Ülitundlikkus ravimite suhtes: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Ülitundlikkus ravimite suhtes on immuunvahendatud reaktsioon. Sümptomid on kerged kuni rasked ja hõlmavad nahalöövet, anafülaksiat ja seerumtõbe. Diagnoos on kliiniline; nahatestid on informatiivsed. Ravi hõlmab ravimi ärajätmist, antihistamiinikumide manustamist (vajadusel) ja mõnikord desensibiliseerimist.

Ravimite ülitundlikkust tuleb eristada toksilistest ja kõrvaltoimetest, mis võivad tekkida üksikute ravimite või nende kombinatsiooni võtmisel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenesis

Mõned valgud ja enamik polüpeptiidravimeid (nt insuliin, terapeutilised antikehad) võivad antikehade tootmist otseselt stimuleerida. Enamik ravimeid toimib aga hapteenidena, mis seonduvad kovalentselt seerumi või rakuvalkudega, sealhulgas nendega, mis moodustavad peamise koesobivuskompleksi (MHC) molekulid. See seondumine muudab need valgud immunogeenseteks, stimuleerides ravimivastaste antikehade tootmist, T-rakkude vastust ravimile või mõlemat. Hapteenid võivad seonduda ka otse MHC II klassi molekulidega, aktiveerides otseselt T-rakke. Prohapteenid muutuvad hapteenideks metaboolsete reaktsioonide kaudu; näiteks penitsilliin ise ei ole antigeen, kuid selle peamine lagunemisprodukt, bensüülpenitsilloiinhape, võib kombineeruda koevalkudega, moodustades bensüülpenitsilloüüli (BPO), mis on peamine antigeenne determinant. Mõned ravimid seonduvad otse T-rakkude retseptoritega (TCR) ja stimuleerivad neid; mittehapteenide seondumise kliiniline tähtsus TCR-idega on veel selgitamata.

Ei ole selge, kuidas esmane sensibiliseerumine toimub ja kuidas kaasasündinud immuunmehhanismid algselt kaasatud on, kuid kui ravim on immuunvastuse stimuleerinud, on täheldatud ristreaktiivsust ravimitega nii sama klassi ravimite sees kui ka nende vahel. Näiteks penitsilliini suhtes sensibiliseerunud patsiendid reageerivad suure tõenäosusega poolsünteetilistele penitsilliinidele (nt amoksitsilliin, karbenitsilliin, tikartsilliin) ja umbes 10% sellistest patsientidest reageerib tsefalosporiinidele, millel on sarnane beetalaktaamstruktuur. Siiski on teatav ilmne ristreaktiivsus (nt sulfoonamiidantibiootikumide ja mitteantibiootikumide vahel) tõenäolisemalt tingitud eelsoodumusest allergilistele reaktsioonidele kui spetsiifilisest immuunsüsteemi ristreaktiivsusest. Seega ei ole iga ilmne reaktsioon allergiline; näiteks amoksitsilliin põhjustab löövet, kuid lööve ei ole immuunvahendatud ega välista ravimi edasist kasutamist.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Sümptomid ülitundlikkus ravimite suhtes

Sümptomid ja nähud on patsienditi ja ravimiti väga erinevad ning samad ravimid võivad erinevatel patsientidel põhjustada erinevaid reaktsioone. Kõige tõsisem ilming on anafülaksia; eksanteem, urtikaaria ja palavik on sagedasemad. Püsivad ravimireaktsioonid on haruldased.

On ka teisi iseloomulikke kliinilisi sündroome. Seerumtõbi algab tavaliselt 7–10 päeva pärast ravimiga kokkupuudet ja seda iseloomustab palavik, artralgia ja lööve. Arengumehhanism hõlmab ravimi-antikeha komplekside moodustumist ja komplemendi aktiveerimist. Mõnedel patsientidel tekib raske artriit, tursed või seedetrakti sümptomid. Sümptomid on iseenesest piiratud ja kestavad 1–2 nädalat. Kõige levinumad põhjustavad ained on beetalaktaamantibiootikumid ja sulfoonamiidid, rauddekstraan ja karbamasepiin.

Hemolüütiline aneemia tekib siis, kui moodustub antikeha-ravimi-erütrotsüütide kompleks või kui ravim (nt metüüldopa) muudab punaste vereliblede membraani, paljastades antigeene, mis indutseerivad autoantikehade tootmist. Mõned ravimid põhjustavad kopsukahjustusi. Tubulointerstitsiaalne nefriit on tavaline neerude allergiline reaktsioon; metitsilliin, antimikroobsed ained ja tsimetidiin on sagedased põhjused. Hüdralasiin ja prokainamiid võivad põhjustada SLE-laadset sündroomi. See sündroom on suhteliselt healoomuline, säästes neere ja kesknärvisüsteemi; tuumavastaste antikehade test on positiivne. Penitsillamiin võib põhjustada SLE-d ja teisi autoimmuunhaigusi (nt müasteenia gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika ülitundlikkus ravimite suhtes

Diagnoos pannakse siis, kui reaktsioon ravimile tekib lühikese aja jooksul: mõnest minutist kuni tunnini pärast ravimi võtmist. Paljud patsiendid teatavad aga ebaselge päritoluga hilisest reaktsioonist. Mõnel juhul, kui samaväärset asendust (näiteks penitsilliin süüfilise ravis) ei ole võimalik leida, on vaja läbi viia nahatestid.

Nahatestid. Nahatestid vahetu tüüpi (IgE-vahendatud) ülitundlikkuse korral aitavad diagnoosida reaktsioone beetalaktaamantibiootikumidele, võõrale (ksenogeensele) seerumile, mõnedele vaktsiinidele ja polüpeptiidhormoonidele. Siiski on ainult 10–20%-l penitsilliinile reageerivatest patsientidest tavaliselt positiivsed nahatestid. Paljude ravimite (sealhulgas tsefalosporiinide) puhul on testid ebausaldusväärsed ja kuna need diagnoosivad ainult IgE-vahendatud allergiat, ei ennusta need morbilliformse lööbe, hemolüütilise aneemia ega nefriidi teket.

Penitsilliini nahatest on vajalik patsientidel, kellel on anamneesis vahetu ülitundlikkusreaktsioon ja keda ravitakse penitsilliiniga. Kontrollina kasutatakse BPO-polülüsiini konjugaati ja penitsilliin G-d koos histamiini ja soolalahusega. Esmalt kasutatakse torketesti. Kui patsiendil on anamneesis raskeid vägivaldseid reaktsioone, tuleb reagente esialgse testi jaoks lahjendada 100-kordselt. Kui torketesti tulemus on negatiivne, võib teha nahasisese testi. Kui nahatest on positiivne, võib patsiendi ravi penitsilliiniga põhjustada anafülaktilist reaktsiooni. Kui test on negatiivne, on tõsine reaktsioon ebatõenäoline, kuid mitte välistatud. Kuigi penitsilliini nahatest ei kutsu esile de novo ülitundlikkust, testitakse patsiente vahetult enne penitsilliinravi alustamist.

Ksenogeense seerumi nahatestimisel testitakse patsientidele, kellel puudub atoopia anamnees ja kes pole varem saanud hobuse seerumi preparaate, esmalt torketesti abil, kasutades 1:10 lahjendust; kui testi tulemus on negatiivne, süstitakse intradermaalselt 0,02 ml 1:1000 lahjendust. Tundlikel patsientidel tekib 15 minuti jooksul üle 0,5 cm läbimõõduga kupp. Kõiki patsiente, kes võivad olla varem saanud seerumi preparaate, olenemata sellest, kas neil on olnud reaktsioon või mitte, ja kellel kahtlustatakse allergiat, testitakse esmalt 1:1000 lahjendusega. Negatiivsed tulemused välistavad anafülaksia võimaluse, kuid ei ennusta seerumtõve teket tulevikus.

Muud testid. Ravimite provokatsioonitestides kasutatakse ülitundlikkusreaktsioone põhjustavaid ravimeid suurenevates annustes, kuni reaktsioon tekib. See test näib olevat ohutu ja efektiivne, kui seda tehakse järelevalve all. Hematoloogiliste ravimite testid hõlmavad otseseid ja kaudseid antiglobuliini teste. Muud tüüpi ülitundlikkust põhjustavate ravimite (nt RAST, histamiini vabanemine, nuumrakkude või basofiilide degranulatsioon, lümfotsüütide transformatsioon) testid on ebausaldusväärsed või eksperimentaalsed.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diferentseeritud diagnoos

Ravimite ülitundlikkust tuleb eristada toksilistest ja kõrvaltoimetest, mis võivad tekkida üksikute ravimite või nende kombinatsiooni võtmisel.

Ravi ülitundlikkus ravimite suhtes

Ravi seisneb reaktsiooni põhjustava ravimi ärajätmises; enamik sümptomeid ja kaebusi kaovad mõne päeva jooksul pärast ravimi ärajätmist. Ägedate reaktsioonide toetav ravi hõlmab antihistamiine sügeluse korral, MSPVA-sid artralgia korral, glükokortikoide raskemate reaktsioonide korral (nt eksfoliatiivne dermatiit, bronhospasm) ja adrenaliini anafülaksia korral. Sellised seisundid nagu ravimpalavik, sügeluseta nahalööve ja kerged reaktsioonid teistest organsüsteemidest ei vaja ravi (spetsiifiliste kliiniliste reaktsioonide ravi kohta vt selle väljaande teisi peatükke).

Desensibiliseerimine. Kiire desensibiliseerimine võib olla vajalik täpselt kindlaks tehtud tundlikkuse korral ja kui ravi selle ravimiga on vajalik alternatiivide puudumisel. Võimaluse korral on desensibiliseerimine kõige parem läbi viia koostöös allergoloogiga. Protseduuri ei teostata Stevens-Johnsoni sündroomiga patsientidel. Enne desensibiliseerimist peaksid alati olema käepärast O2 _, adrenaliin ja muud elustamisvahendid anafülaksia korral.

Desensibiliseerimine põhineb allergeeni annuse järkjärgulisel suurendamisel iga 30 minuti järel, alustades minimaalsest subkliinilist anafülaksiat esilekutsuvast annusest, viies kokkupuute terapeutilise annuseni. Selle protseduuri toime põhineb ravimi pideval olemasolul vereseerumis ja selle manustamist ei tohiks katkestada; desensibiliseerimisele järgneb täieliku terapeutilise annuse manustamine. Ülitundlikkusreaktsioon tekib tavaliselt 24–48 tundi pärast ravimi manustamise lõpetamist. Desensibiliseerimise ajal täheldatakse sageli minimaalseid reaktsioone (nt sügelus, lööve).

Penitsilliini puhul võib kasutada suukaudset või intravenoosset manustamist; subkutaanset või intramuskulaarset manustamist ei soovitata. Kui intradermaalne test on positiivne, süstitakse intravenoosselt 50 ml ballooniga 100 ühikut (või mcg)/ml (kokku 5000 ühikut) esimesel korral väga aeglaselt. Kui sümptomeid ei teki, suurendatakse manustamiskiirust järk-järgult, kuni balloon on 20–30 minuti jooksul täielikult tühi. Seejärel korratakse protseduuri kontsentratsiooniga 1000 või 10 000 ühikut/ml, millele järgneb täielik terapeutiline annus. Kui protseduuri ajal tekivad allergilised sümptomid, tuleb manustamiskiirust vähendada ja patsiendile manustada sobivat ravimit. Kui penitsilliini torketesti tulemus on positiivne või kui patsiendil on olnud raskeid allergilisi reaktsioone, peaks algannus olema väiksem.

Suukaudseks desensibiliseerimiseks alustatakse annust 100 ühikuga (mcg); annust kahekordistatakse iga 15 minuti järel kuni 400 000 ühikuni (annus 13). Seejärel manustatakse ravimit parenteraalselt ja allergiliste sümptomite ilmnemisel ravitakse neid sobivate antianafülaktiliste ravimitega.

Trimetoprim-sulfametoksasooli ja vankomütsiini puhul kasutatakse sama meetodit nagu penitsilliini puhul.

Ksenogeense seerumi puhul. Kui ksenogeense seerumi nahatest on positiivne, on anafülaksia oht väga suur. Kui seerumiga ravi on vajalik, peab sellele eelnema desensibiliseerimine. Nahatestide abil määratakse desensibiliseerimiseks sobiv algannus ja valitakse lahjenduste seeriast saadud madalaim annus (kontsentratsioon, mille juures reaktsioon puudub või on väga vähene). 0,1 ml seda lahust süstitakse subkutaanselt või aeglaselt intravenoosselt; intravenoosne manustamine, kuigi ebatraditsiooniline, nõuab meditsiinilist järelevalvet kuni terapeutilise kontsentratsiooni ja manustamiskiiruse saavutamiseni. Kui 15 minuti jooksul reaktsiooni ei teki, kahekordistatakse annust 15 minuti pärast, et saavutada 1 ml lahjendamata seerumit. Seda annust korratakse intramuskulaarselt ja kui järgmise 15 minuti jooksul reaktsiooni ei teki, manustatakse täisannus. Reaktsiooni ilmnemisel võib ravi siiski olla võimalik; annust vähendatakse, määratakse antihistamiinikumid, nagu ägeda urtikaaria korral, ja seejärel suurendatakse annust väga veidi.

Prognoos

Aja jooksul ülitundlikkus väheneb. IgE esineb 90%-l patsientidest aasta jooksul pärast allergilist reaktsiooni ja ainult 20–30%-l 10 aasta pärast. Anafülaksia anamneesiga patsientidel püsivad ravimi antikehad kauem. Ravimallergiaga patsientidele tuleks meelde tuletada, et nad väldiksid ravimi võtmist ja kannaksid identifitseerimis- või „hoiatus“ käevõru; meditsiinilised andmed tuleks alati vastavalt märgistada.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]