Süsteemse erütematoosse luupuse põhjused

Süsteemse erütematoosluupuse tekke põhjused on tänaseni ebaselged, mis raskendab diagnoosimist ja ravi. Eeldatakse, et haiguse arengut mõjutavad mitmesugused endo- ja eksogeensed tegurid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Geneetiline eelsoodumus ja süsteemne erütematoosluupus

Pärilikkuse rolli tõendab:

• süsteemse erütematoosluupuse kõrge esinemissagedus patsientide perekondades (7-12% juhtudest 1. ja 2. astme sugulastel);
• suurem konkordantsus (mõlema partneri kiindumuse sagedus kaksikute paaris) monosügootsete kaksikute seas (69%) võrreldes dizügootsete kaksikutega (2%);
• patsientide kliiniliselt asümptomaatiliste sugulaste antinukleaarsete antikehade, hüpergammaglobulineemia, valepositiivse Wassermani reaktsiooni jms tuvastamine.

Süsteemse erütematoosluupuse tekke geneetiline eelsoodumus on tõenäoliselt tingitud eelsoodumuse geenide pärilikkusest, millest igaüks määrab immuunvastuse mingi aspekti, immuunkompleksi kliirensi, apoptoosi, põletiku regulatsiooni jne. Nende sõltumatult segregeeruvate defektsete geenide erinevad kombinatsioonid põhjustavad immuunvastuse mitmesuguseid häireid, mis viivad patoloogiliste protsesside ja haiguse teatud kliiniliste tunnuste ilmnemiseni.

Süsteemse erütematoosluupusega patsientidel esineb spetsiifiliste geneetiliste markerite kõrge sagedus. HLA-DR2 või HLA-DR3 kandmine iseseisvalt suurendab süsteemse erütematoosluupuse tekkeriski 2-3 korda ning Al, B8, DR3 haplotüübi esinemine määrab kaukaasia rassi esindajatel riski 10-kordse suurenemise. Süsteemse erütematoosluupusega patsientidel on leitud DQ lookuse geenide mõnede alleelide seoseid spetsiifiliste antikehade, eriti DNA, AT Sm antigeeni, Ro ja La antigeenide vastaste antikehade jne olemasoluga.

Süsteemse erütematoosse luupuse tekke ja erinevate komplemendi komponentide (Clq, C2, C4) geneetiliselt määratud defitsiidi vahel on täheldatud seost, mis on seotud immuunkompleksi kliirensi häirega. "C4A null alleeli" esinemine on enamikul juhtudel seotud HLA III klassi piirkonna segmendi, sealhulgas C4A ja CYP21A geenide deletsiooniga. C4 täielik puudumine (mõlema lookuse homosügootsuse tulemus) määrab süsteemse erütematoosse luupuse tekkeriski 17-kordse suurenemise.

Süsteemse erütematoosse luupuse ja tsütokiinigeenide polümorfismi, eriti TNF-α, IL-1Ra geeni (IL-1 retseptori antagonist), IL-10 promootori geeni jne vahel on täheldatud seost.

On näidatud, et teatud FcyRIIa ja FcyIIIA retseptori geenide alleelid, mis seonduvad IgG alamklassidega, on seotud kliirensi häirega ja süsteemse erütematoosse luupuse immuunkompleksi vahendatud ilmingute, eriti luupusnefriidi, tekkega.

Geeni struktuuris on avastatud punktmutatsioonid, mis mõjutavad efektiivseks komplemendi aktiveerimiseks vajaliku lektiini seerumikontsentratsiooni.

Ainevahetuslikud omadused mängivad tõenäoliselt teatud rolli; eelkõige on leitud seos süsteemse erütematoosse luupuse ja glutatioon-S-transferaasi ensüümi geeni "null-alleelide" vahel.

Süsteemse erütematoosluupuse tekke hormonaalsed tegurid

Suguhormoonide roll süsteemse erütematoosse luupuse etioloogias tuleneb nende mõjust immuunvastusele: östrogeenid soodustavad immunoloogilist hüperaktiivsust B-rakkude polüklonaalse aktivatsiooni ja AT sünteesi suurenemise tõttu, samas kui androgeenidel on vastupidi immunosupressiivne toime, vähendades antikehade teket ja pärssides rakulisi reaktsioone. See on seotud naiste ülekaaluga süsteemse erütematoosse luupusega patsientide seas, haiguse alguse ja menarhe alguse vahelise seosega noorukieas tüdrukutel ning haiguse aktiivsuse suurenemisega raseduse ajal ja pärast sünnitust.

Süsteemse erütematoosluupusega reproduktiivses eas naistel on täheldatud madalat testosterooni ja progesterooni taset ning kõrget östrogeeni taset; mõlema soo patsientidel on täheldatud kõrgenenud prolaktiini taset ja madalat dehüdroepiandrosterooni taset.

Keskkonnategurid

Esmatähtis on insolatsioon, mille mõju sageli provotseerib süsteemse erütematoosluupuse teket ja järgnevat ägenemist. UV-kiirgus viib naharakkude DNA lagunemiseni, mis hakkab näitama antigeeni määramist, stimuleerib keratinotsüütide apoptoosi, millega kaasneb ribonukleoproteiinide ekspressioon nende pinnal, häirib rakumembraani fosfolipiidide metabolismi, stimuleerides B-rakke ja põhjustades eelsoodumusega inimestel autoimmuunreaktsioone. UV-kiirgus suurendab IL-1, IL-3, IL-6 ja TNF-alfa vabanemist, aidates kaasa lokaalse põletiku tekkele ja suurendab ka immuunvastuse üldist taset.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Nakkus

Patsientidel on sageli kõrge tiiter Epsteini-Barri viiruse, retroviiruste ja teiste vastu, sealhulgas AT antikehade tiitrid inimese HLA antigeenidega homoloogsete valgupiirkondade vastu, ilma ilmse infektsioonita, mis viitab nende võimalikule rollile süsteemse erütematoosse luupuse vallandajatena. Tõenäoliselt on viiruste vastaste antikehade kõrge tiiter pigem B-rakkude polüklonaalse aktivatsiooni tulemus kui tõend nende spetsiifilise rolli kohta haiguse tekkes.

Bakteriaalse infektsiooni rolli kaudsed tõendid hõlmavad mõnede bakterite DNA võimet stimuleerida tuumavastaste autoantikehade sünteesi, süsteemse erütematoosluupuse ägenemiste sagedast arengut pärast bakteriaalset infektsiooni jne.