Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimise ja ravi kaasaegsed meetodid

Paroksümpaanne öine hemoglobinuuria (APG) on haruldane (orvaaniline) haigus. Parokseaalselt öine hemoglobinuuria suremus on ligikaudu 35% 5 aasta jooksul pärast haiguse algust. Kahjuks jääb enamasti diagnoosimata. Kliiniliste ilmingute on mitmekesised ja patsiendid võis täheldada diagnoosid nagu aplastiline aneemia, tromboosi tundmatu etioloogiaga, hemolüütiline aneemia, refraktaarne aneemia (müelodüsplastiline sündroom). Patsientide keskmine vanus on 30-35 aastat.

Sõidu link patogeneesi kadumise tõttu somaatilised mutatsioonid, valgu GPI-AP (glükosüülderivaadiks fosfatidülinositool ankur valgu) raku pinnal. See valk on ankru, mille kaotamine mõned olulised valgud ei saa membraaniga liituda. Võime ühineda kaotavad paljud valgud, mida kasutati diagnoosimiseks paroksismaalse öise hemoglobinuuria poolt immunofenotüpiseerimisel (erütrotsüütide CD59- granulotsüüdid CD16-, CD24-, monotsüüdid CD14-). Rakud, millel on uuritavate valkude puudumise märke, nimetatakse APG-klooniks. Kõik need valgud on suhelda valgud komplemendi süsteemi, eelkõige C3b ja C4b, hävitades ensüüm kompleksid klassikalise ja alternatiivsete komplemendi radu ja seega peatada ahelreaktsiooni komplemendi. Ülaltoodud valkude puudumine viib rakkude hävimiseni, kui komplemendi süsteem on aktiveeritud.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral on olemas kolm peamist kliinilist sündroomi: hemolüütiline, tromboosne ja tsütopeeniline. Igal patsiendil võib olla üks, kaks või kõik kolm sündroomi.

"Classic" vormis haigusilmingutest kutsutakse väljendatud hemolüüsi ± tromboos, luuüdi sel kujul - hypercellular. Isoleeritud kujul erinevatele kombinatsioonidele paroksismaalse öise hemoglobinuuria ja luuüdipuudulikkus (paroksismaalse öise hemoglobinuuria + aplastiline aneemia, kramplik öise hemoglobinuuria + müelodüsplastiline sündroom), kui ei ole märgitud kliiniliste ilmingute, kuid seal on kaudne laboratoorsete ilmingute hemolüüsiprotsendi. Lõpuks on olemas kolmas, subkliinilisele millisel kujul no kliinilised ja laboratoorsed nähud hemolüüs, kuid ei ole piisavalt luuüdis ja väikesed (S 1%) APG-kloon.

Hemolüüs on suuresti tingitud puudumisel CD59 valgu (membraani inhibiitor reaktiivsed lüüs (MIRL)) pinnal punaseid vereliblesid. Hemolüüsi in paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria intravaskulaarse Seetõttu võib olla tume uriin (gemosiderinuriya) ja nõrkus. Laboratory fikseeritud vähendamise haptoglobuliin (füsioloogilise kaitseministeeriumi reaktsioon hemolüüs), suurenenud laktaadi dehüdrogenaasi (LDH), positiivset proovi tasuta hemoglobiini sisaldus uriinis (gemosiderinuriya), hemoglobiini langust järgnes tõus retikulotüütide aktiivsuse tõus vaba fraktsioon. Proovi Hema (hemolüüs lisamisel vereproov paar tilka hape) ja sahharoosi sondi (sahharoosi lisamine aktiveerib Komplemendisüsteemi) kasutatakse diagnoosimiseks paroksismaalse öise hemoglobinuuria.

Praegu arvatakse, et hemolüüs voolab peaaegu pidevalt, kuid on pikenemisega. Suure hulga hemoglobiinisisaldust põhjustab kliiniliste ilmingute kaskaad. Aplalt seondub hemoglobiin lämmastikoksiidi (NO), mis toob kaasa häireid reguleerimise silelihaste toonuse, vereliistakute aktivatsiooni ja agregatsiooni (kõhuvalu, düsfaagia, impotentsus, tromboos, kopsuarteri hüpertensiooni). Tasuta hemoglobiini ei seondu haptoglobuliin, neerukahjustus (äge tubulonekroz, pigment nefropaatia) ja mõne aasta pärast võib põhjustada neerupuudulikkust. Tume hommikune uriin on tingitud komplemendi süsteemi aktiveerimisest hingamishiatsidoosi tõttu une ajal. Kuna tume uriin mõnedel patsientidel kui teised laboratoorsete ilmingute hemolüüsiprotsendi (suurenenud LDH) on kooskõlas diagnoosi ja selgituseks siduva vaba hemoglobiini koos haptoglobuliin ja lämmastikoksiidi hemoglobiini reabsorptsiooniga neerudes.

Tromboosi diagnoositakse 40% -l patsientidest ja on peamine surma põhjustaja, enamasti maksa enda veenide tromboos (Badd-Chiari sündroom) ja PE. Tromboosi paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria on funktsioone: langevad sageli kokku episoode hemolüüsi ja esineda vaatamata käimas antikoagulantravi ja väike APG-kloon. Patofüsioloogiline selgitust tromboosi arutleda vereliistakute aktivatsiooni puudumise tõttu CD59, aktiveerida endoteeli, halvenenud fibrinolüüsiga, mikroosakeste teket sisenevad ja fosfolipiidide vere tulemusena komplemendisüsteemi süsteemi. Paljud autorid osutavad tromboosi peamistele ennustajatele kui D-dimeeride ja kõhuvalu suurenemisele.

Luuüdi ebaõnnestumise sündroomi patogenees parokseksilises öösel hemoglobinuuria puhul on ebaselge. Tavalised luu tüvirakud (GPI +) ja muteerunud rakud (GPI-) eksisteerivad luuüdis. Aplastilise aneemia ja müelodüsplastiline sündroomiga patsientidel esineb sageli APG-klooni väike (alla 1%).

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimise kuld standardiks on perifeerse vere rakkude immunophenotüüpide määramine APG-klooni esinemise jaoks. Lõpus antud uuring suurusest kloon-APG punastes verelibledes (CD 59-), granulotsüüdid (CD16-, CD24-) ja monotsüüdid (CD14-). Järgmises diagnostiline meetod on FLAER (fluorestsentsmärgistatud mitteaktiivsete toksiini aerolysin) - aerolizin bakteriaalne toksiin märgistati fluorestsentsmärgised mis seondub GPI valgu ja algatada hemolüüsi. Eeliseks on see meetod testimisvõimaluste kõik rakuliine sama prooviga puuduseks - võimetus testimiseks väga vähe granulotsüütide täheldatuga aplastiline aneemia.

Ravi võib jagada hooldusraviks, tromboosi ennetamiseks, immunosupressiooniks, erütropoeesi stimuleerimiseks, tüvirakkude siirdamiseks, bioloogiliste mõjuritega raviks. Toetusravi hõlmab erütrotsüütide ülekannet, foolhappe, B12-vitamiini, rauapreparaatide määramist. Enamik patsiente, kellel on paroksüsmaalne öine hemoglobinuria "klassikaline" vorm, sõltub vereülekannetest. Parokseksümptomiga öösel hemoglobinuuriaga patsientidel on südame- ja maksakahjustusega hemokromatoos harva, kuna hemoglobiinisisaldus filtreeritakse uriiniga. Kirjeldatakse neerude hemosiderooside juhtumeid.

Tromboosi ennetamist teostab varfariin ja madala molekulaarse hepariini sisaldus, INR peaks olema 2,5-3,5. Tromboosi oht ei sõltu APG-klooni suurusest.

Immunosupressiooni teostab tsüklosporiin ja antitumotsüütide immunoglobuliin. Ägeda hemolüüsi ajal manustatakse prednisolooni lühikese aja jooksul.

Tüvirakkude siirdamine on ainus meetod, mis annab võimaluse täielikuks raviks. Kahjuks piiravad selle meetodi kasutamist allogeense siirdamisega seotud doonorite valimisega kaasnevad komplikatsioonid ja raskused. Allogeensel siirdamisel paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientide suremus on 40%.

Alates 2002. Aastast kasutab maailm ravimit ekulizumab, mis on bioloogiline aine. Ravim on antikeha, mis blokeerib komplemendi süsteemi C5 komponenti. Rakendamise kogemus näitas elulemuse suurenemist, hemolüüsi ja tromboosi vähenemist ning elukvaliteedi paranemist.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria "klassikalise" variandi kliiniline juhtum

Patsiend D., 29-aastane. Kaebused nõrkuse, kollane värv kõvakesta, tume uriin hommikul, mõned päevad - uriini on kollane, kuid mudane ebameeldiva lõhna. 2007. Aasta mais ilmus esmakordselt tume uriin. 2007. Aasta septembris uuriti seda hematoloogia uurimiskeskuses Moskvas. Tuginedes juuresolekul positiivset proovi Hema ja sahharoosi proovi, tuvastades veres 37% (norm - 0) kloon erütrotsüüdid immuunfenotüübi CD55- / CD59-, gemosiderinurii, aneemia, vere retikulotsütoos 80% (norm - 0,7-1%), hüperbili kaudse bilirubiini diagnoositi paroksismaalse öise hemoglobinuuria, sekundaarsed folievo- ja rauavaegusaneemia.

Hemolüüsi valus taustal raseduse 2008. Aastal 2008. Aasta juunis tähtaja 37 nädalat tehti keisrilõige tõttu osaline eraldumine platsenta ja oht loote hüpoksia. Pärast operatsioonijärgset perioodi oli keeruline äge neerupuudulikkus, raske hüpoproteineemia. Inimeste intensiivravi taustal langes OPN neljandal päeval, vererakkude arv normaliseerus, ödeemoosne sündroom lõpetati. Nädala pärast tõuseb temperatuur kuni 38-39 ° C, nõrkus, külmavärinad. Metroendometriit diagnoositi. Juhuslik ravi oli ebaefektiivne, tehti torude emakas eemaldamine. Pärast operatsiooni perioodi oli keeruline maksapuudulikkus koos kolestaasi sündroomidega, tsütolüüs, mesenhümaalne põletik, raske hüpoproteineemia, trombotsütopeenia. Ultraheli järgi diagnoositakse maksa enda veenide ja porrutiini tromboos. Läbiviidud antibiootikumi ja antikoagulantravi kasutuselevõtu maksa-, prednisooni asendusravi FFP EMOLT, trombotsüütide.

See oli uuesti lubatud SSC seoses tromboosi portaali ja maksa veenide enda, tromboos väike haru kopsuarteri areng nakkav komplikatsioone kiiresti kasvav astsiit. Viidi läbi intensiivne antikoagulantravi, antibiootikumravi viis poriivoeni ja oma maksaviiride osalisele renanalisatsioonile, täheldati astsiidi vähenemist. Hiljem süstiti patsiendi madala molekulmassiga hepariinkaksaan pikka aega.

Praegu laboratoorseid parameetreid säilitati patsiendi hemolüüs - hemoglobiini languse 60-65 g / l (normaalne 120-150 g / l), retikulotsütoos 80% (norm - 0,7-1%), suurenenud LDH taseme 5608 U / n (norm - 125-243 U / l), hüperbili ja 300 mikromooli / l (norm - 4-20 mikromooli / l). Immunofenotüüpimine perifeerse vere - koguväärtusest erütrotsütaarsed kloon APG 41% (norm - 0), granulotsüüdid - FLAER- / CD24- 97,6% (norm - 0) Monotsüüdid - FLAER- / CD14 - 99,3% (norm - 0) . Püsiv asendusravi pesti erütrotsüüte (2-3 vereülekande iga 2 kuu), foolhapet, rauapreparaadid, vitamiin B ₁₂. Võttes arvesse väga suurt trombogeenset riski, viiakse läbi varfariini (INR 2,5) ravi. Patsienti sisestatakse riiklikusse APG-registrisse, et planeerida ravi eklüzumabiga.

Aplastilise aneemia ja paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria kombinatsiooni kliiniline juhtum

Patsient E., 22-aastane. Kaebused üldise nõrkuse, tinnituse, verejooksu kummide, kehavigastuste, kehakaalu kaotuse 3 kg kohta, kehatemperatuuri tõus kuni 38 g.

Haiguse tekkimine on järk-järgult umbes 1 aasta, mil kehas hakkasid ilmnema verevalumid. Kuus kuud tagasi liitusid verejooksudega igemed, üldine nõrkus suurenes. 2012. Aasta aprillis oli hemoglobiini vähenemine 50 g / l. CRH-s manustati vitamiin B ₁₂ -ravi, ei andnud rauapreparaadid positiivset mõju. Hematoloogiliste osakonna RSC - raskekujulist aneemiat, Hb - 60 g / l, leukopeenia 2.8x10 ⁹ / L (normaalne - 4.5-9x10 ⁹ / l), trombotsütopeenia 54h10 ⁹ / L (normaalne - 180-320x10 ⁹ / l), suurendades LDG - 349 Е / л (norm on 125-243 Е / л).

Luuüdi aspiratsiooni biopsia kohaselt on megakarüotsüütide idu vähenemine. Immunofenotüüpimine perifeerse vere - üldkogus APG-erütrotsütaarsed kloon 5,18% granulotsüüdid - FLAER- / CD24 - 69,89%, Monotsüüdid - FLAER- / CD14- 70,86%.

Patsiendile manustati kolm korda üle erütrotsüütide massi. Praegu kaalutakse võimalust allogeensete tüvirakkude siirdamiseks või bioloogilise ravi määramiseks.

KSMU haigla ravi osakonna assistent Kosterina Anna Valentinovna. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimise ja ravi kaasaegsed meetodid // Praktiline meditsiin. 8 (64) detsember 2012 / 1. Köide

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]