Oksüdatiivse fosforüülimise defektidest tingitud mitokondriaalsed haigused

Elektronide transpordi ja oksüdatiivse fosforüülimise defektidest põhjustatud mitokondriaalsed haigused

Selle haiguste rühma populatsioonisagedus on 1:10 000 elussünni kohta ja mitokondriaalse DNA defektist põhjustatud haiguste esinemissagedus on ligikaudu 1:8000.

Põhjused. Elektrontranspordi ja oksüdatiivse fosforüülimise defektidest põhjustatud mitokondriaalseid haigusi iseloomustab geneetiline heterogeensus, mis tuleneb elektrontranspordi protsesside geneetilise kontrolli (tuuma ja mitokondri DNA) duaalsusest. Valdav enamus sugupuus esinevatest tuumamutatsioonidest põhjustatud seisunditest pärandub autosomaalselt retsessiivselt, välja arvatud Menkesi trikhopolydüstroofia.

Mitokondriaalse DNA mutatsioonidest põhjustatud haigused päranduvad emaliini pidi (tsütoplasmaatiline pärandumine). Selle deletsioonid esinevad sugupuus reeglina juhuslikult. Intergenoomse interaktsiooni häired – tuumakodeeritud mitmed mitokondriaalsed mutatsioonid ja ammendumised (DNA koopiate arvu vähenemine) – võivad olla autosoom-dominantse või autosoom-päriliku ülekandega.

Selle haiguste rühma patogeneesis mängib peamist rolli hingamisahela ensüümkomplekside geneetiliselt määratud puudulikkus, oksüdatiivne fosforüülimine, samuti struktuursete mitokondriaalsete valkude defekt ja spetsiifiliste valkude transmembraanse transpordi häired. Selle tagajärjel on häiritud kogu koehingamissüsteemi toimimine, rakkude oksüdatsiooni-redutseerimise protsessid kannatavad ning mitokondritesse ja tsütoplasmasse kogunevad alaoksüdeerunud produktid ning tekib laktatsidoos.

Sümptomid. Hingamisahela ja oksüdatiivse fosforüülimise defektiga seotud haiguste iseloomulikuks tunnuseks on nende progresseeruv kulg ja kliiniliste sümptomite lai vanusevahemik - vastsündinu perioodist kuni täiskasvanueani. Vastsündinuperioodil või esimese 3 elukuu jooksul tekivad kaasasündinud laktatsidoos, Pearsoni sündroom, fataalne ja healoomuline infantiilne müopaatia, Menkesi trikhopolydüstroofia, 1-2 eluaastal Leighi tõbi ja Alpersi tõbi. Pärast 3. eluaastat ja hiljem - Kearns-Sayre'i sündroom, MELAS, MERRF, Leberi optiline neuropaatia, progresseeruv väline oftalmopleegia, mitokondriaalne müopaatia, müoneurogastrointestinaalne entsefalopaatia jne.

Haiguse edasijõudnud staadiumis tulevad esile järgmised sümptomid: respiratoorne ja neurodistressi sündroom, psühhomotoorse arengu hilinemine, krambid, ataksia, oftalmopleegia, füüsilise aktiivsuse taluvuse vähenemine, müopaatiline sündroom. Lisaks lisanduvad sageli teiste organite ja süsteemide kahjustuse tunnused: kardiovaskulaarne (kardiomüopaatia, südamejuhtivuse häired), endokriinne (diabetes mellitus ja insipidus, kilpnäärme talitlushäired, hüpoparatüreoos), nägemis- ja kuulmisorganid (nägemisnärvide atroofia, pigmentretiniit, katarakt, kuulmislangus), neerud (tuubulite häired), maks (suurenemine). Patsientidel on sageli häiritud füüsiline ja seksuaalne areng.

Laboratoorsed testid näitavad mitokondriaalsetele haigustele iseloomulikke tunnuseid - metaboolne atsidoos, piim- ja püruviinhappe sisalduse suurenemine veres, ketoneemia, mida sageli avastatakse alles pärast süsivesikute laadimist, karnitiini üldsisalduse vähenemine, orgaaniliste hapete (piim-, dikarboksüülhapped, 3-metüülglutakoonhape, Krebsi tsükli trikarboksüülhapped jne) suurenenud eritumine uriiniga. Mõnikord täheldatakse vere ammoniaagisisalduse suurenemist ja hüpoglükeemiat. Leukotsüütides või fibroblastides määratakse hingamisahela ensüümkomplekside aktiivsuse vähenemine.

Lihaskoe biopsiates paljastab valgusmikroskoopia iseloomuliku RRF-nähtuse ja mitokondriaalse puudulikkuse histokeemilised tunnused (hingamisahela ensüümide aktiivsuse vähenemine). Elektronmikroskoopia paljastab sageli ebanormaalsed mitokondrid ja nende arvu muutused.

MtDNA kahjustuse absoluutseks kriteeriumiks on mitokondriaalse DNA mutatsioonide (punktmutatsioonid, ühe- ja mitmekordsed deletsioonid, duplikatsioonid jne) tuvastamine, mida saab tuvastada tänapäevaste molekulaargeneetiliste analüüsimeetodite abil lihaskoe biopsiates. Mitokondriaalse mutatsiooni puudumine ei välista aga täielikult mitokondriaalse haiguse diagnoosi, kuna see võib olla tingitud haruldaste mutatsioonide esinemisest patsientidel, mosaiikrakkude ja -kudede kahjustusest ning tuuma-DNA kahjustuse võimalusest.

Diferentsiaaldiagnostikat tehakse neuromuskulaarsete haiguste, müasteenia, rasvhapete β-oksüdatsiooni häirega haiguste, orgaaniliste atsideemiate, kardiomüopaatiate, suhkurtõve, hulgiskleroosi, perinataalse närvisüsteemi kahjustuse tagajärgede jms korral.

Elektronide transpordi ja oksüdatiivse fosforüülimise defektidest tingitud mitokondriaalsete haigustega laste ravi peaks olema mitmekomponentne, hõlmates piisavat dieeti ja erinevaid ravimeid. Erinevaid energiametabolismi etappe mõjutavate ravimite kombineeritud kasutamisel on positiivne mõju võrreldes üksikute ravimite monoteraapiaga.

Dieediteraapia eripäraks on süsivesikute sisalduse vähendamine toidus 10 g/kg-ni, kuna kergesti seeditavate süsivesikute suur tarbimine koos hingamisahela funktsiooni häirega süvendab olemasolevat rakulise energia metabolismi defekti.

Elektronide transpordi häirete protsesside korrigeerimiseks on ette nähtud koensüüm Q-10 (90–200 mg/päevas vähemalt 6 kuu jooksul), merevaikhape (5 mg/kg päevas, vahelduvate 3–4-päevaste kuuridena, kokku 3 kuud) ja tsütokroom C (4 ml intramuskulaarselt või intravenoosselt päevas, 3–4 kuuri 10 süstiga aastas).

Elektrontranspordi korrektorid kombineeritakse kofaktorraviga, mis parandab rakulise energia metabolismi ensümaatilisi reaktsioone (nikotiinamiid 60–100 mg/päevas, vitamiinid B1, _B2, _B6 10–20 mg/päevas, biotiin 1–5 mg/päevas), tiokthape 50–100 mg/päevas, levokarnitiini preparaadid 25–30 mg/kg päevas). Atsidoosi vastu võitlemiseks kasutatakse dimefosfooni (30 mg/kg või 1 ml 15% lahust 5 kg kehakaalu kohta 3 korda päevas 1 kuu jooksul). Määratakse antioksüdandid: E-vitamiin (100–200 mg/päevas), askorbiinhape (500 mg/päevas).

Seega on mitokondriaalse patoloogia ja tuvastatud mitokondriaalsete düsfunktsioonide korrigeerimise meetodite uurimisel praeguseks kogunenud suur kogemus, on kujunenud uus suund - mitokondriaalne meditsiin ja selles osas esitatud teave peegeldab vaid väikest osa inimese patoloogia laia valdkonna teadmistest. Jääb palju vastuseta küsimusi, mis raskendavad nende haiguste diagnoosimise ja ravimise tõhusate meetodite väljatöötamist, mis on eriti oluline lastepraktikas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]