X-seotud lümfoproliferatiivne sündroom: sümptomid, diagnoos, ravi

X-seotud Lümfoproliferatiivsed sündroom (X-liiteline lümfoproliferatiivne sündroom - XLP) on haruldane pärilik haigus, mida iseloomustab häiritud immuunvastuse Epstein-Barri viirus (Epstein-Barr viiruse poolt EBV). XLP on tuvastatud esmakordselt 1969. Aastal David T. Purtilo jt., Vaatluste pere, kus poisid suri infektsioosse mononukleoosi. Haigust nimetatakse "Duncan'i sündroomiks" - perekonnanime järgi. Mõne aja pärast sai sellest immuunpuudulikkuse määratud kirjanduses X-liitelised lümfoproliferatiivsest sündroom, geeni kahjustus, mis viib Duncan tõbi identifitseeriti 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

X-seotud lümfoproliferatiivse sündroomi patogenees

EBV on seotud inimese herpesviiruste perekonnaga, see püsib peremeesrakkudes kogu eluea jooksul. EBV-i sisseviimine kehasse viib erinevate seisundite tekkimiseni, alates asümptomaatilisest vedamisest kuni raskete EBV-nakkuste, lümfoproliferatiivsete ja onkoloogiliste haiguste tekkimiseni.

Viirus osakese koosneb kestast - superkapsida kandva kapsiidi geenide (viiruskapsiidi antigeeni - HLR ja embrüonaalse antigeeni - EA) ja pinna glükoproteiinide mis soodustab viiruse sissetoomise rakku viimist silt, mis sisaldab viiruse replikatsiooniks vajalikke valke; tuum, mis sisaldab nukleokapsiidiga ümbritsetud viiruse DNA-d. Üks osa neist valkudest vastutab sihtrakkude sisestamise ja viiruse replikatsiooni eest. Teiste viirusvalkude aktiivsuse eesmärk on vähendada nakatunud püsivuse ajal EBV-de taset, mida peremehe immuunsüsteem kaotab. Viiruse genoom on kaheahelaline DNA, mis koosneb ligikaudu 172 000 nukleotiidi paarist, mis kodeerivad umbes 100 valku.

Nakatunud EBV elanike seas on keskmiselt 90%. 70% juhtudest esineb infektsioon kuni 3 aastat. 50 aasta vanuseks saades EBV-nakkus jõuab 100% -ni. Enamik inimesi kannatab nakkuste allkliiniliselt või kerge katarraalse sündroomi kujul lapseeas ja noorukieas. Kliiniliselt esinev esmane infektsioon esineb peamiselt nakkusliku mononukleoosi nimes 5-15 aasta vanuses. Pärast esmast esmast primaarset EBV infektsiooni püsib viiruse püsivus kogu elu jooksul B-rakkude mälu.

E8V sissetoomine immuunsüsteemi rakkudesse viib viiruslike valkude keerukate vastastikmõjude ahelasse rakulistesse valkudesse, mille tulemuseks on viiruse transformeeritud lümfotsüütide polüklonaalne aktiveerimine.

Normaalne immuunvastus produktiivse (akuutne või Latentse) EBV infektsiooni viiakse läbi elimineerimisega viirusega nakatatud kpetok tsitotaksicheskimi T lümfotsüüdid (eriti CD8 +) ja NK-rakke ja toime neutraliseerivad antikehad, mis pärsivad viiruse levikut vahel sihtrakke.

Aktiveerimine T- ja NK-rakud on algatanud interaktsiooni ligandid nakatunud B-lümfotsüüdi pinnamolekule seotud immunoglobuliinide superperekonda homoloogne CD2: signaalmolekuli, lümfotsüütide aktiveerimine (signalisatsiooni- Lümfotsütaarne aktiveerimise molekuli - SLAM (cd150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Saadud ühendi SLAM koos SLAM seotud valk (SAP) tsütoplasmas T-rakud esineb lümfotsüütide aktivatsiooni signalisatsiooni. SAP vaja ning edastama aktiveerimissignaal alates 2B4 NK-rakud.

SAP geeni defektide EBV indiviidide nakatamisel realiseeritakse X-seotud lümfoproliferatiivse sündroomi fenotüüp. Sellistele patsientidele on iseloomulik CD8 + ja NK-rakkude aktiveerimise katkestamine ja tsütotoksilisuse vähenemine, põletikuvastaste ja reguleerivate tsütokiinide sünteesi vähenemine.

X-seotud lümfoproliferatiivse sündroomi sümptomid

Selle tulemusena rikkumisi immuunvastust, mis viib kontrollimatu leviku EBV-transformeeritud B-rakud ja viirusinfektsiooni uute sihtrakke esineda debüüdi kliinilised ja immunoloogilised ilminguid XLP. Kirjeldatud nelja kõige levinum fenotüübi XLP: rasked ja sageli surmaga, nakkuslik mononukleoos, pahaloomuline lümfoproliferatiivsest seisundi (lümfoom, leukeemia - peamiselt B-rakk), aneemia või pantsütopeenia, sh tulemusena viirusest põhjustatud hemophagocytic sündroom, düsgammaglobulineemia. Samuti kirjeldatakse arengut süsteemne nekrotiseeriv vaskuliit lümfoblastse korioretiniidiks. Eri XLP fenotüübi arengu põhjused ei ole hästi teada. On tõenäoline, et geneetiliste tegurite kombinatsioon väliste teguritega määrab kindlaks mitmesugused kliinilised ilmingud.

Väliste tegurite seas on patsiendi XLP ja EBV kontakt on kliiniliste ilmingute väljatöötamisel kõige olulisem. Viiruse nakatumine on kõige tõsisemate, kiiresti progresseeruvate ja surmavate haiguste, nagu fulminantne nakkuslik mononukleoos, hemofagotsütaarne sündroom, moodustumise käivitusmehhanism. 10% -l juhtudest esineb XLP-fenotüüp enne nakatumist EBV-ga. Tavaliselt tekivad sel juhul disgammaglobulineemia ja lümfoomid.

XLP kõige tõsisem manifestatsioon on fulminantne nakkuslik mononukleo, mis sureb 58% patsientidest. Patsiendist Palavikuepisoodide ja leukotsütoos tekkega ebatüüpiliste ühetuumalised rakud, lümfadenopaatia ja hepatosplenomegaalia tõttu lümfoidne infiltratsioon. Võib täheldada makulopapulaarset löövet, katarraalne nähtus, raske praegune tonsilliit. Kursuse tõsidus määratakse hepatotsüütide progresseeruvat kahjustamist ulatusliku nekroosi tekkimisega. Maksa- ja veresoonte kahjustused toimuvad tsütotoksiliste T-lümfotsüütide tsütokiinide tekitatud tsütokiinide toimel. Äge kiirelt progresseeruv maksapuudulikkus on kõige sagedasem XLP-patsientide surma põhjustaja, kellel on tekkinud nakkuslik mononukleoos.

Tsütopenia muutub ägedateks seisunditeks XLP-ga patsientidel harvem. See võib olla eraldatud punaliblede aneemia, aplastiline või autoimmuunne aneemia. Kõige tõsisem tsütopeeniatega täheldatud arengu tõttu viiruse seotud hemophagocytic lümfohistiotsütoos (HLH), mis on tingitud B-raku luuüdi paisumise, T-rakkude tsütotoksilisuse ja cytokinemia. Viirusega seotud HLG kliinikus võib areneda nii tugeva nakkusliku mononukleoosi taustal kui ka iseseisvalt. Selle peamine sümptomid - progresseeruv tsütopeenia kahjustusega ühe või mitme mikroobe verd, nähtuste lümfohistiotsüütiline hüperplaasia ja fagotsütoosi vereliblesid luuüdi, vähemalt - teistes organites. Ravimata lümfohistiotsüütiline aktivatsioon annab fataalne tulenevate tüsistuste (raske infektsioon, verejooks, kardiopulmonaarset rike) peaaegu 100% juhtudest.

Düsgammaglobulineemia, nagu juba eelpool mainitud, saab arendada nagu EBV-positiivsete ja EBV-negatiivsete patsientide XLP, kõige sagedamini esineb erinevaid hüpogammaglobulineemiaga: tasemete vähenemise immunoglobuliinide selektiivne IgA defitsiit, defitsiit IgA ja IgG normaalsel või kõrgendatud IgM. Vähem sagedamini on hüpergammaglubulineemia. Immuunpuudulikkusega patsientidel XLP on kombineeritud milline, mis viib arengut mitte ainult raskete bakteriaalsete ja seente, viiruste ja oportunistlikud infektsioonid.

Kontrollimatu polü- ja oligoklonaalne lümfoproliferatsiooniga 30% patsientidest, kellel XLP viib arengut lümfoom. Enamasti on see B-raku nehodzhkinskkie või Hodgkini lümfoomi, sealhulgas immunoblastilist sarkoom, haruldasem T- ja NK-rakkude lümfoomid, ninaneeluvähki ja seedetrakti, silelihaste kasvajad. Neid lokaliseeritakse enamikul juhtudel ekstranoodaalselt, umbes 80% neist areneb ileotsekaalse nurga all.

XLP diagnoosimine on sageli keeruline tänu kliinilise pildi polümorfismile ja haiguse haruldusele. Kuid aeg-ajalt sõltub haiguse prognoos varajast ja korrektsest diagnoosist.

XLP diagnoosi viimane kinnitus on SH2D1A geeni mutatsiooni tuvastamine molekulaarse geneetilise analüüsi abil. Kuid SAP geeni rikke tuvastatakse ainult 60-70% -l tüüpilistest XLP-kliinilistest patsientidest ja positiivse perekonnaajalooga. Mutatsioonide puudumine geneetilistes analüüsides ei tohiks välistada XLP diagnoosi. SAP-i ekspressiooni uurimisel XLP-fenotüübiga patsientidel, kellel ei olnud kindlaks tehtud mutatsiooni, ja geneetiliselt kinnitatud diagnoosiga patsientidel oli see mõlemal juhul madal või puudub. Seega on haiguse diagnoosimiseks tüüpiliste ja atüüpiliste XLP-fenotüüpidega patsientidel soovitatav kasutada SH2D1A geneetilise analüüsi kombinatsiooni ja SAP-i ekspressiooni taseme hindamist.

XLP diagnoosi raske ebatüüpiliste haigus, mis võib kaduda varjus teiste esmaste immuunpuudulikkus, esmane HLH, leukeemia ja teiste pahaloomuliste kasvajate. Enamikul juhtudel madalamatel tasemetel ühe või mitme fraktsioonid immunoglobuliinide konjugeeritud infektsioon, autoimmuunhaigused (immuunsüsteemi tsütopeenia, hemophagocytic sündroom, autoimmuunsete ja põletikuliste haiguste seedetrakti), pahaloomuline protsesse ning välistades muud immuunpuudulikkus defektsed antikehade produktsiooni, diagnoositud kokku muutuv immuunpuudulikkus (OBID). Kui geneetilise uurimise mitmes patsientidel CVID perekonna ajalugu ja juuresolekul diagnoositud XLP. Seega 5H2D1A geeni uurimine tuleks teostada kõigil patsientidel, kelle pilt meessoost CVID, eriti juhul, kui vesi vastab perekonna ühe juhtumi CVID meestel.

X-seotud lümfoproliferatiivse sündroomi ravi

XLP-ga patsientidel ei ole välja töötatud ühtseid lähenemisviise. XLP-i prekliinilistes etappides võib defekti avastamise korral kasutada erinevaid ennetavaid režiime. Kõigepealt on võimalik näidata haigust poistel, kellel on iseloomulik perekonnaajalugu ja seroloogiline või PCR-negatiivne EBV-le. Profülaktiliseks vahendiks võib kasutada atsükloviiri. Tuvastati, et tema varajane manustamine inhibeerib viiruslikku replikatsiooni orofarünkas. Ennetava eesmärgi saavutamiseks soovitavad mõned autorid kasutada IVIG-ravi. Kuid kas atsükloviir ega intravenoosne immunoglobuliin ei takista EBV infektsiooni.

XLP-fenotüüpide kliinilise pildi kujunemisega on vaja spetsiifilist ravi. Kui hüpogammaglobulineemiat on soovitav kasutada igapäevaselt intravenoosset immunoglobuliini säilitusannusena, samuti antibiootikumravi.

Raviks fulminantseks infektsioosse mononukleoosi kasutatakse kombinatsiooni suured annused acycloviri - 500 mg / m ² ja metüülprednisoloon (5-6 mg / kg / päevas.) Kõrg-IVIG ravi kõrge tiiter anti-EBV antikehade kõrge ning kombinatsioon IVIg alfainterferoonilt aga kasutades mõlema raviskeemi võimalik saada vaid lühiajalist positiivset efekti.

Mis areng hemophagocytic sündroom soovita raviprotokollist HLH-94 - suurtes annustes deksametasooni kombinatsioonis etoposiid (VP-16) 15 kuud või immunosupressiooniks protokolli ettepanek N. Jabado. Mõlemad protokollid võimaldavad kontrollida lümfotsüütide ja makrofaagide aktiveerimist XLP raamistikus ja seejärel TSCS-i läbiviimiseks.

XLP taustal esinevate pahaloomuliste haiguste raviks rakendatakse kasvajavastase ravi standardseid protokolle.

Prognoos

Arvestades haiguse kulgu halva prognoosi, on XLP-i raviks radikaalne meetod TSCC enne EBV-nakkust, kuid siirdamise kogemus on väga piiratud.