Praegune seisukoht hüperurikeemia patogeneetiliste mehhanismide kohta

Podagra on süsteemne toofushaigus, mida iseloomustab naatriummonouraadi kristallide ladestumine erinevatesse organitesse ja kudedesse ning sellest tulenev põletik hüperurikeemiaga inimestel, mille põhjuseks on keskkonna- ja/või geneetilised tegurid. Podagra patogenees põhineb kusihappe (puriini) metabolismi häirel ja kusihappe (UA) sisalduse suurenemisel veres. Kusihappe metabolismi aluseks on selle hüperproduktsioon ja neerude kaudu eritumise vähenemine. Samal ajal on vaid 10%-l primaarse podagraga patsientidest ainult endogeense kusihappe moodustumise häired. Teistel patsientidel on hüperurikeemia tekke peamiseks teguriks neerude kaudu kusihappe eritumise häire.

Lisaks lihasluukonna kahjustusele iseloomustab podagrat vistseraalsete ilmingute esinemine, millest üks on uraatnefropaatia. Uraatnefropaatia on kroonilise tubulointerstitsiaalse nefriidi variant, mida iseloomustab kusihappekristallide kogunemine interstitsiumi koos sekundaarse põletikulise protsessi tekkega selles ja torukujulise aparaadi epiteeli kahjustus koos selle funktsiooni ja reabsorptsiooniprotsesside rikkumisega.

Kusihappe transport neerude kaudu on nelja protsessi kaskaad: glomerulaarfiltratsioon, filtreeritud kusihappe peaaegu täielik reabsorptsioon, sekretsioon ja postsekretoorne reabsorptsioon proksimaalses tuubulis. Uraat ei ole valkudega seotud ja filtreeritakse seetõttu vabalt glomerulites. Tubulaarsekretsiooni kiirus on palju madalam kui tubulaarse reabsorptsiooni kiirus ja seetõttu on sekreteeritud uraadi panus eritunud uraadi koguhulka väike. Ligikaudu 98–100% filtreeritud kusihappest imendub tagasi proksimaalses tuubulis, mille järel 50% filtreeritud uraadist resekreteeritakse ja seejärel peaaegu 80% eritunud uraadist reabsorbeeritakse ning lõpuks eritub umbes 7–10% filtreeritud uraadist. Reabsorptsiooni, sekretsiooni ja postsekretoorse reabsorptsiooni faasid toimuvad proksimaalses tuubulis. Reabsorptsiooni ja sekretsiooni protsesse viivad läbi spetsiifilised molekulid (transporterid), mis asuvad proksimaalsete tuubulite epiteeli harjasservas.

Enamik uraattransportereid kuulub OAT perekonda. Uraatide tubulaarne reabsorptsioon toimub orgaanilise anioontransporteri (uraadi anioonvaheti) abil, mis on identifitseeritud kui URAT1 (kodeerib SLC22A12 geen). See transporter esineb ainult inimestel. Arvukad uuringud, sealhulgas perekondliku hüpourureemiaga inimestel läbi viidud uuringud, näitavad mutatsiooni URAT1 transporterit kodeerivas SLC22A12 geenis. Leiti, et neil patsientidel ei ole probenetsiidil ja püridiinamiidil (tuberkuloosivastane ravim antiurikosuurilise toimega) praktiliselt mingit mõju kusihappe eritumisele.

Lisaks URAT1-le on ka teisi transportereid: URATv1, SLC5A8 kodeeritud naatriumisõltuv vastutransporter, OAT perekonna orgaaniliste anioonide transporterid (OAT1 ja OAT3, OAT2 ja OAT4), ABCG2 (uraadi transporter kogumistuubulites), SLC2A3 (proksimaalsete tubulite naatriumi/fosfaadi vastutransporter). OAT2 ja OAT4 paiknevad proksimaalsete tubulite OAT1 ja OAT3 apikaalsel membraanil selle basolateraalsel osal, nende peamine ülesanne on orgaaniliste anioonide ja bikarboksülaadi vahetamine, kuid samal ajal on andmeid nende mõju kohta uraadide transpordile.

URATv1 (OATv1), mis hiljem nimetati GLUT9-ks, mida kodeerib SLC2A9 geen, on orgaaniliste ioonide, peamiselt glükoosi ja fruktoosi, pingest sõltuv transporter, samuti uraattransporter, selle geeni polümorfism on seotud hüpourikeemiaga, mida on geneetilistes uuringutes kinnitatud.

Vähem uuritud on kusihappe sekretsiooni mõjutavaid mehhanisme. Häiritud sekretsioon on seotud ATP-sõltuva pumba muutustega, uromoduliini moodustumist kodeeriva MRP4 geeni mutatsioonidega (Tamm-Horsfall valk, ABSG2 geen). Täpne mehhanism, mille abil uromoduliin mõjutab uraadi sekretsiooni, on siiani teadmata, võib-olla on see seotud naatriumi reabsorptsiooni suurenemisega proksimaalsetes tuubulites ja samaaegselt kusihappe imendumisega.

Neerutransporterite kahjustused koos kusihappe reabsorptsiooni suurenemisega võivad põhjustada hüperurikeemiat ja lõpuks podagrat. Mitmed uraattransporteri düsfunktsiooni uuringud on tuvastanud geneetilisi mutatsioone, samas kui enamik neist uuringutest keskendus uraattransporterite geneetiliste mutatsioonide esinemisele hüpourikeemiaga patsientidel, samas kui mutatsioonide esinemise küsimus hüperurikeemiaga patsientidel on jäänud vähem uuritud. Märkimisväärsed on andmed URAT1 ja GLUT9 transporterite aktiveerimise kohta puriinirikka dieedi, arteriaalse hüpertensiooni ja lokaalse isheemia korral, mis omakorda põhjustab kusihappe reabsorptsiooni suurenemist. On tõendeid, et uraatide ja naatriumi apikaalne tubulaarne reabsorptsioon URAT1 kaudu on häiritud, mille tagajärjel tekib hüperurikeemia diabeetilise ketoatsidoosi, etanoolamiinimürgistuse, pürasiinamiidi ravi, hüperinsulinemia ja metaboolse sündroomi mõjul. Seega võib neerude kaudu kusihappe eritumise häire olla sekundaarne protsess, mis on tingitud neerutuubulite aparaadi kahjustusest.

Podagrahaigete tubulaarse aparaadi tööd saab hinnata päevase eritumise, kliirensi, eritunud fraktsiooni (EF), kusihappe reabsorptsiooni, kaltsiumi (Ca), fosfori (P) ja ammoniaagi eritumise järgi. Lisaks ei võimalda patsiendi "standardne" läbivaatus tuvastada neerufunktsiooni häire tunnuseid. Lihtsaim ja kättesaadavam meetod on kusihappe kliirensi hindamine koos järgneva ümberarvutamisega kehapinna järgi. Meie uuringud podagrahaigetega näitasid selle testi üsna suurt informatiivsust uraadi nefropaatia tunnuste tuvastamisel, seega on kusihappe kliirensi väärtusel alla 7 ml/min/1,73 m2 tundlikkus 90% ja spetsiifilisus 66%.

Haiglaravi osakonna magistrant Khalfina Tamila Nilovna. Hüperurikeemia patogeneetiliste mehhanismide tänapäevane vaade // Praktiline meditsiin. 8 (64) detsember 2012 / 1. köide

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]