Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria kaasaegsed diagnostika- ja ravimeetodid

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH) on haruldane (orb)haigus. Suremus paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral on umbes 35% 5 aasta jooksul alates haiguse algusest. Kahjuks jääb enamik juhtumeid diagnoosimata. Kliinilised ilmingud on mitmekesised ja patsiente võib täheldada selliste diagnoosidega nagu aplastiline aneemia, teadmata etioloogiaga tromboos, hemolüütiline aneemia, refraktaarne aneemia (müelodüsplastiline sündroom). Patsientide keskmine vanus on 30–35 aastat.

Patogeneesi juhtivaks lüliks on GPI-AP (glükosüül-fosfatidüülinositooli ankurvalgu) valgu kadumine rakupinnalt somaatilise mutatsiooni tõttu. See valk on ankur ja selle kadumise korral ei saa mõned olulised valgud membraanile kinnituda. Paljud valgud kaotavad oma kinnitumisvõime, mida kasutatakse paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimiseks immunofenotüüpimise abil (erütrotsüüdid CD59-, granulotsüüdid CD16-, CD24-, monotsüüdid CD14-). Rakke, millel on uuritud valkude puudumise tunnused, nimetatakse PNH klooniks. Kõik need valgud peavad interakteeruma komplemendisüsteemi valkudega, eriti C3b ja C4b-ga, hävitades klassikalise ja alternatiivse komplemendi raja ensümaatilised kompleksid ning peatades seeläbi komplemendi ahelreaktsiooni. Ülaltoodud valkude puudumine viib rakkude hävimiseni komplemendisüsteemi aktiveerimisel.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral on kolm peamist kliinilist sündroomi: hemolüütiline, trombootiline ja tsütopeeniline. Igal patsiendil võib esineda üks, kaks või kõik kolm sündroomi.

„Klassikaline“ vorm on haiguse avaldumine väljendunud hemolüüsi ± tromboosi kujul, kusjuures luuüdi on selles vormis hüpertsellulaarne. Eristatakse eraldi paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ja luuüdi puudulikkuse kombinatsiooni vormi (paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria + aplastiline aneemia, paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria + müelodüsplastiline sündroom), mille puhul puuduvad väljendunud kliinilised ilmingud, kuid esinevad hemolüüsi kaudsed laboratoorsed tunnused. Lõpuks on olemas kolmas, subkliiniline vorm, mille puhul hemolüüsi kliinilised ja laboratoorsed tunnused puuduvad, kuid esineb luuüdi puudulikkus ja väike (S 1%) PNH kloon.

Hemolüüs on suuresti seotud CD59 valgu (reaktiivse lüüsi membraani inhibiitor (MIRL)) puudumisega punaste vereliblede pinnal. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral on hemolüüs intravaskulaarne, seega võib ilmneda tume uriin (hemosiderinuuria) ja tugev nõrkus. Laboratoorsed testid näitavad haptoglobiini vähenemist (füsioloogiline kaitsereaktsioon hemolüüsi ajal), laktaatdehüdrogenaasi (LDH) suurenemist, positiivset vaba hemoglobiini testi uriinis (hemosiderinuuria), hemoglobiini vähenemist, millele järgneb retikulotsüütide suurenemine ja seondumata bilirubiini fraktsiooni suurenemine. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimiseks kasutatakse Hema testi (punaste vereliblede hemolüüs, kui vereproovile lisatakse paar tilka hapet) ja sahharoosi testi (sahharoosi lisamine aktiveerib komplemendi süsteemi).

Praegu arvatakse, et hemolüüs toimub peaaegu pidevalt, kuid sellel on intensiivistumisperioode. Suur hulk vaba hemoglobiini vallandab kliiniliste ilmingute kaskaadi. Vaba hemoglobiin seondub aktiivselt lämmastikoksiidiga (NO), mis viib silelihaste toonuse regulatsiooni häireni, trombotsüütide aktiveerumiseni ja agregatsioonini (kõhuvalu, düsfaagia, impotentsus, tromboos, pulmonaalne hüpertensioon). Haptoglobiiniga mitteseotud vaba hemoglobiin kahjustab neere (äge tubulonekroos, pigmentnefropaatia) ja võib mitme aasta pärast viia neerupuudulikkuseni. Tume uriin hommikul on seletatav komplemendisüsteemi aktiveerumisega respiratoorse atsidoosi tõttu une ajal. Tumeda uriini puudumine mõnedel patsientidel teiste hemolüüsi laboratoorsete tunnuste (LDH tõus) juuresolekul ei ole diagnoosiga vastuolus ja seda seletatakse vaba hemoglobiini seondumisega haptoglobiini ja lämmastikoksiidiga ning hemoglobiini reabsorptsiooniga neerudes.

Tromboosi diagnoositakse 40%-l patsientidest ja see on peamine surmapõhjus, kõige sagedamini maksa enda veenide tromboos (Budd-Chiari sündroom) ja kopsuemboolia. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral esineval tromboosil on oma omadused: see langeb sageli kokku hemolüüsi episoodidega ja tekib vaatamata antikoagulantravile ja väikesele PNH kloonile. Tromboosi patofüsioloogiline põhjendus hõlmab trombotsüütide aktivatsiooni CD59 puudulikkuse tõttu, endoteeli aktivatsiooni, fibrinolüüsi häireid, mikroosakeste moodustumist ja fosfolipiidide sisenemist verre komplemendi süsteemi aktivatsiooni tagajärjel. Mitmed autorid osutavad tromboosi peamistele ennustajatele D-dimeeride suurenemisele ja kõhuvalule.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral esineva luuüdi puudulikkuse sündroomi patogenees on ebaselge. Luuüdis esinevad koos nii normaalsed tüvirakud (GPI+) kui ka mutatsiooniga rakud (GPI-). Aplastilise aneemia ja müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel ilmneb sageli väike (alla 1%) PNH kloon.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnoosimise kuldstandardiks on perifeerse vere rakkude immunofenotüüpimine PNH klooni olemasolu suhtes. Uuringu järeldus näitab PNH klooni suurust erütrotsüütides (CD 59-), granulotsüütides (CD16-, CD24-) ja monotsüütides (CD14-). Teine diagnostiline meetod on FLAER (fluorestsentsmärgistatud inaktiivne toksiin aerolüsiin) - bakteriaalne toksiin aerolüsiin, mis on märgistatud fluorestsentsmärgistega, mis seondub GPI valguga ja algatab hemolüüsi. Selle meetodi eeliseks on võimalus testida kõiki rakuliine ühes proovis, puuduseks on võimatus testida väga väikese granulotsüütide arvuga, mida täheldatakse aplastilise aneemia korral.

Ravi võib jagada toetavaks raviks, tromboosi ennetamiseks, immunosupressiooniks, erütropoeesi stimuleerimiseks, tüvirakkude siirdamiseks ja bioloogiliste ainetega raviks. Toetav ravi hõlmab punaste vereliblede ülekandeid, foolhappe, B12-vitamiini ja rauapreparaatide manustamist. Enamik paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria "klassikalise" vormiga patsiente on vereülekannetest sõltuvad. Hemokromatoos koos südame ja maksa haaratusega on paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel haruldane, kuna hemoglobiin filtreeritakse uriini. On kirjeldatud renaalse hemosideroosi juhtumeid.

Tromboosi ennetamine toimub varfariini ja madalmolekulaarse hepariiniga, INR peaks olema tasemel 2,5–3,5. Tromboosi risk ei sõltu PNH klooni suurusest.

Immunosupressiooni tehakse tsüklosporiini ja antitümotsüütide immunoglobuliiniga. Ägeda hemolüüsi ajal kasutatakse prednisolooni lühikese kuurina.

Tüvirakkude siirdamine on ainus meetod, mis pakub täieliku taastumise võimalust. Kahjuks piiravad allogeense siirdamisega seotud tüsistused ja raskused doonori valimisel selle meetodi kasutamist. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientide suremus allogeense siirdamise korral on 40%.

Alates 2002. aastast on kogu maailmas kasutatud bioloogilist ainet ekulisumabi. See ravim on antikeha, mis blokeerib komplemendisüsteemi C5 komponenti. Kogemused on näidanud elulemuse suurenemist, hemolüüsi ja tromboosi vähenemist ning elukvaliteedi paranemist.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria "klassikalise" variandi kliiniline juhtum

Patsient D., 29-aastane. Kaebas nõrkust, kollast kõvakesta, hommikul tumedat uriini, mõnel päeval kollast, kuid hägust ja ebameeldiva lõhnaga uriini. 2007. aasta mais ilmus esmakordselt tume uriin. 2007. aasta septembris uuriti teda Moskva Hematoloogiauuringute Keskuses (HRC). Positiivse Hema testi ja sahharoosi testi, 37% (normaalne - 0) erütrotsüütide klooni tuvastamise veres immunofenotüübiga CD55-/CD59-, hemosiderinuuria, aneemia, retikulotsütoosi veres kuni 80% (normaalne - 0,7-1%), kaudse bilirubiini põhjustatud hüperbilirubineemia põhjal diagnoositi järgmine: paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria, sekundaarne folaadi- ja rauavaegusaneemia.

Hemolüüs suurenes raseduse ajal 2008. aastal. 2008. aasta juunis, 37. nädalal, tehti keisrilõige platsenta osalise irdumise ja loote hüpoksia ohu tõttu. Postoperatiivset perioodi raskendas äge neerupuudulikkus ja raske hüpoproteineemia. Intensiivravi abil taandus äge neerupuudulikkus neljandal päeval, vereanalüüs normaliseerus ja tursesündroom leevenes. Nädal hiljem tõusis temperatuur 38–39 °C-ni, tekkis nõrkus ja külmavärinad. Diagnoositi metroendometriit. Ravi oli ebaefektiivne ja teostati emaka ja munajuhade ekstirpatsioon. Postoperatiivset perioodi raskendas maksapuudulikkus koos kolestaasi, tsütolüüsi, mesenhümaalse põletiku, raske hüpoproteineemia ja trombotsütopeenia sündroomidega. Ultraheli kohaselt diagnoositi maksa enda veenide ja portaalveeni tromboos. Viidi läbi antibakteriaalne ja antikoagulantravi, manustati hepatoprotektoreid, prednisolooni, asendusravi FFP, EMOLT ja trombotsüütide kontsentraadiga.

Ta hospitaliseeriti uuesti Riiklikus Uurimiskeskuses maksa portaalveeni ja maksa õige veeni tromboosi, kopsuarteri väikeste harude tromboosi, nakkuslike tüsistuste tekke ja kiiresti suureneva astsiidi tõttu. Intensiivne antikoagulantravi ja antibiootikumravi viisid portaalveeni ja maksa õige veeni osalisele rekanalisatsioonile ning täheldati astsiidi vähenemist. Seejärel manustati patsiendile pikka aega madalmolekulaarset hepariini - Clexane'i.

Praegu on patsiendil laboratoorsete parameetrite kohaselt endiselt hemolüüs - hemoglobiini langus 60–65 g/l-ni (normaalne 120–150 g/l), retikulotsütoos kuni 80% (normaalne – 0,7–1%), LDH taseme tõus 5608 U/l-ni (normaalne – 125–243 U/l), hüperbilirubineemia kuni 300 μmol/l (normaalne – 4–20 μmol/l). Perifeerse vere immunofenotüüpimine - erütrotsüütide PNH klooni koguväärtus on 41% (normaalne – 0), granulotsüütidel – FLAER- / CD24- 97,6% (normaalne – 0), monotsüütidel – FLAER- / CD14- 99,3% (normaalne – 0). Tehakse pidev asendusravi pestud punaste verelibledega (2–3 vereülekannet iga 2 kuu tagant), foolhappe, rauapreparaatide ja B12-vitamiiniga _. Arvestades väga suurt trombogeenset riski, viiakse läbi varfariinravi (INR - 2,5). Patsient kantakse PNH riiklikku registrisse ekulisumabiga ravi planeerimiseks.

Aplastilise aneemia ja paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria kombinatsiooni kliiniline juhtum

Patsient E., 22-aastane. Kaebused üldise nõrkuse, tinnituse, igemete veritsemise, kehal olevate verevalumite, 3 kg kaalulanguse ja kehatemperatuuri tõusu kohta 38 kraadini.

Haigus algab järk-järgult, umbes aasta pärast, kui kehale hakkasid tekkima verevalumid. Kuus kuud tagasi tekkisid veritsevad igemed ja üldine nõrkus süvenes. 2012. aasta aprillis registreeriti hemoglobiini langus 50 g/l-ni. Keskhaiglas ei andnud ravi B12-vitamiini _ja rauapreparaatidega positiivset efekti. Vabariikliku Kliinilise Haigla hematoloogiaosakonnas - raske aneemia, Hb - 60 g/l, leukopeenia 2,8x109 ^/ l (norm - ^4,5-9x109 /l), trombopeenia 54x109 ^/ l (norm - 180-320x109 /l), LDH suurenemine - 349 U/l (norm 125-243 U/l) ^.

Luuüdi aspiratsioonibiopsia andmete kohaselt on megakarüotsüütide liini vähenemine. Perifeerse vere immunofenotüüpimine: erütrotsüütide PNH klooni koguväärtus on 5,18%, granulotsüütide - FLAER-/CD24 - 69,89%, monotsüütide - FLAER-/CD14- 70,86%.

Patsiendile tehti kolm punaste vereliblede ülekannet. Praegu kaalutakse allogeensete tüvirakkude siirdamist või bioloogilist ravi.

KSMU haiglaravi osakonna assistent Kosterina Anna Valentinovna. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria diagnostika ja ravi kaasaegsed meetodid // Praktiline meditsiin. 8 (64) detsember 2012 / 1. köide

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]