Kromosoomi purunemissündroomid

Immuunpuudulikkus ja kromosomaalne ebastabiilsus on ataksia-telangiektaasia (AT) ja Nijmegeni murdumissündroomi (NBS) markerid, mis koos Bloomi sündroomi ja kseroderma pigmentosumiga kuuluvad kromosomaalse ebastabiilsusega sündroomide rühma. Geenid, mille mutatsioonid põhjustavad AT ja NBS-i arengut, on vastavalt ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) ja NBSl. ATM kodeerib samanimelise kinaasi sünteesi ja NBSl nibriini. Mõlemad valgud osalevad kaheahelaliste DNA katkestuste parandamises ja rakutsükli regulatsioonis. AT ja NBS-iga patsientide rakkudel on sarnane fenotüüp ja neid iseloomustab suurenenud tundlikkus kiirguse suhtes, rakutsükli defektid, kuid kliinilistel ilmingutel ja immunoloogilistel häiretel on olulisi erinevusi, kuigi mõlemat haigust iseloomustab pahaloomuliste kasvajate suurenenud esinemissagedus ning spontaanne kromosomaalne ebastabiilsus ja kromosomaalsed katkestused, mis hõlmavad peamiselt 7. ja 14. kromosoomi.

On teada, et rakutsükkel jaguneb neljaks faasiks: mitoos (M) ja DNA süntees (S), mida eraldavad kaks katkestust G1 ja G2. Rakutsükli järjestus on järgmine G1-S-G2-M. Pärast ioniseeriva kiirgusega kokkupuudet tekivad kaheahelalise DNA katkestused. Kui DNA parandatakse, taastub rakutsükkel, kui mitte, siis rakk sureb apoptoosi teel või tekib mutantne kloon. Tavaliselt saab kiirgusega kokkupuutel rakutsükli blokeerida kahes kriitilises punktis - üleminekul G1-st S-faasi ja/või G2-st M-faasi. AT ja NBS-iga on rakutsükli kontroll kriitilistes punktides häiritud. ATM-valgul on kriitiline roll rakutsükli regulatsiooniradade aktiveerimisel, mis toimuvad nii G1- kui ka G2-faasis. NBS1 geen kodeerib nibriini valku, mis sarnaselt ATM-ile osaleb rakutsükli regulatsioonis.

Tavaliselt tekivad kaheahelalise DNA katkemised immunoglobuliini geenide ja T-raku retseptori V(D)J rekombinatsiooni ajal, krossingoveri ajal ja meioosi ajal. Immunoglobuliini geenide rekombinatsioonile sarnased protsessid toimuvad ajus neuronite küpsemise ajal. On ilmne, et paljud kliinilised ja immunoloogilised ilmingud NBS-i ja AT-ga patsientidel, näiteks immunoglobuliinide sünteesi häired, suguelundite ja närvisüsteemi funktsiooni häired, on nendel juhtudel seotud DNA reparatsioonidefektidega.

Väga harva esineb klassikalise AT fenotüübi, mikrotsefaalia ja ATM-mutatsioonide kombinatsioon ning seda sündroomi nimetatakse "AT-Fresnoks". Sisuliselt on AT-Fresno fenotüüp, mis peegeldab AT seost Nijmegeni sündroomiga.