X-linked lümfoproliferatiivne sündroom: sümptomid, diagnoosimine, ravi

X-seotud lümfoproliferatiivne sündroom (XLP) on haruldane pärilik haigus, mida iseloomustab Epsteini-Barri viiruse (EBV) immuunvastuse häire. XLP tuvastasid esmakordselt 1969. aastal David T. Purtilo jt, kes jälgisid perekonda, kus poisid surid nakkusliku mononukleoosi tõttu. Haigust nimetati perekonna perekonnanime järgi "Duncani sündroomiks". Mõne aja pärast hakati seda immuunpuudulikkust kirjanduses nimetama X-seotud lümfoproliferatiivseks sündroomiks ja 1998. aastal identifitseeriti geen, mille kahjustus viib Duncani tõveni - SH2D1A (SAP, DSHP).

X-seotud lümfoproliferatiivse sündroomi patogenees

EBV kuulub inimese herpesviiruste perekonda ja püsib peremeesrakkudes kogu eluea jooksul. EBV sattumine organismi põhjustab mitmesuguste haiguste teket, alates asümptomaatilisest kandlusest kuni raskete EBV-infektsioonide, lümfoproliferatiivsete ja onkoloogiliste haiguste tekkeni.

Viirusosake koosneb membraanist - superkapsiidist, mis kannab kapsiidi geene (viiruse kapsiidi antigeen - VCA ja varajane antigeen - EA) ja pinna glükoproteiine, mis hõlbustavad viiruse rakku viimist; märgistusest, mis sisaldab viiruse replikatsiooniks vajalikke valke; membraaniga ümbritsetud viiruse DNA-d sisaldavast südamikust - nukleokapsiidist. Üks osa neist valkudest vastutab viiruse viimise eest sihtrakkudesse ja replikatsiooni eest. Teiste viirusvalkude toime on suunatud EBV tuvastamise vähendamisele peremeesorganismi immuunsüsteemi poolt latentse püsivuse ajal. Viiruse genoom on kaheahelaline DNA, mis koosneb ligikaudu 172 tuhandest nukleotiidipaarist, mis kodeerivad umbes 100 valku.

EBV-nakkuse määr elanikkonna seas on keskmiselt 90%. 70% juhtudest toimub nakatumine enne 3. eluaastat. 50. eluaastaks ulatub EBV-nakkus 100%-ni. Enamik inimesi kannab infektsiooni lapsepõlves ja noorukieas subkliiniliselt või kerge katarraalse sündroomina. Kliiniliselt väljendunud primaarne infektsioon esineb peamiselt infektsioosse mononukleoosi vormis 5-15-aastaselt. Pärast primaarset EBV-nakkust püsib viirus mälu B-rakkudes kogu elu.

E8V sissetoomine immuunsüsteemi rakkudesse viib viirusvalkude ja rakuliste valkude vahelise keeruka interaktsiooniahela rakendamiseni, mille tulemuseks on viiruse poolt transformeeritud lümfotsüütide polüklonaalne aktiveerimine.

Tavaliselt toimub immuunvastus produktiivsele (ägedale või latentse taasaktiveerimisele) EBV-nakkusele viirusega nakatunud B-rakkude elimineerimise kaudu tsütotaktiliste T-lümfotsüütide (peamiselt CD8+) ja NK-rakkude poolt ning neutraliseerivate antikehade toimel, mis pärsivad viiruse levikut sihtrakkude vahel.

T- ja NK-rakkude aktivatsiooni algatab nakatunud B-lümfotsüüdi ligandide interaktsioon CD2-ga homoloogse immunoglobuliinide superperekonda kuuluvate pinnamolekulidega: signaali edastavad lümfotsüütide aktivatsioonimolekulid - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. SLAM-i ja SLAM-iga seotud valgu (SAP) vahelise ühenduse tulemusena T-raku tsütoplasmas edastatakse lümfotsüütide aktivatsiooni signaal. SAP on vajalik ka 2B4 aktivatsioonisignaali edastamiseks NK-rakkudele.

Kui SAP-geeni defektidega isikud nakatuvad EBV-ga, ilmneb X-kromosoomiga seotud lümfoproliferatiivse sündroomi fenotüüp. Selliseid patsiente iseloomustab CD8+ ja NK-rakkude aktivatsiooni häire ja tsütotoksilisuse vähenemine ning põletikku soodustavate ja regulatiivsete tsütokiinide sünteesi vähenemine.

X-seotud lümfoproliferatiivse sündroomi sümptomid

Immuunvastuse häire tagajärjel, mis viib EBV-transformeeritud B-lümfotsüütide kontrollimatu proliferatsioonini ja uute sihtrakkude nakatumiseni viirusega, tekivad XLP kliinilised ja immunoloogilised ilmingud. Kirjeldatud on nelja kõige levinumat XLP fenotüüpi: raske ja sageli surmaga lõppev infektsioosne mononukleoos, pahaloomulised lümfoproliferatiivsed seisundid (lümfoomid, leukeemiad - peamiselt B-rakud), aneemia või pantsütopeenia, sh viirusest põhjustatud hemofagotsütaarse sündroomi ja düsgammaglobulineemia tõttu. Samuti on kirjeldatud süsteemse nekrotiseeriva lümfoidse vaskuliidi teket koos koorioretiniidiga. Ühe või teise XLP fenotüübi tekke põhjuseid ei ole piisavalt uuritud. Tõenäoliselt määrab mitmesuguseid kliinilisi ilminguid geneetiliste ja väliste tegurite kombinatsioon.

Väliste tegurite hulgas on teatud kliiniliste ilmingute tekke seisukohalt kõige olulisem XLP-patsiendi kokkupuude EBV-ga. Viirusega nakatumine on vallandajaks kõige raskemate, kiiremini progresseeruvate ja surmaga lõppevate haiguste, näiteks fulminantse infektsioosse mononukleoosi ja hemofagotsütaarse sündroomi tekkeks. 10% juhtudest ilmneb XLP fenotüüp enne EBV-nakkust. Reeglina tekivad sel juhul düsgammaglobulineemia ja lümfoomid.

XLP kõige raskem ilming on fulminantne infektsioosne mononukleoos, mis on 58%-l patsientidest surmav. Patsientidel esinevad palaviku episoodid koos leukotsütoosiga ning atüüpiliste mononukleaarsete rakkude, lümfadenopaatia ja hepatosplenomegaalia ilmnemisega lümfotsüütide infiltratsiooni tagajärjel. Võivad esineda makulopapuloosne lööve, katarraalsed sümptomid ja raske tonsilliit. Haiguse raskusastet määrab hepatotsüütide progresseeruv kahjustus koos ulatusliku nekroosi tekkega. Maksarakkude ja veresoonte kahjustus tekib vereringest migreeruvate tsütotoksiliste T-lümfotsüütide poolt toodetud tsütokiinide mõjul. Äge kiiresti progresseeruv maksapuudulikkus on infektsioosse mononukleoosiga XLP patsientide kõige levinum surmapõhjus.

XLP-ga patsientidel tekivad tsütopeeniad ägedate seisunditena harvemini. See võib olla isoleeritud punaliblede aneemia, aplastiline või autoimmuunne aneemia. Kõige raskemad tsütopeeniad tekivad viirusega seotud hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi (HLH) tekke tõttu, mis on luuüdi B-rakkude laienemise, T-rakkude tsütotoksilisuse ja tsütokineemia tagajärg. Viirusega seotud HLH kliinik võib areneda nii raske infektsioosse mononukleoosi taustal kui ka iseseisvalt. Selle peamised ilmingud on progresseeruv tsütopeenia ühe või mitme vereloome mikroobi kahjustusega, lümfohistiotsütaarne hüperplaasia ja vererakkude fagotsütoos luuüdis, harvemini teistes organites. Ilma ravita viib lümfohistiotsütaarne aktivatsioon peaaegu 100% juhtudest tüsistuste (rasked infektsioonid, verejooks, kardiopulmonaalne puudulikkus) tõttu surmaga lõppeva tulemuseni.

Nagu eespool mainitud, võib düsgammaglobulineemia tekkida nii EBV-positiivsetel kui ka EBV-negatiivsetel XLP-ga patsientidel. Kõige levinumad hüpogammaglobulineemia tüübid on: kõigi immunoglobuliinide taseme langus, selektiivne IgA puudulikkus, IgA ja IgG puudulikkus normaalse või kõrgenenud IgM tasemega. Hüpergammaglobulineemia on harvem esinev. XLP-ga patsientidel on immuunpuudulikkus kombineeritud, mis viib mitte ainult raskete bakteriaalsete, vaid ka seen-, viirus- ja oportunistlike infektsioonide tekkeni.

Kontrollimatu polü- ja oligoklonaalne lümfoproliferatsioon 30%-l XLP-ga patsientidest viib lümfoomide tekkeni. Kõige sagedamini on need B-rakulised mitte-Hodgkini või Hodgkini lümfoomid, sealhulgas immunoblastilised sarkoomid, harvemini T- ja NK-rakulised lümfoomid, nina-neelu ja seedetrakti kartsinoomid, silelihaskasvajad. Nende lokaliseerumine on enamasti ekstranodaalne, umbes 80% neist areneb ileotsekaalses nurgas.

XLP diagnoosimine on sageli keeruline kliinilise pildi polümorfismi ja haiguse harulduse tõttu. Mõnikord sõltub haiguse prognoos aga varajasest ja õigest diagnoosist.

XLP diagnoosi lõplikuks kinnituseks on SH2D1A geenimutatsiooni tuvastamine molekulaargeneetilise analüüsi abil. SAP geenimutatsioone tuvastatakse aga ainult 60–70%-l tüüpiliste XLP kliiniliste tunnuste ja positiivse perekonnaanamneesiga patsientidest. Mutatsiooni puudumine geneetilise analüüsi käigus ei tohiks XLP diagnoosi välistada. SAP ekspressiooni uurimisel nii ilma tuvastatud mutatsioonita XLP fenotüübiga patsientidel kui ka geneetiliselt kinnitatud diagnoosiga patsientidel oli see mõlemal juhul madal või puudus üldse. Seega on haiguse diagnoosimiseks tüüpiliste ja atüüpiliste XLP fenotüüpidega patsientidel soovitatav SH2D1A geneetilise analüüsi ja SAP ekspressiooni hindamise kombinatsioon.

XLP diagnoosimist raskendab haiguse atüüpiline kulg, mis võib varjata teisi primaarseid immuunpuudulikkusi, primaarset HLH-d, hemoblastoose ja teisi pahaloomulisi kasvajaid. Kõige sagedamini diagnoositakse tavaline varieeruv immuunpuudulikkus (CVID), kui ühe või mitme immunoglobuliini fraktsiooni tase langeb nakkuslike tüsistuste, autoimmuunhaiguste (immuuntsütopeeniad, hemofagotsütaarne sündroom, seedetrakti autoimmuun-põletikulised haigused), pahaloomuliste protsesside ja teiste antikehade tootmise defektidega immuunpuudulikkuste välistamise korral. Geneetilised testid on diagnoosinud XLP mitmel CVID-ga patsiendil, kellel on perekondlik anamnees. Seega tuleks 5H2D1A geeni analüüs teha kõigil meespatsientidel, kellel on CVID pilt, eriti kui perekonnas on meestel rohkem kui üks CVID juhtum.

X-seotud lümfoproliferatiivse sündroomi ravi

XLP-ga patsientide ravis puuduvad ühtsed lähenemisviisid. Kui defekt avastatakse XLP prekliinilistes staadiumides, võib kasutada mitmesuguseid profülaktilisi raviskeeme. Esiteks võib haigust eeldada poistel, kellel on iseloomulik perekonnaanamnees ja kes on EBV suhtes sero- või PCR-negatiivsed. Profülaktilise ainena saab kasutada atsükloviiri. Selle varajane manustamine on näidanud, et see pärsib viiruse replikatsiooni orofarünksis. Profülaktilistel eesmärkidel soovitavad mõned autorid IVIG-ravi. Siiski ei hoia atsükloviir ega intravenoosne immunoglobuliin ära EBV-nakkust.

XLP fenotüübi kliinilise pildi ilmnemisel on vajalik spetsiifiline ravi. Hüpogammaglobulineemia korral on soovitatav manustada immunoglobuliini intravenoosselt igakuiselt säilitusannuses, samuti antibakteriaalset ravi.

Fulminantse infektsioosse mononukleoosi raviks kasutati atsükloviiri suurte annuste - 500 mg/m2 - ^ja metüülprednisolooni (kuni 5-6 mg/kg/päevas) kombinatsiooni, suurte annustega IVIG-ravi kõrge EBV-vastaste antikehade tiitriga ja suurte annustega IVIG-ravi kombinatsiooni interferoon-alfaga, kuid mõlema raviskeemi kasutamisel saavutati ainult lühiajaline positiivne efekt.

Hemofagotsütaarse sündroomi tekkimisel on soovitatav ravi vastavalt HLH-94 protokollile - deksametasooni suurte annuste kombinatsioon etoposiidiga (VP-16) 15 kuu jooksul või vastavalt N. Jabado pakutud immunosupressiooni protokollile. Mõlemad protokollid võimaldavad jälgida lümfotsüütide-makrofaagide aktivatsiooni XLP raames ja seejärel teostada HSCT-i.

XLP kontekstis tekkivate pahaloomuliste kasvajate raviks kasutatakse sobivaid standardseid antineoplastilisi raviprotokolle.

Prognoos

Arvestades haiguse halba prognoosi, on XLP radikaalseks raviks enne EBV-infektsiooni HSCT, kuid siirdamise kogemused on väga piiratud.