktiveerumine toob kaasa kiire hüperpolariseerumise membraani aksonit. See mehhanism hoiab ära pealtkuulamise piirkonna uuesti hälbe. Tänu madala tihedusega naatriumi kanaleid aksoni valdkondades müeliini, demüelisatsiooni tulemusi asjaolu, et sel hetkel hoo kaotanud tekitamata depolarisatsiooni impulsside aksonite demüelisatsiooni hiljuti avatud.

Krooniliselt demüeliniseerunud aksonites täheldatud muutused võivad kaasa aidata juhtivuse osalisele taastamisele, mis viib sümptomite vähenemiseni pärast ägenemist. Pidevat (kuid salatatsionaalset) juhtivust saab taastada, suurendades naatriumikanalite tihedust aksoni demüeliniseeritavates piirkondades. Kuigi nende lisakanalite allikas ei ole teada, saab neid tekitada tsemieliseeritud segmendi kõrval oleva neuroni või astrotsüütide kehas.

On näidatud, et 4-aminopüridiini (4-AP) , blokeerides kiire kaaliumikanalid on võimelised parandama käitumine Demüeliniseerunud kiude. Samas avaldab 4-AP minimaalse mõju puutumatutele aksonitele, kuna müeliin, mis katab kiireid kaaliumikanaleid, muudab need ravimi jaoks kättesaamatuks. 4-AP-i kliiniline toime kinnitati kliinilistes uuringutes hulgiskleroosi ja Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidel. Hulgiskleroosi põdevatel patsientidel parandas ravimi nägemisfunktsiooni objektiivsed indikaatorid, sealhulgas VLD varjatud periood, kontrastitundlikkus ja muud neuroloogilised funktsioonid. Soodsat reaktsiooni ravimi suhtes täheldati sagedamini termosõltuvate sümptomitega patsientidel, haiguse pikem kestus ja raskem neuroloogiline defekt. Võime 4-AP alandada of avaldub esinemist teatud kõrvaltoimeid, sealhulgas paresteesia, pearinglus, ärevus ja segadus ja kõrgetes kontsentratsioonides seerumis - generaliseerunud toonilis-kloonilised hood. Praegu jätkatakse selle sclerosis multiplexiga ravimi kliinilisi uuringuid.