Hunteri sündroom

Hunteri sündroom on geneetiline defekt rakusisese süsivesikute (glükosaminoglükaani) katabolismi osas, mis kandub meestele edasi X-kromosoomiga seotud retsessiivse pärandumise teel ning põhjustab skeleti ja organite väärarenguid ning vaimset alaarengut.

Seda sündroomi nimetatakse ka II tüüpi mukopolüsahharidoosiks ja see liigitatakse lüsosomaalseks salvestushaiguseks. RHK-10 kohaselt liigitatakse see kaasasündinud ensümopaatia ainevahetushäireks ja sellel on kood E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemioloogia

Välisekspertide sõnul on maailmas vaid umbes kaks tuhat Hunteri sündroomiga patsienti. Neist 500 elab USAs, 70 Koreas, 20 Filipiinidel ja 6 Iirimaal. Üks elav patsient loendati Tšiilis, Pakistanis, Indias, Palestiinas, Saudi Araabias, Iraanis ja Uus-Meremaal.

Briti meeste esinemissageduse uuring näitas, et see oli ligikaudu üks juhtum 130 000 elussündinud poisi kohta.

Teiste allikate kohaselt avastatakse Euroopa riikides Hunteri sündroomi ühel poisil iga 140–156 tuhande elussündinud poisslapse kohta.

Naissoost lastel on selle haiguse juhuslikud juhtumid äärmiselt haruldased.

[ 5 ]

Põhjused Hunteri sündroom

Geneetikud on kindlaks teinud, et Hunteri sündroomi põhjusteks on mutatsioonid IDS-geenis (asub X-kromosoomis, lookuses Xq28), mis kodeerib I2S ensüümi.

Mukopolüsahhariidid, tuntud ka kui glükosaminoglükaanid (GAG-id), on süsivesikute komponent komplekssete valkude makromolekulides, mida nimetatakse proteoglükaanideks ja mis täidavad rakkudevahelisi tühimikke ning moodustavad maatriksi. Maatriks ümbritseb rakke ja on sisuliselt kudede "karkass". Kuid nagu paljud teised keha biokeemilised komponendid, metaboliseeruvad ka proteoglükaanid. Täpsemalt, kahte tüüpi GAG-i molekule, dermataansulfaati ja heparaansulfaati, peab metaboliseerima ensüüm I2S, mis esineb nende koostises sulfaaditud alfa-L-iduroonhappena.

Selle ensüümi puudulikkus Hunteri sündroomi korral viib dermataani ja heparaansulfaadi mittetäieliku hüdrolüüsini ning need akumuleeruvad peaaegu kõigi kudede (nahk, kõhred, kõõlused, lülidevahelised kettad, luud, veresoonte seinad jne) rakkude lüsosoomidesse. Selline glükosaminoglükaani katabolismi rikkumine toob kaasa patoloogilisi muutusi kudede struktuuris ja see omakorda põhjustab anatoomiliste defektide ja erinevate süsteemide ja organite funktsionaalsete häirete teket.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Riskitegurid

Ilmsed riskifaktorid II tüüpi mukopolüsahharidoosi pärilikkuseks poisslapsel: defektse geeni olemasolu ema X-kromosoomis, kes on terve (tal on teine X-kromosoom, mis kompenseerib geenimutatsiooni), kuid on muutunud IDS-geeni kandja.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Hunteri sündroomi patogeneesi uurimisel on endokrinoloogid tuvastanud selle haigusega patsientidel ühe lüsosomaalse hüdrolaasi klassi rakusisese ensüümi – iduronaatsulfataasi (I2S) – puudulikkuse, mis tagab mukopolüsahhariidide lagundamise protsessi.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Sümptomid Hunteri sündroom

Haiguse progresseerumise kiirus algstaadiumist kliiniliselt raskesse vormi on väga erinev ning Hunteri sündroomi sümptomid – st nende esinemine ja avaldumisaste – on igal konkreetsel juhul erinevad.

See kaasasündinud haigus on progresseeruv patoloogia isegi siis, kui diagnoos on sõnastatud nõrgenenud või kerge vormina. On ilmne, et II tüüpi mukopolüsahharidoosi avaldumisvorm sõltub geneetiliste mutatsioonide olemusest ja määrab nii haiguse avaldumise vanuse kui ka patoloogia raskusastme. Hunteri sündroomi raske vormi (tüüp A) tunnused ilmnevad keskmiselt kahe ja poole aasta vanuselt ning süvenevad väga kiiresti. Nõrgenenud vormiga (tüüp B) patsientidel võivad sümptomid ilmneda viie kuni kaheksa aasta vanuselt (statistika kohaselt keskmiselt 4,5 aasta vanuselt) või isegi noorukieas.

Tuleb meeles pidada, et Hunteri sündroomi esimesed tunnused ei avaldu lapse sünni ajal, vaid hakkavad märgatavaks muutuma pärast esimest eluaastat. Need sümptomid on mittespetsiifilised - sagedased ülemiste hingamisteede infektsioonid, kõrvapõletik, kubeme- või nabasong, mistõttu on diagnoosi kohe raske panna.

Kuna glükosaminoglükaanide akumuleerumine erinevate kudede rakkudes jätkub, ilmnevad Hunteri sündroomi kliinilised sümptomid, näiteks:

• näojoonte suurenemine ja jämedus mitmete düsostooside tõttu (täis huuled, suured ümarad põsed, lai nina lameda sillaga, paksenenud keel);
• suur pea (makrotsefaalia);
• emakakaela lülisamba lühenemine;
• suurenenud kõhu suurus;
• madal, kähe hääl (häälepaelte laienemise tõttu);
• stridor (hingeldav hingamine);
• apnoe (hingamispeetus une ajal);
• hambarea vale moodustumine (suured hambavahed, paksenenud igemed);
• naha paksenemine ja elastsuse vähenemine;
• elevandiluu värvi papulaarsed nahakahjustused võrgusilma mustrina abaluude vahel seljal, rinnal külgedel, kätel ja jalgadel (need märgid on Hunteri sündroomi puhul peaaegu patognoomilised);
• progresseeruv kuulmislangus;
• maksa ja põrna suurenemine (hepatosplenomegaalia);
• kasvupeetus (eriti märgatav kolme aasta pärast);
• liigeste liikuvuse piiramine, mis viib ataksiani (multipleksi desostoosist ja kõhre ning kõõluste struktuuri pingetest tingitud paindekontraktuurid);
• vaimne alaareng;
• vaimsed häired tähelepanupuudulikkuse, agressiivsus- ja ärevushoogude, unehäirete, kompulsiivsete häirete jms näol.

[ 22 ], [ 23 ]

Tüsistused ja tagajärjed

GAG-i edasise akumuleerumise tagajärjed ja tüsistused rakkude lüsosoomides mõjutavad:

• südamefunktsioonid (ventiilide ja müokardi paksenemise tõttu tekivad kardiomüopaatia ja klapihäired);
• hingamisteed (obstruktsiooni teke heparaani ja dermataansulfaadi kogunemise tõttu hingetoru kudedes);
• kuulmine (täielik kurtus);
• lihasluukond (selgroo deformatsioon, vaagna või reieluu pea düsplaasia, randmeluud, varajane osteoartriit, liikumisprobleemid);
• intelligentsus ja kognitiivsed funktsioonid (vaimse arengu pöördumatu taandarenguga);
• Kesknärvisüsteem ja psüühika (käitumisprobleemid).

Hunteri sündroomi B tüübi korral võib üks organ olla patoloogiliselt muutunud, samas kui intellektuaalsed võimed jäävad peaaegu puutumata: enamasti võivad olla häiritud verbaalsed oskused ja lugemisoskus. Kergete haigusjuhtude korral on keskmine surmaiga 20–22 aastat, kuid oodatav eluiga võib olla umbes 40 aastat või rohkem.

Sündroomi raske vorm viib kardiorespiratoorsete tüsistuste tagajärjel varasema suremuseni (12–15 aastat).

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika Hunteri sündroom

Tänapäeval hõlmab Hunteri sündroomi diagnoos järgmist:

• nähtavate haigustunnuste uurimine ja tuvastamine;
• testid: uriin glükosaminoglükaanide taseme määramiseks ja veri I2S ensüümi aktiivsuse määramiseks;
• Naha biopsia iduronaatsulfataasi olemasolu kohta fibroblastides ja selle funktsionaalse piisavuse määramine.

Selle sündroomi perekondliku anamneesi korral tehakse geneetilist analüüsi (sünnieelne diagnostika), mille käigus tehakse lootekoti punktsioon ja uuritakse I2S ensümaatilist aktiivsust lootevees. Samuti on olemas meetodid selle ensüümi aktiivsuse määramiseks loote nabaväädiveres või koorionivillide koes (kordotsenteesi ja biopsia abil).

Instrumentaalne diagnostika viiakse läbi:

• Kõigi luude röntgenülesvõte (luustumise anomaaliate ja luudeformatsioonide kindlakstegemiseks);
• Kõhuõõne organite ultraheli;
• spiromeetria;
• EKG (südamehaiguste diagnoosimiseks);
• Aju EEG, CT ja MRI (aju muutuste tuvastamiseks).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferentseeritud diagnoos

Diferentsiaaldiagnostika eesmärk on eristada Hunteri sündroomi teist tüüpi mukopolüsahharidoosidest (Hurleri, Scheie, Hurleri sündroomid jne), lipokondrodüstroofiast (gargoilism), mitme sulfataasi puudulikkusest (mukosulfatidoos) jne.

Ravi Hunteri sündroom

Kuna patoloogia on kaasasündinud, keskendub Hunteri sündroomi ravi palliatiivsele ravile – paljude kehafunktsioonide halvenemise mõjude vähendamiseks. See tähendab, et toetav ja sümptomaatiline ravi keskendub sageli südame-veresoonkonna tüsistustele ja hingamisteede probleemidele. Näiteks kirurgiline ravi mandlite ja adenoidide eemaldamise näol võib avada lapse hingamisteed ja aidata leevendada hingamisteede tüsistusi. Haiguse progresseerumisel koed aga normaalseks ei taastu, mistõttu probleemid võivad tagasi tulla.

Pikka aega oli kõige efektiivsem lähenemisviis luuüdi siirdamine või vereloome tüvirakkude siirdamine puuduva I2S ensüümi uue allikana. Luuüdi siirdamine võib haiguse algstaadiumis mõnede füüsiliste sümptomite leevendada või nende progresseerumist peatada, kuid progresseeruva kognitiivse düsfunktsiooni korral on see kasutu. Seetõttu tehakse Hunteri sündroomi korral selliseid operatsioone harva.

Praegu on fookuses ensüümasendusravi ehk eksogeense ensüümi I2S pikaajaline (ja antud juhul eluaegne) manustamine. Selle sündroomi peamine ravim on Elaprase, mis sisaldab rekombinantset lüsosomaalset ensüümi idursulfaasi, mis on sarnane endogeense ensüümiga. See ravim läbis kliinilised uuringud 2006. aastal ja FDA kiitis selle heaks.

Lastele ja noorukitele tuleb Elaprazu't manustada intravenoosse infusioonina üks kord nädalas kiirusega 0,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta. Võimalike kõrvaltoimete hulka kuuluvad nahareaktsioonid, peavalud ja pearinglus, värisemine, kuumahood peas, vererõhu järsk tõus, südame löögisageduse häired, õhupuudus, bronhide spasmid, liigese- ja kõhuvalu, pehmete kudede turse jne.

Hunteri sündroomi ravi oluline osa on füsioteraapia: õigesti valitud treeningravi kompleks aitab säilitada liigeste liikuvust haiguse algstaadiumis ning elektroforees ja magnetravi aitavad vähendada liigesevalu intensiivsust. Samuti on ette nähtud sümptomaatilised ained ja vitamiinid, mis toetavad südame-veresoonkonna, kopsude, maksa, soolte jne toimimist.

Ärahoidmine

Kaasasündinud sündroomide, sealhulgas mukopolüsahhariidide ennetamine on võimalik ainult sünnieelse diagnostika, samuti tulevaste vanemate geneetilise testimise abil raseduse planeerimisel ja perede nõustamisel, kellel on juba haige laps.

Mõnedel Hunteri sündroomiga lastel võib varajane diagnoosimine ennetada või edasi lükata patoloogia tõsiste tagajärgede teket, kuigi isegi ensüümasendusravi ei suuda geneetilist defekti ravida.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognoos

Kuigi ravi võib pikendada selle patoloogiaga laste eluiga ja parandada nende elukvaliteeti, surevad raske Hunteri sündroomiga patsiendid enne 15-aastaseks saamist. Ja vaimsete sümptomite puudumisel võivad sellised raske puudega patsiendid elada kaks korda kauem.