Fotodünaamiline ravi vähi puhul

Viimastel aastatel on onkoloogiliste haiguste ravis pööratud üha suuremat tähelepanu selliste meetodite väljatöötamisele nagu fotodünaamiline vähiravi. Meetodi olemus seisneb fotosensibilisaatori selektiivses akumuleerimises pärast intravenoosset või lokaalset manustamist, millele järgneb kasvaja kiiritamine laser- või mittelaservalgusallikaga, mille lainepikkus vastab sensibilisaatori neeldumisspektrile. Kudedes lahustunud hapniku juuresolekul toimub fotokeemiline reaktsioon, mille käigus tekib singletne hapnik, mis kahjustab kasvajarakkude membraane ja organelle ning põhjustab nende surma.

Vähi fotodünaamiline ravi lisaks otsesele fototoksilisele toimele kasvajarakkudele häirib ka kasvajakoe verevarustust valguse kokkupuute piirkonnas veresoonte endoteeli kahjustuse, kasvaja nekroosifaktori tootmise stimuleerimisest tingitud tsütokiinireaktsioonide, makrofaagide, leukotsüütide ja lümfotsüütide aktivatsiooni tõttu.

Fotodünaamilisel vähiravil on traditsiooniliste ravimeetodite ees eelis pahaloomuliste kasvajate selektiivse hävitamise, mitme ravikuuri läbiviimise võimaluse, toksiliste reaktsioonide puudumise, immunosupressiivse toime, lokaalsete ja süsteemsete tüsistuste ning ambulatoorse ravi võimaluse tõttu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kuidas toimub fotodünaamiline vähiravi?

Fotodünaamilist vähiravi viiakse läbi sensibilisaatorite abil, millel lisaks kõrgele efektiivsusele on ka muud omadused: sobiv spektraalne vahemik ja sensibilisaatori kõrge neeldumistegur, fluorestsentsomadused, fotostabiilsus kiirguse mõjude suhtes, mida kasutatakse sellise ravimeetodi nagu fotodünaamiline vähiravi läbiviimiseks.

Spektrivahemiku valik on seotud neoplasmile avaldatava terapeutilise mõju sügavusega. Suurima mõju sügavuse võivad saavutada sensibilisaatorid, mille spektraalse maksimumi lainepikkus ületab 770 nm. Sensibilisaatori fluorestsentsomadustel on oluline roll ravitaktika väljatöötamisel, ravimi biojaotuse hindamisel ja tulemuste jälgimisel.

Fotosensibilisaatorite peamised nõuded saab sõnastada järgmiselt:

• kõrge selektiivsus vähirakkude suhtes ja nõrk peetumine normaalsetes kudedes;
• madal toksilisus ja lihtne eritumine organismist;
• nõrk akumuleerumine nahas;
• stabiilsus säilitamise ja organismi manustamise ajal;
• hea luminestsents usaldusväärseks kasvaja diagnostikaks;
• tripletseisundi kõrge kvantsaagis energiaga vähemalt 94 kJ/mol;
• intensiivne neeldumismaksimum vahemikus 660–900 nm.

Hematoporfüriinide klassi kuuluvad esimese põlvkonna fotosensibilisaatorid (fotofriin-1, fotofriin-2, fotohem jne) on onkoloogias kõige levinumad PDT ravimid. Meditsiinipraktikas kasutatakse kogu maailmas laialdaselt hematoporfüriini derivaate, mida USA-s ja Kanadas nimetatakse fotofriiniks, Saksamaal fotosaaniks, Hiinas NrD-ks ja Venemaal fotohemiks.

Vähi fotodünaamiline ravi on nende ravimite kasutamisel efektiivne järgmiste nosoloogiliste vormide korral: söögitoru obstruktiivne pahaloomuline kasvaja, põiekasvajad, kopsukasvaja varajane staadium, Barretti söögitoru. Rahuldavaid tulemusi on teatatud pea- ja kaelapiirkonna, eriti kõri, suu- ja ninaõõnte ning ninaneelu pahaloomuliste kasvajate varajaste staadiumite ravis. Photofrinil on aga ka mitmeid puudusi: valgusenergia ebaefektiivne muundamine tsütotoksilisteks produktideks; ebapiisav selektiivsus kasvajates akumuleerumiseks; vajaliku lainepikkusega valgus ei tungi kudedesse väga sügavale (maksimaalselt 1 cm); tavaliselt täheldatakse naha fotosensibiliseerumist, mis võib kesta mitu nädalat.

Venemaal töötati välja esimene kodumaine sensibilisaator Photohem, mis läbis kliinilised testid aastatel 1992–1995 ja kiideti meditsiiniliseks kasutamiseks heaks 1996. aastal.

Katsed Photofrini kasutamisel tekkinud probleemidest mööda hiilida viisid teise ja kolmanda põlvkonna fotosensibilisaatorite väljatöötamiseni ja uurimiseni.

Teise põlvkonna fotosensibilisaatorite hulka kuuluvad ftalotsüaniinid – sünteetilised porfüriinid, mille neeldumisriba on vahemikus 670–700 nm. Nad võivad moodustada kelaatühendeid paljude metallidega, peamiselt alumiiniumi ja tsingiga, ning need diamagnetilised metallid suurendavad fototoksilisust.

Punases spektris väga kõrge ekstinktsioonikordaja tõttu näivad ftalotsüaniinid olevat väga paljulubavad fotosensibilisaatorid, kuid nende kasutamise olulisteks puudusteks on pikk naha fototoksilisuse periood (kuni 6–9 kuud), vajadus rangelt järgida valgusrežiimi, teatud toksilisuse esinemine, samuti pikaajalised tüsistused pärast ravi.

1994. aastal algasid ravimi fotosens-alumiinium-sulfoftalotsüaniin kliinilised uuringud, mille töötas välja Venemaa Teaduste Akadeemia (RAS) korrespondentliikme G. N. Vorozhtsovi juhitud autorite meeskond. See oli ftalotsüaniinide esimene kasutus sellises ravis nagu fotodünaamiline vähiravi.

Teise põlvkonna sensibilisaatorite esindajad on samuti kloriinid ja kloorilaadsed sensibilisaatorid. Struktuurilt on kloriin porfüriin, kuid sellel on üks kaksikside vähem. See viib oluliselt suurema neeldumiseni punasesse spektrisse nihutatud lainepikkustel võrreldes porfüriinidega, mis teatud määral suurendab valguse tungimise sügavust kudedesse.

Vähi fotodünaamilist ravi viiakse läbi mitmete kloriinide abil. Nende derivaatide hulka kuulub uus sensibilisaator fotolon. See sisaldab kloriin E-6 ja selle derivaatide trinaatriumsoolade kompleksi madalmolekulaarse meditsiinilise polüvinüülpürrolidooniga. Fotolon akumuleerub selektiivselt pahaloomulistes kasvajates ja lokaalsel kokkupuutel monokromaatilise valgusega lainepikkusega 666–670 nm annab fotosepsibiliseeriva efekti, mis viib kasvajakoe kahjustuseni.

Photolon on ka väga informatiivne diagnostiline tööriist spektrofluorestsentsuuringuteks.

Bakterioklorofülliidseriin on kolmanda põlvkonna sensibilisaator, üks väheseid teadaolevaid vees lahustuvaid sensibilisaatoreid, mille töölainepikkus ületab 770 nm. Bakterioklorofülliidseriin annab piisavalt kõrge singletse hapniku kvantsaagise ja omab vastuvõetavat fluorestsentsi kvantsaagist lähiinfrapunakiirguse vahemikus. Selle aine abil viidi katseloomadel edukalt läbi melanoomi ja mõnede teiste kasvajate fotodünaamiline ravi.

Millised on fotodünaamilise vähiravi tüsistused?

Vähi fotodünaamilist ravi raskendavad sageli fotodermatoosid. Nende teket põhjustab fotosensibilisaatori (lisaks kasvajale) kogunemine nahka, mis viib päevavalguse mõjul patoloogilise reaktsioonini. Seetõttu peavad fotodünaamilise ravi järgselt patsiendid järgima valgusrežiimi (kaitseprillid, riietus, mis kaitseb keha avatud osi). Valgusrežiimi kestus sõltub fotosensibilisaatori tüübist. Esimese põlvkonna fotosensibilisaatori (hematoporfüriini derivaadid) kasutamisel võib see periood olla kuni üks kuu, teise põlvkonna ftalotsüaniinide fotosensibilisaatori kasutamisel kuni kuus kuud ja klooride kasutamisel kuni mitu päeva.

Lisaks nahale ja limaskestadele võib sensibilisaator akumuleeruda ka kõrge metaboolse aktiivsusega organitesse, eriti neerudesse ja maksa, mis häirib nende organite funktsionaalset võimekust. Selle probleemi saab lahendada, kasutades sensibilisaatori lokaalset (koesiseset) meetodit kasvajakoesse viimiseks. See välistab ravimi akumuleerumise kõrge metaboolse aktiivsusega organitesse, võimaldab suurendada fotosensibilisaatori kontsentratsiooni ja vabastab patsiendid vajadusest järgida valgusrežiimi. Fotosensibilisaatori lokaalse manustamise korral väheneb ravimi tarbimine ja ravi maksumus.

Rakenduse väljavaated

Praegu kasutatakse vähi fotodünaamilist ravi laialdaselt onkoloogilises praktikas. Teaduskirjanduses on teateid vähi fotodünaamilise ravi kasutamisest Barretti tõve ja teiste seedetrakti limaskesta eelvähiliste protsesside korral. Endoskoopiliste uuringute kohaselt ei täheldatud pärast PDT-d kõigil söögitoru limaskesta epiteeli düsplaasia ja Barretti tõvega patsientidel limaskestas ega aluskudedes jääkmuutusi. Kõigil PDT-d saanud patsientidel täheldati kasvaja täielikku ablatsiooni, kusjuures kasvaja kasv piirdus mao limaskestaga. Samal ajal võimaldas pindmiste kasvajate efektiivne ravi PDT-ga optimeerida lasertehnoloogiat söögitoru, sapiteede ja kolorektaalse patoloogia obstruktiivsete protsesside palliatiivseks raviks, samuti sellele patsientide kategooriale stendi paigaldamiseks.

Teaduskirjanduses kirjeldatakse positiivseid tulemusi pärast PDT-d uue fotosensibilisaatori fotoditasiini kasutamisel. Kopsukasvajate puhul võib vähi fotodünaamiline ravi olla eelistatud meetodiks kahepoolse bronhide puu kahjustuse korral juhtudel, kui vastaskopsu kirurgiline operatsioon on võimatu. Läbi viiakse uuringuid PDT kasutamise kohta naha, pehmete kudede, seedetrakti pahaloomuliste kasvajate, piimanäärme pahaloomuliste kasvajate metastaaside jne korral. Julgustavaid tulemusi on saadud PDT intraoperatiivsel kasutamisel kõhuõõne kasvajate korral.

Kuna PDT ajal koos hüpertermia, hüperglükeemia, bioteraapia või keemiaraviga leiti transformeerunud rakkude apoptoosi suurenemist, tundub selliste kombineeritud lähenemisviiside laiem kasutamine kliinilises onkoloogias õigustatud.

Vähi fotodünaamiline ravi võib olla valitud meetodiks raske kaasuva patoloogiaga patsientide ravis, mitmete kahjustustega kasvajate funktsionaalse opereerimatuse, traditsiooniliste meetoditega ravi ebaefektiivsuse ja palliatiivsete sekkumiste korral.

Lasermeditsiinitehnoloogia täiustamine uute fotosensibilisaatorite ja valgusvoogude transportimise vahendite väljatöötamise kaudu ning meetodite optimeerimine parandab erineva lokaliseerimisega kasvajate PDT tulemusi.